Глава 5. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее распространенных нарушений эндокринной системы, у женщин встречаются в 10 раз чаще, чем у мужчин. В настоящее время различными заболеваниями щитовидной железы страдает 10-12% населения планеты. По некоторым данным распространенность заболеваний щитовидной железы еще выше, чем известно на сегодняшний день. Это связано с частым бессимптомным или субклиническим течением многих ее болезней. Так, препараты тиреоидных гормонов входят в число тринадцати наиболее часто выписываемых препаратов в США. В Великобритании эти гормоны получают более 1% населения страны.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В настоящее время повсеместно применяются тиреоидные гормоны, полученные синтетическим путем.

Классификация

• Препараты левотироксина.

• Препараты лиотиронина.

• Комбинированные.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Под действием тиреоидных гормонов увеличивается потребление кислорода практически во всех тканях организма, повышается основ-

ной обмен и усиливается теплопродукция. Тиреоидные гормоны оказывают положительное инотропное и хронотропное действие на миокард, повышают экспрессию рецепторов к катехоламинам и увеличивают потребность миокарда в кислороде. Под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм кортизола, активизируется деятельность дыхательного центра.

Гормоны щитовидной железы имеют исключительно большое значение для закладки и формирования ЦНС, как в период внутриутробного развития, так и в постнатальный период.

Фармакокинетика

Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в ЖКТ. Абсорбция снижается при смешивании с пищей, поэтому всю дозу препарата рекомендуется принимать утром натощак, не менее чем за 30 мин до первого приема пищи.

В тканях происходит периферическая конверсия Т4 в Т3 путем отщепления атома йода от наружного тирозильного кольца Т4, поэтому при назначении монотерапии левотироксином натрия в адекватной дозе полностью обеспечивается потребность организма в тиреоидных гормонах. При назначении левотироксина натрия концентрация Т3 в плазме крови увеличивается постепенно, в течение нескольких недель. Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов представлены в табл. 168. Экскреция тиреоидных гормонов осуществляется в основном почками.

Таблица 168. Фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов

Показания к применению

• Заместительная терапия гипотиреоза.

• Супрессивная терапия.

Принципы выбора в различных клинических ситуациях

При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная доза левотироксина натрия составляет 1,6-1,8 мкг/кг. При субклиническом гипотиреозе доза левотироксина натрия составляет примерно 1 мкг на килограмм массы тела. Уровень ТТГ на фоне лечения должен находиться в пределах нормальных значений (0,5-3,5 мЕД/л).

Супрессивная терапия, т.е. супрафизиологическая доза левотироксина натрия (2,2-2,8 мкг/кг), подавляющая уровень ТТГ минимум до 0,5-0,1 мЕД/л, назначается пациентам, оперированным по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы.

Противопоказания

• Некомпенсированный тиреотоксикоз.

• Нелеченая надпочечниковая недостаточность.

• Острый инфаркт миокарда.

Относительные противопоказания

• Нарушения ритма сердца.

• Нестабильная стенокардия.

• Миокардиты.

Нежелательные лекарственные реакции и методы контроля безопасности

При передозировке или слишком быстром увеличении дозы наблюдаются симптомы тиреотоксикоза. У больных ИБС назначение тиреоидных гормонов, особенно лиотиронина, может вызвать снижение толерантности к физической нагрузке и учащение приступов стенокардии. Длительная супрессивная терапия тиреоидными гормонами может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в менопаузе.

При первичном гипотиреозе и эндемическом зобе лечение проводят под контролем концентрации ТТГ, а при вторичном гипотиреозе - под контролем уровня свободного Т4.

Применение в особых случаях

Тиреоидные гормоны по риску применения во время беременности относятся к классу А, поэтому их использование у беременных

при наличии показаний абсолютно безопасно. Минимальные количества тиреоидных гормонов экскретируются с грудным молоком, что не является препятствием для применения их у кормящих женщин.

Потребность в левотироксине натрия у детей значительно выше, чем у взрослых. Начальная доза левотироксина натрия при врожденном гипотиреозе составляет 10-15 мкг/кг в сутки.

ТИРЕОСТАТИКИ

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тиреостатики - это группа лекарственных средств, которые применяются для угнетения синтеза тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) при синдроме эндогенного тиреотоксикоза. Препараты группы тионамидов обладают общей способностью блокировать тиреоидную пероксидазу - ключевой фермент синтеза тиреоидных гормонов. Пропилтиоурацил также тормозит периферическую конверсию Т4 в биологически более активный Т3 за счет ингибирования селенодейодиназы 1-го типа в периферических тканях.

Фармакокинетика

Тионамиды хорошо и быстро всасываются из ЖКТ. Терапевтическая концентрация пропилтиоурацила в крови достигается уже через 20-30 мин после приема внутрь. Тиреостатики (табл. 169) в основном метаболизируются в печени, где подвергаются глюкуронизации.

Таблица 169. Фармакокинетические параметры тиреостатиков

Показания к применению

Тиреотоксикоз, обусловленный гиперпродукцией гормонов щитовидной железы.

Принципы выбора в различных клинических ситуациях

В настоящее время при болезни Грейвса рекомендуется использовать более низкие дозы (15-20 мг тиамазола) во избежание побочных эффектов. Эффективность применения режима малых доз подтверждена результатами European Multicenter Study (Европейского многоцентрового исследования).

В качестве поддерживающего лечения используются два режима воздействия: низкие дозы тиреостатиков (схема «блокируй») либо более высокие дозы в сочетании с приемом левотироксина натрия (схема «блокируй и замещай»).

У больных с многоузловым токсическим зобом тиреостатики показаны только в качестве подготовки к операции или радиойодтерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тионамидам.

Нежелательные лекарственные реакции и методы контроля безопасности

Наиболее грозное осложнение применения тионамидов - агранулоцитоз. Рекомендуется в первые 3 мес лечения исследовать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу периферической крови каждые 7-10 дней, а в дальнейшем каждые 3-4 нед. При снижении уровня лейкоцитов менее 3х10⁹/л лечение тиреостатиками прерывается.

Применение тионамидов сопряжено с возможностью развития тромбоцитопении и повышения риска спонтанных кровотечений, поэтому необходимо контролировать протромбиновое время, особенно перед хирургическими манипуляциями.

Возникающие в процессе лечения кожные высыпания различного генеза не следует автоматически считать аллергической реакцией на тиреостатические препараты. Ее можно подтвердить лишь с помощью кожной пробы.

Взаимодействие тионамидов

Тионамиды могут усиливать действие антикоагулянтов. Они повышают риск развития побочных эффектов β-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, нарушают клиренс теофиллина. Следует избегать одновременного назначения препаратов, способных вызывать агранулоцитоз (НПВС, клозапин, сульфасалазин и др.).

Применение в особых случаях

Тионамиды по риску применения во время беременности относятся к классу D, поэтому у беременных и кормящих женщин они все же могут использоваться под строгим наблюдением врача в качестве альтернативы оперативному лечению. Предпочтение отдается пропилтиоурацилу. Беременность служит абсолютным противопоказанием для схемы «блокируй и замещай», так как тиреостатики (но не левотироксин натрия) легко проходят через плаценту и могут вызвать тяжелый гипотиреоз у плода.

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. Гипотиреоз

Гипотиреоз - это клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов. В зависимости от причины гипофункции щитовидной железы выделяют первичный и гипоталамогипофизарный (центральный) гипотиреоз. Первичный гипотиреоз подразделяют по степени тяжести на субклинический, манифестный и осложненный.

Цели лечения

• Исчезновение клинических симптомов заболевания.

• Поддержание нормального уровня ТТГ и тиреоидных гормонов в крови.

Принципы выбора лекарственных средств и режимов их дозирования

В настоящее время наиболее обоснованной и безопасной считается заместительная терапия левотироксином натрия, однако может применяться комбинация левотироксина натрия и трийодтиронина (лиотиронина)^.

Доза левотироксина натрия подбирается индивидуально под контролем уровня ТТГ. Начинают лечение с небольшой дозы, не превышающей 50 мкг. Средняя суточная доза левотироксина натрия при манифестном гипотиреозе составляет 1,6 мкг/кг массы. При субклиническом гипотиреозе доза левотироксина натрия, как правило, не превышает 1 мкг/кг массы. Вся суточная доза тиреоидных гормонов принимается однократно утром за 30 мин до приема пищи.

Лечение гипотиреоза во время беременности

При выявлении гипотиреоза во время беременности незамедлительно назначают полную заместительную дозу левотироксина натрия. Для оценки эффективности лечения можно исследовать уровень свТ4 через 7-10 дней от начала воздействия, так как уровень ТТГ может нормализоваться лишь спустя 1,5-2 месяца.

Лечение гипотиреоза у лиц с ишемической болезнью сердца

Начальная доза тироксина^ составляет 12,5-25 мкг/сут. Увеличение дозы препарата на 12,5-25 мкг проводят с интервалами в 4-6 нед. При появлении клинических или инструментальных признаков ухудшения коронарного кровообращения дозу тироксина^ снижают на 12,5-25 мкг, а дальнейшее увеличение дозы возможно через 6-8 нед. При выраженном стенозе коронарных артерий назначение тироксина^* возможно только после проведения соответствующего вмешательства на сосудах сердца (стентирование, аортокоронарное шунтирование).

Лечение субклинического гипотиреоза

Целесообразность назначения заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе является предметом дискуссии. Безотлагательное назначение препаратов тироксина требуется даже при минимально повышенном уровне ТТГ у беременных. Есть убедительные данные о том, что назначение тироксина^* при субклиническом гипотиреозе оказывает положительное влияние на уровень общего холестерина и атерогенных фракций липопротеидов у пациентов с дислипидемией.

Врожденный гипотиреоз - это гипотиреоз, который манифестирует и диагностируется при рождении. При установлении врожденного гипотиреоза необходимо как можно скорее назначить левотироксин натрия в дозе 10-15 мкг/кг массы.

Методы контроля эффективности

Основной показатель эффективности проводимого лечения это уровень ТТГ. При вторичном гипотиреозе адекватность лечения оценивают по уровню свободного Т4.

2. Диффузный токсический зоб

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойким повышением образования тиреоидных гормонов щитовидной железой под влиянием антител к рецептору ТТГ. Поражение щитовидной железы может сочетаться с поражением мягких тканей орбиты (эндокринная офтальмопатия) и поражением кожи и подкожной клетчатки на передней поверхности голени (претибиальная микседема).

Цели лечения:

- купирование симптомов тиреотоксикоза;

- достижение стойкой компенсации заболевания.

Принципы выбора лекарственных средств и режимов их дозирования

Для купирования тиреотоксикоза применяются тиреостатики. Начальная суточная доза тиамазола составляет 15-40 мг, пропилтиоурацила - 100-200 мг.

Суточную дозу тиамазола пациент может принимать однократно, однако ее разделение на 2-3 приема позволяет добиться более постоянной концентрации препарата в крови. Пропилтиоурацил имеет более короткий период полувыведения, поэтому суточную дозу обязательно разделяют на 3-4 приема.

После достижения эутиреоидного состояния (в среднем через 4-6 нед), дозу постепенно снижают до поддерживающей (5-10 мг тиамазола или 50-100 мг пропилтиоурацила в сутки). Прием поддерживающей дозы препарата продолжается полтора-два года, так как при меньшей длительности лечения вероятность ремиссии заболевания значительно ниже. При развитии зобогенного эффекта и (или) склонности к медикаментозному гипотиреозу пользуются комбинацией тиреостатиков с левотироксином натрия (схема «блокируй и замещай»).

Во время беременности предпочтение отдают лечению пропилтиоурацилом, так как этот препарат в меньшей степени проникает через плаценту и имеет более короткий период полувыведения. Стойкая ремиссия после консервативного лечения диффузного токсического зоба наступает только у 25-50% больных.

Методы контроля эффективности

Регулярное исследование уровня тиреоидных гормонов позволяет оценить адекватность проводимого лечения тиреостатиками и избежать медикаментозного гипотиреоза. В течение первых нескольких месяцев лечения целесообразно определять уровни свободных Т4 и Т3. Угнетение продукции ТТГ гипофизом может сохраняться в течение нескольких месяцев после нормализации содержания тиреоидных гормонов в крови.

3. Эндокринная офтальмопатия

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - это аутоиммунное заболевание, протекающее с поражением мягких тканей орбиты. Более чем в 90% случаев ЭОП сочетается с диффузным токсическим зобом, но может выявляться и при хроническом аутоиммунном тиреоидите (около 5% случаев).

Цели лечения

• Уменьшение/стабилизация клинических проявлений.

• Предотвращение поражения зрительного нерва и роговицы.

Принципы выбора лекарственных средств и режимов их дозирования

В ряде случаев проявления ЭОП регрессируют на фоне медикаментозной компенсации тиреотоксикоза, поэтому достижение эутиреоидного состояния представляется первоочередной задачей. При ЭОП легкого течения нет необходимости проведения иммуносупрессивного воздействия.

Показанием к назначению глюкокортикоидов является ЭОП с наличием выраженного экзофтальма и отека тканей орбиты и (или) поражение экстраокулярных мышц. Назначение глюкокортикоидов приводит к уменьшению отека периорбитальных тканей и хемоза, однако такие проявления ЭОП, как проптоз и диплопия, плохо поддаются лечению.

При назначении глюкокортикоидов внутрь препаратом выбора служит преднизолон. Единой общепринятой схемы лечения не существует. Начальная доза преднизолона составляет от 60 до 100 мг/сут. Длительность приема начальной дозы составляет 1-2 нед. В дальнейшем дозу уменьшают на 20 мг каждые 2 нед. После снижения дозы до 40-30 мг/сут прием преднизолона сокращают на 5 мг в неделю вплоть до полной отмены.

Пульс-терапия глюкокортикоидами более эффективна по сравнению с приемом преднизолона внутрь. Препарат выбора для внутривенного введения (пульс-терапии) - метилпреднизолон. Суммарная курсовая доза составляет 4-4,5 г. В течение 3 суток метилпреднизолон вводят внутривенно капельно по 1000 мг. Затем в течение 3 нед метилпреднизолон вводят внутривенно 1 раз в неделю в дозе 250-500 мг.

Методы контроля эффективности

• Клиническая оценка симптомов ЭОП.

• Оценка функции зрительного нерва (компьютерная периметрия).

• Оценка состояния тканей орбиты при КТ и МРТ.

4. Диффузный эутиреоидный зоб

Диффузный эутиреоидный зоб - это видимое и (или) пальпируемое увеличение щитовидной железы, которое не сопровождается признаками нарушения тиреоидной функции. Существует множество этиологических факторов диффузного эутиреоидного зоба (зобогенные вещества, дефект синтеза тиреоидных гормонов, начальные проявления аутоиммунного тиреоидита), однако наиболее частой его причиной (более 95% случаев) оказывается йодный дефицит.

Цели лечения

• Уменьшение или нормализация объема щитовидной железы.

• Устранение косметического дефекта.

Принципы выбора лекарственных средств и режимов их дозирования

Возможны три варианта лечения диффузного эутиреоидного зоба:

- назначение препаратов йода;

- комбинация йода и левотироксина натрия;

- назначение препаратов левотироксина натрия.

Лечение диффузного эутиреоидного зоба целесообразно проводить в первую очередь у лиц молодого возраста. При неэффективности физиологических доз йода в течение 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированное лечение. При этом предпочтение надо отдавать либо фиксированной комбинации 75 мкг левотироксина натрия и 150 мкг калия йодида, либо индивидуально подобранной дозе левотироксина натрия из расчета 1 мкг/кг массы тела. В сочетании со 100-150 мкг йода в сутки.

После прекращения лечения зоба должно быть рекомендовано дальнейшее проведение индивидуальной йодной профилактики.

Методы контроля эффективности

УЗИ щитовидной железы с определением ее объема 1 раз в 6 мес на фоне лечения и спустя 6 мес после его отмены.

5. Подострый тиреоидит

Подострый тиреоидит (тиреоидит де Кервена, гранулематозный тиреоидит) - это воспалительное заболевание щитовидной железы наиболее вероятно вирусной этиологии.

Цели лечения

• Устранение болевого синдрома и симптомов воспалительного заболевания.

Принципы выбора лекарственных средств и режимов их дозирования

Глюкокортикоиды наиболее эффективны для устранения болевого синдрома и лихорадки.

Лечение преднизолоном в средней дозе 30-40 мг/сут приводит к купированию болевого синдрома уже через 24-72 ч от его начала (положительный тест Крайля). В дальнейшем доза преднизолона постепенно снижается под контролем уровня СОЭ на 5 мг в неделю, поддерживающая доза составляет 5-2,5 мг/сут.

Оптимальная продолжительность лечения подострого тиреоидита глюкокортикоидами в настоящее время четко не определена и может составлять от нескольких недель до 3-4 мес. Рецидив заболевания служит показанием для повторного назначения преднизолона. В случае рецидива для купирования симптомов заболевания требуются более низкие дозы препарата (20-30 мг/сут).

При незначительном болевом синдроме возможно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов. Предпочтение отдается индометацину и ибупрофену. Суточная доза этих препаратов составляет 0,8-1,2 г/сут. При достижении эффекта дозу уменьшают до 0,6-0,8 г/сут.

Не рекомендуется назначение салицилатов, особенно в начальной стадии заболевания, так как они могут вытеснять тиреоидные гормоны из связи с белками и усугублять тем самым симптомы тиреотоксикоза.

Методы контроля эффективности

• Исчезновение клинических симптомов.

• Нормализация СОЭ.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больной Д., 42 года, поступил в клинику с жалобами на отечность лица (особенно век) и ног, слабость, сонливость, изменение голоса, замедление речи, снижение памяти, нарушение сексуальной функции. Отмечает, что за последнее время прибавил в весе около 10 кг.

Объективно: рост 180 см, масса тела 90 кг. Кожные покровы бледные, сухие, с шелушением. Отмечается гиперкератоз кожи локтей. Лицо одутловатое. Температура тела 36,4 °С. Речь замедлена, голос низкий. Щитовидная железа не пальпируется. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 135/90 мм рт.ст. Пульс 56 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Отмечаются плотные отеки голеней.

Обследование

Общий анализ крови

Гемоглобин - 110 г/л, эритроциты - 4,9х10¹²/л, лейкоциты - 5,5х10⁹/л, палочкоядерные - 1, сегментноядерные - 71, лимфоциты - 18, моноциты - 10.

ТТГ - 19 м ЕД/л (норма 0,4-4 м ЕД/л), св Т4-0,6 нг/дл (норма 0,8-1,8 нг/дл). Общий белок - 60 г/л, холестерин 8 ммоль/л, сахар крови - 4,5 ммоль/л.

На УЗИ щитовидной железы - картина аутоиммунного тиреоидита.

На основании клинических (характерные жалобы: отечность лица и ног, слабость, сонливость, изменение голоса, замедление речи, снижение памяти, нарушение сексуальной функции) и лабораторнодиагностических данных (низкий уровень св Т4 на фоне высокого уровня ТТГ) был поставлен диагноз: первичный гипотиреоз.

Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты левотироксина. Эутиреоз у взрослых достигают назначением левотироксина натрия в дозе 1,6-1,8 мкг/кг в сутки. Начальную дозу препарата и время достижения полной заместительной дозы определяют индивидуально, в зависимости от возраста, массы тела, наличия сопутствующих заболеваний. В данной ситуации можно назначить сразу полную заместительную дозу левотироксина натрия (1,6-1,8 мкг/кг в сутки).