Глава 11. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ХОЛЕСПАЗМОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (СПАЗМОЛИТИКОВ)

Основное фармакологическое действие препаратов этой группы - спазмолитическое. Расслабление тонуса желчных путей приводит к устранению спазма, улучшению оттока желчи, снижению или купированию болевого синдрома. Лекарственные средства из этой группы применяют при дискинезии желчных путей, желчно-каменной болезни, хроническом холецистите, холангитах. Однако лекарственные средства, относящиеся к этой группе, имеют различный механизм действия.

1. Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы):

- препараты растительного происхождения: белладонны листья;

- синтетические препараты: атропин (атропина сульфат^*), платифиллин (платифиллина гидротартрат^*), гиосцина бутилбромид, метоциния йодид, пирензепин.

2. Неселективные миотропные спазмолитики:

- производные изохинолина (папаверин, дротаверин);

- производные ксантина (теофиллин, аминофиллин).

3. Разные (бенциклан, пинаверия бромид, тримебутин, мебеверин, адифенин и др.).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

(М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ)

Главный представитель этой группы - атропин и его алкалоиды: гоматропина метилбромид, скополамин, платифиллин, метоциния йодид (метацин^*) и др. Атропин является производным тропонина и содержится в растениях семейства пасленовых: красавки, белены, дурмана. Поэтому к антихолинергическим средствам, применяемым

при заболеваниях желчевыводящих путей, относят препараты растительного происхождения и синтетические препараты.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы за счет блокирования М-холинорецепторов и нарушения передачи импульсов с постганглионарных холинергических нейронов на иннервируемые ими эффекторные органы обладают широким спектром фармакологических эффектов. Со стороны глаз вызывается расслабление гладкой мускулатуры радужной оболочки и реснитчатого тела. На сердечно-сосудистую систему их действие выражается в увеличении частоты сердечнососудистых сокращений и улучшении предсердно-желудочковой проводимости. Препараты этой группы также оказывают бронхорасширяющее действие и снижают секреторную функцию бронхов. Снижают тонус мочевого пузыря и матки. Их действие приводит к снижению секреторной функции желез пищеварительного тракта, снижению тонуса и перистальтики пищевода и желудка. Они угнетают выработку муцина, снижают базальную, ночную и в меньшей степени стимулированную секрецию, что приводит к уменьшению количества и снижению общей кислотности желудочного сока. Препараты обладают спазмолитическим свойством, облегчают отхождение желчи по желчевыводящим путям, но могут повышать тонус сфинктеров.

Показания

Применяют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся спастическими состояниями, например при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с сопутствующим пилороспазмом, гиперкинетических дискинезиях желчевыводящих путей и т.д.

Побочные действия

Благодаря широкому спектру действия у препаратов данной группы имеется большое количество побочных эффектов. Ослабление холинергического действия, косвенно усиливающее влияние симпатической нервной системы, вызывает расширение зрачков (мидриаз)

и повышение внутриглазного давления вследствие расслабления круговой мускулатуры радужной оболочки, а также паралич аккомодации, возникающий в результате паралича цилиарной мышцы глаза. Возможны гиперемия кожи век и фотофобия. Препараты этой группы приводят к развитию положительных хроно- и инотропного эффектов, что вызывает увеличение сердечного выброса, подъем артериального давления. Наблюдается затруднение мочеиспускания, атония кишечника. К побочным действиям холиноблокаторов относят резкое снижение активности слюнных и бронхиальных желез, высушивание стенки бронхов и сгущение мокроты. При передозировке возможны психомоторное возбуждение и острая задержка мочи.

Особенности действия и режима дозирования различных препаратов

Препараты растительного происхождения

Белладонны экстракт

Международное наименование: белладонны листья (Belladonnae folia). Применяется в форме настойки, ректальных суппозиториев, а также в виде растительного сырья (порошок) для приготовления отвара. Обладает всеми описанными выше характерными эффектами, побочными проявлениями и противопоказаниями, относящимися к действию неселективных М-холиноблокаторов.

Показания к применению: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холелитиаз, спазм гладкой мускулатуры органов брюшной полости, желчная колика, почечная колика, брадикардия, АВ-блокада, геморрой, трещины заднего прохода.

Способ применения и дозы: внутрь, взрослым по 5-10 капель настойки 3-4 раза в сутки; детям по 1-5 капель. Высшая доза для взрослых: разовая - 0,5 мл (23 капли), суточная - 1,5 мл (70 капель). Экстракт густой принимают по 0,01-0,02 г; высшая разовая доза - 0,05 г; суточная - 0,15 г. Экстракт сухой - по 0,02-0,04 г; высшая разовая доза - 0,1 г, суточная - 0,3 г. Ректально по 1 свече 2-3 раза в сутки; максимальная доза - 10 свечей в сутки.

Особые указания: в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций.

Синтетические препараты

Атропин (атропина сульфат^)

Обладает выраженным холинолитическим и спазмолитическим действием. Проникает через гематоэнцефалический барьер. При внутривенном введении максимальный эффект развивается через 2 мин, при приеме внутрь - через 30 мин. С белками плазмы связывается до 50%. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 13-38 ч. До 50% препарата выводится почками в неизмененном виде. Для приема внутрь назначают по 5-8 капель 0,1% раствора 2-3 раза в сутки перед едой.

Платифиллин (платифиллина гидротартрат^*)

Представляет собой алкалоид крестовника ромболистного или широколистного. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Легко проникает через гистогематические барьеры, клеточные и синаптические мембраны. Оказывает тормозящее действие на сосудодвигательные центры. Сильнее, чем атропин, угнетает холинергические системы вегетативных нервных узлов. При использовании в больших дозах способен к накоплению в тканях центральной нервной системы, но при правильном подборе дозы не кумулирует. Экскретируется мочевыделительной и пищеварительной системами. При спазмах гладких мышц (купировании болевого синдрома) подкожно 1-2 мл 0,2% раствора. Для курсового лечения - внутрь до еды по 0,003-0,005 г (детям по 0,0002-0,003 г) 2-3 раза в сутки в течение 15-20 дней. Высшие дозы: разовая - 0,01 г, суточная - 0,03 г.

Гиосцина бутилбромид

Является четвертичным аммониевым производным. Не проникает через гистогематические барьеры, поэтому не оказывает антихолинергического действия на центральную нервную систему.

Применяется в составе комплексного лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся спастическими состояниями.

Метоциния йодид

Четвертичное азотистое соединение. Практически не проникает через гистогематические барьеры, в меньшей степени, чем атропин, увеличивает частоту сердечных сокращений. Обладает спазмолитическим действием. Снимает спазм пищевода, желудка, кишечника. В гастроэнтерологии используется при печеночной и почечной коликах, язвенной болезни

желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите. Для купирования болевого синдрома используется парентерально 0,5-2 мл 0,1% раствора (внутримышечно, подкожно, внутривенно). При курсовом назначении принимается внутрь до еды по 2-5 мг 2-3 раза в сутки в течение 4 нед. Высшая разовая доза - 5 мг, суточная - 15 мг.

Пирензепин

Селективный блокатор М₁-холинорецепторов. За счет блокады этих рецепторов на уровне интрамуральных ганглиев и торможении ваготонического влияния угнетает секрецию соляной кислоты и пепсиногена и лишь незначительно блокирует М-холинорецепторы слюнных желез, сердца, гладких мышц глаза и других органов. Пирензепин на 50% снижает базальную секрецию желудка при приеме внутрь и на 80% при внутривенном введении. Антисекреторное действие препарата выражено в большей степени, чем спазмолитическое.

Применяется в основном при острых и хронических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных состояниях, сочетающихся со спастическими болями. Его применяют внутрь по 50 мг за 30 мин до еды в течение не менее 4 нед. При тяжелых формах язвенной болезни назначается внутривенно по 10 мг 2-3 раза в сутки.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСЕЛЕКТИВНЫХ

МИОТРОПНЫХ СПАЗМОЛИТИКОВ

Общая черта препаратов этой группы - это их способность устранять спастические сокращения (спазмы) гладкой мускулатуры, восстанавливая нормальное функционирование гладкомышечных органов и подавляя болевой синдром.

Производные изохинолина

Типичные их представители - папаверин и дротаверин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Эти препараты обладают спазмолитическим и гипотензивным свойствами. Механизм их действия реализуется через ингибирование фосфодиэстеразы и накопление циклического 3,5-АМФ, а также через

снижение внутриклеточного уровня ионов кальция, что приводит к снижению тонуса и расслаблению гладких мышц сосудов и внутренних органов.

Показания

Спазмы различного генеза и локализации, холецистит, холангит, почечная и печеночная колики, пилороспазм, спастический колит. В качестве дополнительного лечения применяют при стенокардии и эндартериите. Также используют в гинекологии (дисменорея, сильные родовые схватки).

Побочные эффекты

В больших дозах препараты способны снижать возбудимость миокарда и замедлять внутрисердечную проводимость, приводя к желудочковой экстрасистолии. Могут вызывать развитие запора, сонливости, эозинофиллии и повышать содержание трансаминаз в крови.

Противопоказания

Гиперчувствительность, АВ-блокада, глаукома, нарушение функций печени, пожилой и младенческий возраст.

Особенности действия и режима дозирования различных препаратов

Папаверин (папаверина гидрохлорид^)

Быстро и полно всасывается при любых путях введения. Хорошо связывается с белками плазмы. Легко преодолевает гистогематические барьеры. Метаболизируется в печени. Период полувыведения - 0,5-2 ч. Экскретируется почками в виде метаболитов. Применяют внутрь по 0,04-0,06 г или подкожно, внутримышечно 1-2 мл 3-5 раз в сутки. Для купирования спазмов используют внутривенное медленное введение 1 мл 2% раствора папаверина (папаверина гидрохлорид^*) в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Дротаверин (дротаверина гидрохлорид^)

Полностью и быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч.

С белками плазмы связывается на 95-98%. При парентеральном введении период полувыведения составляет 2,4 ч. Выводится преимущественно почками, меньшая часть - с калом. По своему действию препарат близок к папаверину, но обладает более сильной и более продолжительной спазмолитической активностью. Принимают внутрь по 0,04-0,08 г (1-2 таблетки) 2-3 раза в сутки. При необходимости вводят ту же дозу (2-4 мл 2% раствора) внутримышечно. При приступах печеночной и почечной колики и стенокардии вводят 2-4 мл 2% раствора внутривенно медленно.

Производные ксантина

Теофиллин и аминофиллин (эуфиллин^*) являются типичными представителями данной группы препаратов. Механизм их действия связывают с блокированием фосфодиэстеразы, стабилизацией циклического 3,5-АМФ, снижением концентрации внутриклеточного кальция, а также с блокадой пуриновых (аденозиновых) Р₁-рецепторов. Оказывают широкий спектр действий, основные из которых спазмолитическое, бронхолитическое, противоастматическое, вазодилатирующее, кардиотоническое, диуретическое. При заболеваниях гепатобиллиарного тракта используются в качестве вспомогательных препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ, ОТНОСЯЩИХСЯ К ГРУППЕ «РАЗНЫЕ»

Бенциклан

Обладает вазодилатирующим, спазмолитическим, а также умеренным местноанестезирующим и седативным свойствами. Понижает тонус и двигательную активность гладких мышц внутренних органов. Практически не влияет на артериальное давление. При приеме быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приема достигается через 2-3 ч. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 6-8 ч. Экскретируется преимущественно почками в виде неактивных метаболитов. Его применение может сопровождаться головокружением, головной болью, нарушением сна, слабостью, тремором, возбуждением, тахикардией и диспепсическими расстройствами. Назначают внутрь по 100-200 мг 1-2 раза в сутки в течение 3-4 нед. Поддерживающая доза - по 100 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 400 мг.

Пинаверия бромид

Спазмолитическое средство с миотропным и незначительным М-холиноблокирующим действием. Селективно блокирует кальциевые каналы, расположенные в гладкой мускулатуре внутренних органов (в основном кишечника и желчевыводящих путей), снижает секрецию желудочного сока, ускоряет эвакуаторную функцию желудка. При приеме внутрь абсорбируется менее 10%. Максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 1 ч. Около 97% связывается с белками плазмы. Метаболизируется в основном в печени. Выводится преимущественно с калом, незначительная часть - с мочой. Применяется при холецистите, холангите, гастрите.

Тримебутин

Механизм спазмолитического действия реализуется через энкефалинергическую систему кишечника, что способствует регулированию перистальтики. Оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры кишечника и спазмолитическое - при гиперкинетических.

Применяют внутрь по 100-200 мг 3 раза в сутки. При внутримышечном или внутривенном введении разовая доза составляет 50 мг.

Мебеверин

Спазмолитик миотропного действия, оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру главным образом тонкой кишки. Устраняет спазм, не влияя на нормальную перистальтику кишечника. Не обладает антихолинергическим действием. При приеме внутрь подвергается пресистемному гидролизу и не обнаруживается в плазме крови.

Метаболизируется в печени. Выводится главным образом почками в виде метаболитов, в небольших количествах - с желчью.

Показан при спазме органов желудочно-кишечного тракта, при кишечной, печеночной коликах, при синдроме раздраженной толстой кишки.

Побочными эффектами являются аллергические реакции и головокружение. Принимают внутрь за 20 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, по 200 мг 2 раза в сутки.

Адифенин

Обладает холинолитическим, миотропным, спазмолитическим действием. Блокирует периферические М-холинорецепторы. Расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов, вызы-

вает также местную анестезию. Применяется при спазмах гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, желчных протоков, бронхов.

Противопоказания и побочные эффекты такие же, как и у М-холиноблокаторов. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, обычно по 0,05-0,1 г 2-4 раза в сутки. Курс лечения 3-4 нед.

Преимущества спазмолитических средств заключаются в том, что они не вмешиваются непосредственно в механизмы боли, а следовательно, не затрудняют диагностику острой хирургической патологии.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная С., 21 год, обратилась с жалобами на острые боли в правом подреберье, с иррадиацией в правую лопатку, плечо, реже в левую половину грудной клетки. Боли возникли после обильной жареной и жирной пищи. Кроме того, отмечалась тошнота. Повышения температуры тела и других симптомов интоксикации не было.

Болевой синдром был купирован назначением дротаверина 2% - 2 мл внутримышечно.

При обследовании клинический анализ крови и биохимические показатели функций печени не изменены. УЗИ органов брюшной полости патологии не выявило.

Диагноз

Дискинезия желчевыводящих путей, гиперкинетическая форма.

Рекомендации

1. Ограничение в диете механических и химических пищевых раздражителей и жиров. Полезны продукты, содержащие соли магния.

2. Мебеверин внутрь за 20 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, по 200 мг 2 раза в сутки 3-4 нед.

3. Минеральные воды слабой минерализации («Ессентуки» №4, 20, «Нарзан», «Смирновская», «Славянская») в теплом (горячем) виде, без газа, 5-6 раз в сутки по 100-150 мл.