Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
|
|
Глава 7. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ
В настоящее время идентифицированы вирусные гепатиты А, В, С, D, E, G, TTV, SEN, отличающиеся между собой по особенностям патогенеза эпидемиологии, риску трансформации в цирроз и прогнозу. В наибольшей степени клиническую значимость имеют первые три вида гепатитов.
Для гепатитов А и Е типичны фекально-оральный путь передачи, устойчивость возбудителей во внешней среде и вспышка эпидемий. Для гепатитов В, С, D характерны парентеральный путь передачи (половой, перинатальный, переливание крови или ее компонентов, инвазивные диагностические и лечебные процедуры) и неустойчивость во внешней среде. В группе очень высокого риска находятся пациенты, страдающие наркоманией. Последний фактор в сочетании с отсутствием яркой манифестации патологического процесса приводит к значительному увеличению численности «вирусоносителей».
Гепатит А вызывается РНК-содержащим вирусом - HAV, гепатит В - ДНК-содержащим вирусом HBV, гепатит С - РНК-содержащим вирусом HCV (существует много генотипов; в России наиболее распространены 1в и 3а), гепатит D - «дефектным» РНК-содержащим вирусом HDV (способен реплицироваться только в присутствии вируса гепатита В, следовательно, возможно либо одновременное инфицирование и развитие микст-гепатита B + D, либо суперинфекция), гепатит Е - РНК-содержащим калициподобным вирусам HEV.
Выделяют желтушные и безжелтушные формы. Желтушные формы - это классическое и наиболее частое течение заболевания. Для них характерны повышение уровня билирубина крови (свыше 40 мкмоль/л) и синдром циотолиза. При атипичном течении наблюдается также и синдром холестаза (повышение уровня желчных
пигментов, холестерина, β-липопротеидов, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы в крови). Типично развитие билирубинтрансаминазной диссоциации, которая проявляется значительным увеличением билирубина на фоне невысокой активности АЛТ.
На основании динамики клинико-лабораторных показателей выделяют острое циклическое (до 3 мес), острое затяжное (проградиентное) (до 6 мес) и хроническое (более 6 мес) течение гепатита. При всех формах вирусного гепатита для верификации диагноза необходимо выявление его специфических маркеров, а для оценки характера его течения - исследование показателей длительности репликативной активности возбудителей и данные патогистологического исследования при биопсии печени.
Хронический гепатит - это один из наиболее частых исходов острого гепатита В, С и D. При остром вирусном гепатите А и Е, как правило, происходит полное выздоровление. Прогностически наиболее неблагоприятными считаются фульминантные формы, наиболее часто встречающиеся при гепатите В и D.
ДИАГНОСТИКА
Основной метод диагностики вирусных гепатитов - серологический (рис. 142-145, табл. 150). Нозологоческая диагностика некоторых заболеваний печени приведена в табл. 151.
Рис. 142. Примерный серологический профиль, характерный для вирусного гепатита А (ЛабоRUтория, 2003)
Рис. 143. Примерный серологический профиль, характерный для острого вирусного гепатита В с благоприятным исходом (ЛабоRUтория, 2003)
Рис. 144. Примерный серологический профиль, характерный для хронического гепатита В, вызванного вирусом дикого типа (ЛабоRUтория, 2003)
Таблица 150. Серологические изменения при гепатите В
Рис. 145. Примерный серологический профиль, характерный для острого вирусного гепатита С с благоприятным исходом (ЛабоRU, 2003)
Таблица 151. Нозологическая диагностика некоторых заболеваний печени
Окончание табл. 151
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение вирусного гепатита предполагает охранительный режим, диету, этиотропное и патогенетическое лечение.
Цель этиотропного лечения - подавление активности вирусов. Ее не проводят только при гепатите А и Е, которые отличаются доброкачественным течением и благоприятным прогнозом. При всех остальных формах у большинства пациентов она необходима. При любой форме вирусного гепатита очень желательно морфологическое подтверждение диагноза, как с точки зрения объективизации показаний для начала фармакотерапии, так и с позиций контроля ее эффективности.
При острых гепатитах В и D интерферонотерапию назначают при их затяжном течении и высокой активности инфекционного процесса (положительные HBEAg, HBV ДНК, HDV РНК). Рекомендуемая схема лечения предполагает введение интерферона альфа по 3-5 млн ME 3 раза в неделю или через день подкожно либо внутримышечно в течение 1-3 мес. Интерферон альфа назначают во всех случаях острого гепатита С по той же схеме, но на протяжении 6 мес.
При хроническом гепатите В критериями для назначения противовирусного лечения служат повышенный уровень АЛТ, наличие маркеров хронического гепатита В, обнаружение HBV ДНК и морфологические подтверждения хронического гепатита.
При хроническом гепатите С критерии для назначения противовирусного лечения - это повышение уровня АЛТ, обнаружение HCV
РНК или системные проявления заболевания. При минимальной активности процесса и слабом фиброзе может проводиться динамическое наблюдение без лекарственного воздействия.
В целом приходится признать, что диагностические возможности аминотрансфераз как индикаторов цитолиза сегодня не полностью удовлетворяют запросам клинической гепатологии: при активных формах хронических вирусных гепатитов гипертрансаминаземия наблюдается лишь у трех четвертей больных, причем нередко отсутствует при значительно выраженном фиброзе (F2, F3). Важен уровень вирусной нагрузки без репликативных форм вируса В и С.
Оценка вирусной нагрузки приведена в табл. 152.
Таблица 152. Особенности вирусной нагрузки (преимущественно HBV)
1. Хронический НВЕАg-позитивный гепатит
Схема 1
Монотерапия интерфероном альфа по 5-6 млн ME ежедневно или по 9-10 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 4-6 мес. Критерии эффективности:
- нормализации уровня АЛТ;
- исчезновение HBV ДНК;
- сероконверсия HBEAg - анти-НВе; HBSAg - анти-HBs. Мониторируемые показатели: контроль показателей периферической
крови и аминотрансфераз в первые 2 мес лечения 2 раза в месяц, затем не реже 1 раза в месяц; определение уровня ТТГ не реже 1 раза в 3 мес.
Схема 2
Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной концентрации препарата в сыворотке крови).
Критерии эффективности:
- нормализации уровня АЛТ;
- исчезновение HBV ДНК;
- сероконверсия HBEAg - анти-НВе; HBSAg - анти-HBs. После появления маркеров сероконверсии (анти-НВЕ
или анти-HBS) лечение необходимо продолжать еще не менее 6 мес.
Мониторируемые показатели: контроль показателей периферической крови и аминотрансфераз в первые 2 мес лечения 2 раза в месяц, затем не реже 1 раза в месяц; определение уровня ТТГ не реже 1 раза в 3 мес.
Длительность применения ламивудина повышает риск появления YMDD-мутантного штамма HBV, биохимического и вирусологического рецидивов. Для снижения этого риска используется схема 3 - комбинированное воздействие: интерферон альфа + ламивудин в стандартных дозах. Критерии эффективности и мониторируемые показатели такие же, как при схеме 1.
2. Хронический НВЕАg-негативный (анти-НВЕ-позитивный) гепатит
Препаратом выбора служит ламивудин, а не интерферон альфа, который не снижает риск рецидивов при данной форме заболевания. Интерферон альфа может применяться в комбинации для уменьшения вероятности образования YMDD-мутантных штаммов HBV в процессе лечения.
На сегодняшний день четко выделены формы хронического вирусного гепатита В, хуже обычного поддающиеся этому виду лечения:
- иммунотолерантная фаза HBV инфекции (ДНК HBV +, HBEAg +, трансаминазы - норма);
- мутация прекоровой области (ДНК HBV +, HBEAg-, трансаминазы - повышены).
Указанные выше формы HBV заболеваний нуждаются в добавлении нуклеозидов - ламивудина и адефовира. Результаты монотерапии адефовиромсходны с эффективностью ламивудина, однако на фоне лечения YMDD-штамм («мутантный» штамм HBV) не развивается.
Интерферон в первые 1,5-2 мес лечения вводят по 5-6 ME, а далее традиционно 3 раза в неделю.
3. Хронический гепатит С, ассоциированный с 1В-генотипом HCV
Схема 1
Пегилированный а2а-интерферон (40 кДа) в дозе 180 мкг назначают 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином. Доза рибавирина составляет
1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. Длительность лечения не менее 48 нед. Эффективность и перспективы лечения могут быть оценены через 12 нед от ее начала.
Критерии эффективности: в идеале должны быть достигнуты нормализация уровня АЛТ и эрадикация HCV РНК. При отсутствии выраженной позитивной вирусологической динамики необходимость продолжения лечения зависит от того, как ее переносит больной.
Мониторируемые показатели: гемоглобин, количество эритроцитов, ретикулоцитов, гемолиз. При выраженном снижении гемоглобина исходную дозу рибавирина уменьшают в 2 раза и повторно оценивают показатели через неделю. Если признаки гемолиза сохраняются, то применение рибавирина отменяют.
4. Хронический гепатит С, ассоциированный с не 1В-генотипом HCV
Используют приведенные выше схемы, но доза рибавирина при сочетании с пегилированными а-интерферонами может быть уменьшена до 800 мг, а длительность лечения - до 24 нед. Общая продолжительность лечения может быть ограничена сроком 24 нед.
При замене пегилированных интерферонов а-интерферонами «короткого» действия (3 млн ME 3 раза в неделю) вероятность достижения положительного вирусологического ответа снижается в 2-3 раза.
Монотерапия а-интерферонами может применяться только для профилактики прогрессирования фиброза, уменьшения активности воспалительного процесса и снижения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
При хроническом вирусном гепатите С эффективность 24-48-недель- ного лечения составляет:
- при монотерапии интерфероном - 6-16%;
- комбинации интерферона + рибавирина - 33-41%;
- ПЕГ-интерфероном (ПегИнтрон) - 25-50%.
К благоприятным факторам прогноза эффективности противовирусного воздействия относятся:
- давность заболевания менее 5 лет;
- возраст моложе 45 лет;
- женский пол (более низкая масса тела);
- отсутствие цирроза;
- отсутствие или минимальный фиброз в биоптате печени;
- генотип HCV 2 или 3, меньше 2 млн копий/мл;
- нормальная масса тела пациента.
Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно высокую стоимость противовирусного лечения, с позиций фармакоэкономики это одно из наименее затратных вмешательств, по сравнению с другими высокотехнологичными медицинскими подходами (рис. 146).
Рис. 146. Фармакоэкономический анализ различных медицинских вмешательств (Dusheiko G. Exec Summ of a Sem on Hep C. 1994: 10-12)
5. Хронический гепатит D
Показанием для медикаментозного воздействия служит наличие повышенного уровня АЛТ, HBV/HDV, HDV РНК. В настоящее время иммунологические и вирусологические критерии эффективности не определены. Ориентируются на положительную динамику АЛТ и титра HDV РНК. Решающее значение в вопросе о медикаментозном лечении имеют данные биопсии печени. При уменьшении воспаления и фиброза оправдано длительное применение интерферона альфа, так как после его отмены часто развивается рецидив заболевания.
Схема лечения
Интерферон альфа назначают в дозе 9 млн ME через день на протяжении как минимум 48 нед с последующим переходом на дозу 1 млн ME ежедневно на протяжении многих лет.
При вирусных гепатитах критерием для выписки пациента из стационара служит положительная клинико-лабораторная динамика. Сохраняющееся повышение активности аминотрансфераз в 2-3 раза по сравнению с нормой, увеличение размеров печени на 1-2 см, нали-
чие HBSAg и маркеров вирусной репликации не являются препятствием для выписки пациента.
Представленные выше схемы лечения имеют уровень доказательности В и выше.
Так называемая патогенетическая терапия (энтеросорбенты, ферментные препараты, инфузионно-дезинтоксикационное воздействие, диуретики) решает тактические задачи и часто носит симптоматический характер. Ее можно рассматривать как «ситуационную терапию». На прогрессирование, отдаленный прогноз и исход заболевания она не влияет.
Только при тяжелом течении вирусного гепатита показаны глюкокортикоиды в эквивалентных преднизолону дозах - не менее 60 мг/сут внутрь или 120 мг/сут парентерально. Если через 48-72 ч не отмечается выраженной положительной динамики в состоянии больного, то они должны быть отменены.
Применение препаратов гепатопротекторов (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силимарин, урсодезоксихолевая кислота) возможно только при сочетании вирусного гепатита с алкогольным или токсическим поражением печени. Применение этой группы препаратов не влияет на течение и прогноз вирусного гепатита. Уровень доказательности их применения D.
Схемы лечения в зависимости от вирусной нагрузки приведены в табл. 153.
Таблица 153. Схемы вирусной нагрузки (преимущественно HBV) в показаниях к антивирусной терапии
Окончание табл. 153
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Пациент К., 38 лет, поступил в клинику с предварительным диагнозом: хронический вирусный гепатит В. Срок инфицирования около 2 лет, до обращения в клинику никакой противовирусной терапии не получал.
Жалобы на тупые боли в правом подреберье, тошноту, слабость, вялость, потерю аппетита. У больного отмечается иктеричность склер, телеангиэктазии, печень увеличена на 2 см ниже реберной дуги, селезенка не увеличена. В крови обнаружены HBSAg, HBEAg и ДНК HBV
На основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимических тестов (табл. 154) (определения в сыворотке крови АЛТ, ACT, билирубина с фракциями, протеинограммы), а также серологических обследований с выявлением HBEAg и ДНК HBV больному был поставлен диагноз: хронический вирусный гепатит В в фазе репликации.
Таблица 154. Биохимические показатели при поступлении
Лечение
Больному был назначен интерферон альфа в качестве монотерапии по 9-10 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 6 мес.
Во время терапии больной отмечал улучшение самочувствия. В биохимических анализах наблюдалось снижение уровня печеночных трансаминаз (рис. 147).
Рис. 147. Динамика активности аланиламинотрансферазы
Через 6 месяцев эффективной интерферонотерапии были выявлены: элиминация HBEAg и появление анти-НВе, вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых значений).