Глава 8. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени - тяжелое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

Выделяют:

- холестатические (первичный билиарный цирроз, вторичный билиарный цирроз и др.);

- нехолестатические (алкогольный цирроз, цирроз печени, обусловленный HCV или НСВ, криптогенный цирроз).

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ

Отличительная черта первичного билиарного цирроза печени - его бессимптомное течение и медленное прогрессирование. Почти у трети пациентов он выявляется случайно при обнаружении стабильного повышения активности ЩФ на фоне нормального или умеренно повышенного уровня трансаминаз. Для других циррозов характерна более выраженная клиническая картина, что в значительной степени обусловлено исходным заболеванием печени, трансформировавшимся в цирроз (табл. 155).

Таблица 155. Определение тяжести цирроза (по Child-Pugh)

Вычисление показателя: класс Child-Pugh A = 5-6 баллов, B = 7 баллов, C = >9 баллов.

АСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Проявляется общей слабостью, часто немотивированной. Специального лечения не требуется. Необходимо полноценное, богатое витаминами питание. Эффективность гепатопротекторов невысока.

СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА

Особенно типичен для первичного билиарного цирроза. Наиболее ранним симптомом оказывается зуд, причем он может появляться задолго до развернутой клинической картины и исчезает по мере прогрессирования заболевания. Желтуха характерна для далеко зашедшей стадии заболевания, ее быстрое нарастание считается крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Для лечения упорного зуда применяют урсодезоксихолевую кислоту, холестирамин^, антигистаминные препараты, фенобарбитал, налоксон, гемосорбцию, плазмаферез.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Формируется при длительно существующем циррозе. Проявляется варикозным расширением вен пищевода, желудка, прямой кишки, гепатоспленомегалией, асцитом.

Методы лечения:

- эндоскопический;

- эндоваскулярный;

- хирургический.

Цель лечения - снижение давления в системе воротной вены и профилактика кровотечения из расширенных вен. Возможности консервативного воздействия ограничены. Для уменьшения кровотока в системе портальной вены назначают нитроглицерин (перлинганит^*) 40 мг на 400 мл раствора Рингера* или 1% спиртовой раствор нитроглицерина 10 мг на 400 мл раствора Рингера* (суточная доза 0,43 мг/кг) внутривенно, по 10-15 капель в минуту на протяжении 48-72 ч.

Более эффективным считается применение соматостатина® и вазопрессина^. Соматостатин® вводят со скоростью 50 мкг/ч непрерывно на протяжении 48 ч. Вазопрессин^ вводят в течение 20 мин в дозе 20 ME на 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, после чего пре-

парат вводят со скоростью 20 МЕ/ч. При прекращении кровотечения дозу уменьшают до 10 МЕ/ч, а затем до 5 МЕ/ч. Продолжительность лечения 48 ч. Препарат может комбинироваться с нитроглицерином.

Для профилактики повторных кровотечений рекомендуется постоянный прием β-адреноблокаторов: пропранолола (анаприлин^), 10-20 мг 2 раза в сутки.

В основе геморрагического синдрома лежат снижение синтетической функции печени и нарушение всасывания витамина К.

Для повышения свертываемости крови применяют свежезамороженную плазму, 1% раствор менадиона натрия бисульфита (викасол^) внутривенно по 6 мл/сут, кальция хлорид (кальция хлорид раствор 10%^*) по 10 мл/сут на протяжении 5 дней, этамзилат (дицинон^) (или 12,5% раствора этамзилата) внутривенно, первоначально 4 мл в течение 3-5 дней, 5% аминокапроновой кислоты внутривенно по 100 мл через каждые 6 ч. Для блокады протеаз назначается апротинин (контрикал^*) по 20 тыс. ЕД на введение (суточная доза 60 тыс. ЕД). Для уменьшения проницаемости капилляров также назначают антигистаминные препараты в обычных дозах.

АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Появление асцита при циррозе печени обусловлено портальной гипертензией, гипоальбуминемией и вторичным гиперальдостеронизмом.

Рекомендуется ограничение потребления соли до 5 г/сут. Для устранения дефицита белков крови вводят 10-20% растворы альбумина человека и плазмы.

Среди диуретиков препаратом выбора является антагонист альдостерона спиронолактон в высоких дозах - 100-150 мг/сут, который при неэффективности на протяжении 5-7 дней комбинируют с петлевым диуретиком фуросемидом в суточной дозе 80-200 мг. Рефрактерным считается асцит, который не уменьшается при использовании высоких доз спиронолактона и фуросемида (соответственно свыше 400 и 200 мг в сутки). В настоящее время более эффективным, чем фуросемид, считается торасемид в дозе 40 мг/сут. Применять тиазидные диуретики не рекомендуется.

ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Чаще всего сочетается с асцитом и значительно ухудшает прогноз. В его основе лежит прогрессирующее снижение фильтрационной

функции почек на фоне цирроза печени при отсутствии первичного почечного заболевания. Сложность ведения этих пациентов заключается в том, что при асците проводится активная диуретическая терапия, а при гепаторенальном синдроме, наоборот, показано увеличение объема вводимой жидкости, поэтому наиболее оправдана попытка улучшить фильтрационную функцию почек инфузией допамина.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Может появляться не только на конечном и начальном этапе цирроза печени.

Для уменьшения кишечной интоксикации рекомендуются лактулоза и орнитин-аспартат^* в стандартных дозах. Также проводится селективная деконтаминация кишечника при пероральном приеме метронидазола по 200 мг и (или) ванкомицина по 0,5 г 4 раза в сутки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичный билиарный цирроз, единственный среди циррозов печени, при котором доказана эффективность урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15-25 мг/кг в сутки при ее применении более 1 года.

К прогностически неблагоприятным факторам при циррозе печени относят пожилой возраст, высокий уровень билирубина, повышенное протромбиновое время, асцит.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная, 55 лет, рост 164 см, масса тела 68 кг, обратилась с жалобами на общую слабость и утомляемость, периодически возникающий зуд кожных покровов.

Из анамнеза

В последнее время безуспешно лечилась по поводу нейродермита, принимала мази с глюкокортикоидами, которые приносили временное и незначительное облегчение. Последний год часто обращается к стоматологу по поводу патологической подвижности зубов и кровоточивости десен.

Употребление алкоголя - редко (по праздникам в небольшом количестве).

Объективно: общее состояние удовлетворительное, кожные покровы сухие, диффузно пигментированы, на верхней половине туловища сосудистые звездочки, на коже век ксантелазмы. Склеры субэктеричны. В области тыльной поверхности стоп уплотнение кожи с элементами гиперкератоза. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в минуту. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. ЧСС 68 в минуту. АД 130/85 мм рт. ст. Язык сухой, обложен серо-желтым налетом. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень +3,0 см от края реберной дуги, плотная, безболезненная. Селезенка не пальпируется.

Результаты обследования

Общий анализ крови

Гемоглобин - 110 г/л, эритроциты - 4,2х10¹²/л, цветовой показатель - 0,85, лейкоциты - 4,7х10⁹/л, палочкоядерные - 2, сегментноядерные - 70, лимфоциты - 8, моноциты - 20, тромбоциты - 220х10⁹ /л, СОЭ - 22 мм/ч.

Биохимическое исследование крови

Билирубин общий - 27 мкмоль/л (норма 8,5-20,5 мкмоль/л); билирубин прямой - 15 мкмоль/л (норма 0,9-4,3 мкмоль/л); тимоловая проба - 7,5 ЕД (норма 0-5 ЕД); АЛТ - 83 ЕД/л (норма - ниже 41 ЕД/л); АСТ - 56 ЕД/л (норма - ниже 37 ЕД/л); ОХС - 12 ммоль/л (норма - ниже 5,2 ммоль/л); триглицериды - 2,1 ммоль/л (норма - ниже 2,3 ммоль/л); общий белок - 66 г/л (норма - 66-88 г/л); мочевина - 5 ммоль/л (2,8-8 ммоль/л); амилаза - 60 ЕД/л (норма - ниже 100 ЕД/л); ЩФ - 400 ЕД/л (норма - ниже 258 ЕД/л).

Альбумин в сыворотке крови - 37 г/л (норма - 35-50 г/л).

ПТИ - 80%.

Титр антимитохондриальных антител в сыворотке - 1:100 (диагностический титр >1:40).

γ-Глутамилтранспептидаза (γ-ГТТП) - 290 ЕД/л (норма - 0,5-30

ЕД/л).

IgM - 230 мг/дл (норма 55-198 мг/дл).

Маркеры к НВ_SAg - отрицательно, HCV - отрицательно.

Фиброгастродуоденоскопия

Заключение: патологии не выявлено.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Заключение: умеренная гепатомегалия.

Предварительный диагноз

Первичный билиарный цирроз печени. Диагноз поставлен на основании клинико-лабораторных симптомов внутрипеченочного холестаза: незначительное повышение общего билирубина крови преимущественно за счет прямой фракции, повышение тимоловой пробы, повышение уровня ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы на фоне умеренно повышенного уровня трансаминаз. Для уточнения диагноза необходимо провести биопсию печени.

В данной клинической ситуации пациентке была проведена биопсия печени.

Заключение: негнойный деструктивный холангит с повреждением междольковых и септальных желчных протоков (гранулематозный характер холангита). Стадия заболевания III (фиброз портальных трактов, образование портопортальных септ).

Таким образом, проведено комплексное клинико-лабораторноинструментальное обследование (включая данные биопсии печени), свидетельствующие в пользу первичного билиарного цирроза печени III стадии.

План лечения

1. Полноценное, богатое витаминами питание. Важно исключить продукты, содержащие химические добавки, консерванты и токсические ингредиенты.

2. Урсодезоксихолевая кислота из расчета 15 мг/кг в сутки - по 2 капсулы (1 капсула содержит 250 мг урсодезоксихолевой кислоты) 2 раза в сутки, запивая достаточным количеством воды.

3. Холестирамин^ по 1-4 г перед каждым приемом пищи, максимально до 16-24 г/сут.

4. Витамины:

- препараты кальция - до 1500 мг/сут внутрь во время приема пищи, длительно;

- препараты витамина D - до 1000 ЕД /сут внутрь во время приема пищи, длительно;

- витамин К [менадиона натрия бисульфит (викасол^)] по 10 мг/сут подкожно, в течение месяца.