Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

В ХХ столетии было выдвинуто множество гипотез о механизмах развития аллергических заболеваний. Несмотря на то что иммунотерапия и фармакотерапия успешно применяются в лечении аллергии, основополагающие патогенетические нарушения до конца не изучены, и идеального противоаллергического средства на данный момент времени нет. Для профилактики и лечения аллергических заболеваний используются лекарственные средства, обладающие самостоятельным влиянием на механизмы развития аллергического процесса, а также препараты, устраняющие клинические проявления аллергии.

На выбор антиаллергических препаратов влияют тип аллергии, ее фазность (ранняя и поздняя) и клиническая манифестация (симптомы и синдромы).

Чрезмерное или неадекватное реагирование иммунной системы на экзогенные и эндогенные раздражители определяется как гиперчувствительность.

Выделяют четыре типа гиперчувствительности (табл. 177).

В основе гиперчувствительности I (немедленного) типа лежит IgE- опосредованная активация тучных клеток.

Развитие гиперчувствительности II типа связано с цитотоксичностью, которая обусловлена распознаванием аллергена на клетке антителами класса IgM и IgG с последующей активацией комплемента и разрушением клетки.

III тип гиперчувствительности реализуется активацией комплемента иммунными комплексами, которые образуются антителами класса IgG с растворимыми аллергенами.

Таблица 177. Классификация аллергических реакций

В основе IV типа аллергической реакции лежит клеточноопосредованная гиперчувствительность замедленного типа. Ее реализации способствует взаимодействие сенсибилизированных (цитотоксических) Т-лимфоцитов со специфическим антигеном, что ведет к активации Тн²-лимфоцитов и выделению из них каскада цитокинов, вызывающих клеточно-опосредованное аллергическое воспаление.

С учетом типов и механизмов развития аллергии, идеальный антиаллергический препарат должен обладать следующими свойствами:

- препятствовать сенсибилизации;

- снижать чувствительность клеток-мишеней (тучных, эозинофилов и базофилов) к аллергенам;

- предупреждать или тормозить активацию Тн²-лимфоцитов;

- блокировать синтез IgE;

- предупреждать или тормозить специфическую IgE-опосредован- ную активацию тучных клеток и их дегрануляцию;

- предупреждать или тормозить спонтанную активацию тучных клеток комплементом (С3а, С5а) и их дегрануляцию;

- тормозить высвобождение ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 и ИЛ-13, растворимой формы молекулы межклеточного взаимодействия (ИСАМ-1);

- инактивировать медиаторы аллергии и воспаления: гистамин, простагландины (D2), лейкотриены (С4, D4, E4), фактор активации тромбоцитов (ФАТ);

- инактивировать протеазы, играющие важную роль в повреждении тканей;

- подавлять экспрессию молекул адгезии (Р-селектина и др.);

- блокировать взаимодействие медиаторов аллергии и воспаления со специфическими рецепторами эффекторных структур (клеток, сосудов, мышц и др.);

- инактивировать провоспалительные хемокины (эотаксин, RANTES) и тормозить хемотаксис;

- подавлять продукцию супероксидного аниона активированными полиморфно-ядерными нейтрофилами и моноцитами.

Основная цель применения антиаллергических средств - это обеспечение контролирования течения аллергического заболевания и достижение устойчивой ремиссии с повышением качества жизни пациента.

В настоящее время такого препарата не существует, а потому целевой клинический эффект при лечении аллергических заболеваний решается путем использования в клинической практике антиаллергических средств, к которым относят:

- блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов;

- стабилизаторы мембран тучных клеток;

- глюкокортикоиды.

Для симптоматического лечения при аллергических заболеваниях широко используются β₂-адреномиметики, М-холинолитки, метилксантины, декогнестанты и др.

Существующие антиаллергические препараты не оказывают влияния на процесс сенсибилизации и презентации аллергена. Их действие сводится к регуляции преимущественно ранней (острой) и поздней (хронической) фаз аллергического воспаления.

Несмотря на определенные достижения в лечении аллергических заболеваний, проблема их фармакотерапии остается окончательно нерешенной. Необходимы новые лекарственные средства, которые имели бы преимущества перед существующими. Разрабатываются и внедряются в клиническую практику рекомбинантные противовоспалительные интерлейкины, антитела к рецепторам цитокинов, аллерготропины (тимпол^, берпол^, полпол^). Предположительно, что новые лекарственные средства, созданные на основе современных достижений фармакологии и аллергологии, будут более эффективны.

Антигистаминные препараты представляют собой неотъемлемый компонент лечения большинства аллергических заболеваний в реальной клинической практике. Рассмотрим основные вопросы клинической фармакологии современных блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов и определим их нишу в рациональной терапии аллергических заболеваний.

БЛОКАТОРЫ Н₁-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Первые представители этой группы появились в 1940 г. и сразу же привлекли внимание фармакологов и клиницистов как средства, устраняющие клинически выраженные эффекты гистамина, одного из значимых медиаторов воспаления и аллергии. Дальнейшие усилия по созданию и внедрению в клиническую практику блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов привели к тому, что они стали одной из основных групп лекарственных средств, используемых для профилактики и лечения аллергических заболеваний.

В Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (формулярная система) блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов подразделяются на:

- антигистаминные препараты I поколения;

- антигистаминные препараты II поколения;

- фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов;

- Н₁-гистаминоблокаторы, обладающие мембраностабилизирующими свойствами.

Важный клинико-фармакологический признак классификации блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов - это наличие у них собственно антиаллергического действия, т.е. способности влиять на основные звенья иммунной системы, вовлеченные в реализацию аллергического процесса. В табл. 178 приведена современная классификация блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов.

Антигистаминные препараты I поколения препятствуют развитию преимущественно гистаминреализующих эффектов. Они не влияют на синтез и высвобождение гистамина из активированных IgE или комплементом тучных клеток, не тормозят проявление эффектов других медиаторов аллергии (простагландинов, лейкотриенов, цитокинов), тканеповреждающих ферментов (протеаз), не влияют на другие клеточные и гуморальные звенья иммунной системы, вовлеченные в реализацию аллергического процесса.

Таблица 178. Классификация блокаторов Н.-гистаминовых рецепторов

Антигистаминные средства I поколения конкурентно блокируют Н₁-рецепторы, но это взаимодействие быстро и обратимо. Для достижения целевого клинико-фармакологического эффекта необходимы высокие терапевтические дозы блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов I поколения и их 3-4-кратное применение. По степени связывания с рецептором блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов I поколения уступают гистамину, поэтому они не нарушают его взаимодействие с Н₁-рецептором. Клинически значимая эффективность блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов I поколения при аллергических заболеваниях проявляется при их профилактическом применении. Менее выражена результативность использования препаратов этой группы при развившейся аллергии.

Антигистаминные препараты II поколения не только препятствуют развитию гистаминреализующих эффектов, но и также ингибируют простагландины, триптазу, лейкотриены, интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13), ФНО-α, ИСАМ-1, тормозят выделение провоспалительных хемокинов, подавляют адгезию и хемотаксис эозинофилов, IgE-обусловленную активацию базофилов.

Антигистаминные средства II поколения имеют более прочную связь с Н₁-рецепторами, а образовавшийся при этом лигандрецепторный комплекс диссоциирует медленно и обеспечивает длительный целевой клинико-фармакологический эффект при одноразовом суточном применении. Основные фармакокинетические характеристики антигистаминных препаратов указаны в табл. 179.

Благодаря собственно антиаллергическому эффекту, антигистаминные средства II поколения действуют на раннюю и позднюю фазы аллергии, что значительно расширяет аспекты их клинического использования.

Механизм действия фармакологически активных метаболитов антигистаминных препаратов существенно не отличается от антигистаминных средств II поколения. В таблице 180 указаны активные метаболиты антигистаминных препаратов.

Клинически значимая эффективность блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов II поколения и фармакологически активных метаболитов антигистаминных средств при аллергических заболеваниях, несомненно, выше, чем препаратов I поколения.

Противопоказания к назначению

Гиперчувствительность, эпилепсия, закрытоугольная глаукома, синдром апноэ во сне, заболевания нижних отделов дыхательных путей,

Таблица 179. Фармакокинетические параметры антигистаминных средств

Таблица 180. Активные метаболиты антигистаминных средств

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), воспалительные заболевания ЖКТ, печеночная недостаточность, желтуха, предрасположенность к задержке мочи, выраженная почечная недостаточность, гипертрофия предстательной железы, беременность, кормление грудью. Существуют возрастные ограничения для применения ряда препаратов в педиатрической практике (см. ниже).

Нежелательные лекарственные реакции

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, слабость, утомляемость, сонливость, заторможенность, нарушение внимания, уменьшение скорости психических и двигательных реакций, нарушение координации движений, спутанность сознания, нарушение зрения, диплопия, острый лабиринтит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, экстрасистолия, брадикардия, гипотензия, гипертензия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны респираторной системы: сухость носа и горла, заложенность носа, сгущение секрета бронхов, стесненность в грудной клетке и тяжелое дыхание, учащение ночных апноэ.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, ощущение онемения слизистой оболочки полости рта, изменение саливации, нарушение вкуса, зубная боль, стоматит, тошнота, рвота, повышение аппетита, увеличение массы тела, диспепсия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, холестаз, диарея, запор.

Со стороны мочеполовой системы: частое и (или) затрудненное мочеиспускание, задержка мочеотделения, изменение цвета мочи, ранние менструации, дисменорея, меноррагия, вагинит, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, артралгия, миалгия, судороги икроножных мышц.

Местные: раздражение воспаленной слизистой оболочки носа, проявляющееся жжением, зудом, чиханьем, в редких случаях носовым кровотечением. Повышение чувствительности глаза, ощущение инородного тела, изменение цвета конъюнктивальной оболочки, раздражение, болезненность, зуд, покраснение, отек, повышенное слезотечение.

Аллергические реакции: анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, астма, многоформная эритема, кожные аллергические реакции, сыпь, зуд.

Следует отметить, что частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций у антигистаминных средств, как I, II поколений, фармакологически активных метаболитов в целом, так и конкретных представителей, различна. Вместе с тем любой из зарегистрированных неблагоприятных эффектов антигистаминных средств может проявиться у пациентов, что требует от врача принятия решения по оптимизации лечения аллергического заболевания.

Лекарственные взаимодействия

Антигистаминные препараты I поколения усиливают действие этанола, седативных, снотворных, транквилизаторов и других средств, угнетающих ЦНС; потенцируют эффекты М-холинолитиков и антигипертензивных лекарств. Мехитазин не изменяет действие этанола.

Барбитураты ускоряют элиминацию и уменьшают активность антигистаминных препаратов I поколения. Последние при длительном применении могут снизить клиническую эффективность глюкокортикоидов, антикоагулянтов и НПВС, метаболизирующихся в печени.

Средства, стимулирующие ЦНС, ослабляют действие антигистаминных препаратов I поколения. Антигистаминные средства I поколения могут усиливать эффекты стимуляторов ЦНС у новорожденных и детей младшего возраста.

Ингибиторы моноаминооксидазы усиливают антихолинергическое и угнетающее ЦНС действие антигистаминных препаратов I поколения.

На фоне приема антигистаминных препаратов I поколения трициклические антидепрессанты, антихолинергические лекарственные средства увеличивают риск повышения внутриглазного давления.

Антигистаминные средства I поколения повышают (взаимно) концентрацию в плазме крови β-адреноблокаторов (возможны выраженное снижение АД, аритмии, необратимая ретинопатия, поздняя дискинезия).

Хинидин повышает вероятность кардиодепрессивного действия антигистаминных препаратов I поколения. Некоторые блокато-

ры Н₁-рецепторов I поколения потенцируют эффекты эпинефрина и норэпинефрина.

Взаимодействие антигистаминных препаратов II поколения и их фармакологически активных метаболитов с лекарственными средствами других фармакологических групп имеет отличия от взаимодействия антигистаминных препаратов I поколения.

Этанол усиливает угнетающее действие на ЦНС акривастина®, но не влияет на эффекты эбастина и дезлоратадина.

Ингибиторы CYP3A4 (в том числе кетоконазол, эритромицин), ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (циметидин^ и др.) увеличивают концентрацию лоратадина в крови.

Эбастин не рекомендуется назначать одновременно с кетоконазолом и эритромицином (увеличение риска удлинения интервала Q-T). Вместе с тем совместное применение левоцетиризина с макролидами или кетоконазолом не ведет к достоверным изменениям на ЭКГ.

При совместном введении фексофенадина с эритромицином или кетоконазолом концентрация антигистаминного препарата в плазме крови увеличивается в 2-3 раза, что связано, по-видимому, с увеличением абсорбции в ЖКТ и сокращением либо выведения желчи, либо желудочно-кишечной секреции (не сопровождается усилением побочных эффектов).

Прием Al³+ или Mg²+-содержащих антацидов за 15 мин до приема фексофенадина приводит к снижению биодоступности последнего (интервал времени между их приемом должен быть не менее 2 ч).

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности цетиризина.

Применение в особых ситуациях (беременность, детский возраст)

Не рекомендуется использование блокаторов Н₁-рецепторов во время беременности, особенно в I триместре, а также в период лактации (азеластин, левоцетиризин). Для некоторых антигистаминных средств применение возможно, только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного (лоратадин, фексофенадин).

Для блокаторов Н₁-рецепторов существуют возрастные ограничения. Так, сироп клемастина применяется у детей с года, лоратадин и прометазин - с 2 лет, сироп дезлоратадина и таблетки клемастина - с 5 лет, а таблетки дезлоратадина, фексофенадина или акривастина® - с 12 лет.

Принципы выбора отдельных лекарственных средств из группы блокаторов Н₁-рецепторов в различных клинических ситуациях

В основе выбора отдельных антигистаминных препаратов лежат клиническое состояние пациента (диагноз), течение и тяжесть аллергического заболевания, а также соотношение эффективности и безопасности, направленности и выраженности изменения качества жизни пациента на фоне проводимого лечения, фармакоэкономическая обоснованность.

При аллергических заболеваниях с острым течением препаратами выбора являются антигистаминные средства, которые можно применять инъекционно, обеспечивая быстрый клинический эффект. В этом случае препаратами выбора могут быть дифенгидрамин, хлоропирамин и клемастин, т.е. блокаторы Н₁-рецепторов I поколения. Препараты этой группы применяют не более 7-10 дней, поскольку их эффективность снижается при более длительном использовании и возрастает вероятность проявления побочных эффектов

При легком течении острых аллергических заболеваний (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, локализованная крапивница), когда допускается применение пероральных лекарственных форм, предпочтение отдается блокаторам Н₁-рецепторов II поколения и фармакологически активным метаболитам антигистаминных средств (лоратадин, цетиризин, фексофенадин).

Препаратами выбора для лечения изолированного аллергического ринита (сезонный и круглогодичный) или аллергического конъюнктивита служат топические антигистаминные средства (азеластин).

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

Клинико-фармакологический контроль над симптомами аллергического ринита представляет собой важнейший этап в достижении целевого эффекта при данном заболевании, что в конечном итоге определяет достижение другой цели лечения - повышение качества жизни пациента.

Для профилактики и лечения аллергического ринита используются блокаторы Н₁-рецепторов, глюкокортикоиды, кромоны, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, деконгестанты, М-холинолитики.

В таблице 181 приведены рекомендации по лечению аллергического ринита в зависимости от степени тяжести, а далее (табл. 182) - препараты выбора.

Таблица 181. Алгоритм терапии аллергического ринита

Окончание табл. 182

Критериями выбора антигистаминных средств при аллергическом рините являются клинические проявления (диагноз), течение (острое и хроническое) и степень тяжести заболевания. В соответствии со стандартами лечения острого или обострения хронического аллергического ринита из антигистаминных средств используются:

- антигистаминные системные препараты I поколения: хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, хифенадин 10-дневными курсами по 1 таблетке 2-3 раза в сутки;

- антигистаминные системные препараты II поколения (лоратадин, эбастин) или фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов (цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 10-28 дней;

- топические антигистаминные препараты (азеластин по 2 дозы 2 раза в сутки).

Применение в клинической практике антигистаминных средств I поколения оправдывается тем, что они выпускаются в растворах для инъекций. Это позволит их использовать при острых и тяжелых ситуациях. Так, при выраженном аллергическом рините в начале заболевания применяют, например, хлоропирамин, клемастин инъекционно по 2 мл 1-2 раза в сутки.

Применение антигистаминных средств II поколения и фармакологически активных метаболитов антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита имеет преимущества перед антигистаминными средствами I поколения, поскольку они по спектру фармакологиче-

ской активности достаточно эффективно действуют как в острую, так и хроническую фазу аллергического воспаления. Благодаря этому они эффективно уменьшают клинические проявления заболевания.

Для профилактики аллергического ринита могут быть использованы антигистаминные препараты, обладающие мембраностабилизирующими свойствами, в частности кетотифен 2 раза в сутки длительно - до 3 мес.

При обострении заболевания целесообразно комбинировать топические и системные антигистаминные средства.

При недостаточном эффекте монотерапии антигистаминными средствами, а также для достижения быстрого эффекта при тяжелом течении аллергического ринита показано применение комбинации топических глюкокортикоидов и антигистаминных средств II поколения.

Назальные глюкокортикоиды почти в равной степени устраняют чиханье, ринорею, обструкцию носовых ходов, в меньшей степени зуд. Выраженный клинический эффект топических глюкокортикоидов проявляется через 24-72 ч после их применения, а максимальный через несколько дней регулярного использования препаратов. Показание к применению назальных глюкокортикоидов - интермиттирующий и персистирующий аллергический ринит средней или тяжелой степени тяжести, выраженная назальная обструкция.

Из глюкокортикоидов предпочтение отдают топическим препаратам. Их выбор обусловлен способностью действовать на раннюю и позднюю фазы аллергического воспаления, относительной безопасностью и высокой клинической эффективностью.

Из топических глюкокортикоидов применяются беклометазон (400 мкг/сут), мометазон (200 мкг 2 раза в сутки), будесонид (100- 200 мкг 2 раза в сутки) или флутиказон (100 мкг 2 раза в сутки).

По клинико-фармакологической активности при аллергическом рините топические глюкокортикоиды превосходят блокаторы Н₁-рецепторов, кромоны и деконгестанты (табл. 183).

Таблица 183. Эффективность лекарственных средств при аллергическом рините

Выбор кромонов обусловлен их высокой безопасностью в сочетании с достаточной клинической эффективностью.

Целевой эффект (устранение зуда в носу, чиханья, ринореи и обструкции носового хода) достигается при регулярном, длительном интраназальном применении терапевтических доз препаратов данной группы. Однако по клинико-фармакологической активности они уступают антигистаминным средствам и глюкокортикоидам.

Показанием к применению кромонов служат умеренные клинические проявления аллергического ринита. Кромоглициевую кислоту вводят в каждый носовой ход 4-6 раз в сутки. Эффект развивается через 3-4 нед после начала лечения.

Выбор антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении аллергического ринита обусловлен их способностью устранять симптомы, модулируемые лейкотриенами (С4, D4, E4): чиханье, заложенность носа и ринорею. Препараты этой группы подавляют раннюю и позднюю фазы аллергического воспаления.

Показание к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов - аллергический ринит (интермиттирующий или персистирующий), сочетающийся с бронхиальной астмой. С этой целью применяют зафирлукаст или монтелукаст. Монтелукаст принимается взрослыми и подростками старше 15 лет независимо от приема пищи по 10 мг 1 раз в сутки перед сном. Зафирлукаст принимается взрослыми и детьми старше 12 лет за 1 ч до или через 2 ч после еды 2 раза в сутки.

Выбор деконгестантов обусловлен их способностью полностью устранять заложенность носа. В этом отношении данная группа препаратов превосходит препараты других фармакологических групп, применяемых для лечения аллергического ринита. Показанием к применению деконгестантов служит аллергический ринит с выраженной заложенностью носа. С этой целью коротким курсом в течение 3-5 дней применяют α-адреномиметики нафазолин, оксиметазолин или ксилометазолин по 2-3 инстилляции 2-4 раза в сутки. При сезонном аллергическом рините можно использовать фенилэфрин.

Выбор М-холинолитиков обусловлен их способностью устранять обильную назальную секрецию. С этой целью возможно назначение топического препарата ипратропия бромида по 2-3 дозы в каждый носовой ход 3 раза в сутки.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕ

Аллергическая крапивница - это заболевание, вызываемое аллергенами, модулирующими развитие аллергических реакций I или III типа, клинически проявляющихся внезапным поражением части (локализованная) или всей (генерализованная) кожи с образованием резко очерченных округлых волдырей с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром, сопровождающееся выраженным резким зудом.

Наиболее часто аллергическую крапивницу вызывают лекарства, пищевые продукты, яд перепончатокрылых насекомых, пыльца растений, домашняя пыль. При аллергической крапивнице реакция аллерген-антитело развивается в поверхностных слоях кожи, а именно в сосочковом слое дермы. По течению различают острую и хроническую аллергическую крапивницу.

Цели лечения аллергической крапивницы

• Купирование проявлений острой и хронической форм крапивницы.

• Устранение сопутствующих симптомов.

• Достижение длительной клинической ремиссии.

• Повышение качества жизни.

Для профилактики и лечения аллергической крапивницы используются антигистаминные средства, глюкокортикоиды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, блокаторы медленных кальциевых каналов, андрогены, иммунодепрессанты, М-холинолитики.

Антигистаминные препараты оказывают выраженное действие на аллергическое воспаление, локализующееся в коже, и эффективно устраняют клинические проявления острой и хронической крапивницы. Таким образом, блокаторы Н₁-рецепторов рекомендованы пациентам с аллергической крапивницей любой степени тяжести заболевания.

Препаратами выбора служат антигистаминные препараты II поколения: лоратадин или эбастин по 10 мг/сут либо фармакологически активные метаболиты антигистаминных средств: фексофенадин (120-180 мг/сут), дезлоратадин (5 мг/сут), левоцетиризин (5 мг/сут), цетиризин (10-20 мг/сут).

При отсутствии или недостаточном ответе на указанные антигистаминные средства возможно дополнительное применение блокаторов Н₂-рецепторов: циметидина® (300 мг 4 раза в сутки), ранитидина

(150 мг 2 раза в сутки), фамотидина (20 мг 2 раза в сутки). Препараты этой группы применяют с осторожностью при длительном лечении хронической крапивницы из-за наличия значимых неблагоприятных побочных реакций.

В стандарты лечения острой или обострения хронической аллергической крапивницы включены также антигистаминные препараты I поколения: клемастин (внутрь 1 мг 2 раза в сутки, парентерально 2 мг 2 раза в сутки), хлоропирамин (внутрь 25-50 мг в сутки, парентерально

20-40 мг).

Клиническая эффективность антигистаминных препаратов выше, когда они адаптированы к суточному паттерну высыпаний у каждого пациента. Рекомендации по выбору антигистаминного препарата при различных клинических вариантах аллергической крапивницы указаны в табл. 184.

Таблица 184. Принципы выбора антигистаминных средств для лечения аллергической крапивницы

Окончание табл. 184

Назначение глюкокортикоидов в лечении аллергической крапивницы определяется необходимостью быстрого купирования выраженных проявлений, тяжелым течением или недостаточным эффектом фармакотерапии антигистаминными препаратами. Для этих целей используют системные лекарственные средства: преднизолон (парентерально 40-60 мг/сут), дексаметазон (парентерально 4-20 мг/сут).

При холинергической крапивнице показаны лекарственные средства, содержащие М-холинолитики.

Назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов обусловлено их способностью устранять отек, в генезе которого наряду с другими медиаторами воспаления важную роль играют лейкотриены, а также необходимостью повышения эффективности противоаллергического воздействия у пациентов, не отвечающих на проводимую антигистаминную фармакотерапию. Препаратом выбора в данном случае служит монтелукаст (10 мг/сут). Обычно его применяют в комбинации с антигистаминными средствами.

При недостаточном эффекте антигистаминных средств дополнительно применяются блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедипин 20-60 мг/сут).

При тяжелых формах аллергической крапивницы, при которых не достигнуто контроля симптомов на фоне использования указанных фармакологических групп, возможно применение андрогенов, иммунодепрессантов (циклоспорин в дозе 4 мг/кг в сутки); а при крапивнице с системными заболеваниями и неэффективности традиционных средств ограниченно длительно применяют гидроксихлорохин, колхицин или сульфасалазин.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ ПРИ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОМ ОТЕКЕ

Ангионевротический отек - это заболевание, вызываемое аллергенами, модулирующими острую аллергическую реакцию I типа, клиниче-

ски характеризующееся острым локальным отеком кожи, подкожной клетчатки или слизистых оболочек.

Наиболее часто ангионевротический отек вызывают лекарства, косметика, пищевые продукты, яд перепончатокрылых насекомых, эпидермальные аллергены (слюна, перхоть кошек или собак), пыльца растений, домашняя пыль.

Цели лечения ангионевротического отека

• Купирование острого отека.

• Длительный контроль рецидивирующих форм ангионевротического отека.

• Профилактика вероятного отека.

• Повышение качества жизни пациентов.

Выбор препаратов для купирования острого ангионевротического отека определяется его локализацией и степенью угрозы нарушения жизненно важных функций.

При отеке гортани применяют ингаляционно эпинефрин, эфедрин, парентерально - бетаметазон.

При отеке лица или шеи показан дексаметазон (8-12 мг парентерально), и дополнительно применяют фуросемид (40-80 мг парентерально).

Дополнительно для купирования приступа ангионевротического отека показаны антигистаминные препараты I поколения: хлоропирамин или дифенгидрамин по 1 мл парентерально.

При легком течении ангионевротического отека применяют антигистаминные средства II поколения или фармакологически активные метаболиты в виде монотерапии. Они обеспечивают также профилактику вероятного отека и длительный контроль рецидивирующих форм ангионевротического отека.

Для профилактики вероятного ангионевротического отека показаны антигистаминные препараты I поколения. Выбор препаратов приведен в табл. 185.

Таблица 185. Блокаторы Н₁-рецепторов в лечении ангионевротического отека

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ

Анафилактический шок - это острая, угрожающая жизни, системная аллергическая реакция I типа сенсибилизированного организма на повторное воздействие аллергена, клинически проявляющаяся нарушением гемодинамики с развитием недостаточности кровообращения и тканевой гипоксии во всех жизненно важных органах.

Цели лечения анафилактического шока

• Прекращение поступления аллергена.

• Устранение симптомов, угрожающих жизни.

• Полное выздоровление.

• Профилактика вероятного анафилактического шока.

Для этих целей показаны следующие лекарственные средства

• Эпинефрин подкожно (0,3-0,5 мл 0,1% раствор).

• Эпинефрин или норэпинефрин (0,1-0,3 мл препарата в 4-5 мл 0,9% раствора натрия хлорида) для обкалывания зоны поступления в организм аллергена.

• Норэпинефрин продолжать при необходимости (1 мл 0,1% раствор в 300 мл 5% раствора глюкозы внутривенно) или допамин (4-10 мгк/кг в минуту, но не более 15-20 мгк/кг в минуту внутривенно) до восстановления гемодинамики. Если необходимо, то продолжается дальнейшее применение катехоламинов, в частности эпинефрина (0,1% раствор подкожно с интервалами 5-10 мин). Продолжительность применения определяется состоянием гемодинамики.

• Глюкокортикоиды внутривенно, капельно: гидрокортизон (250 мг) или преднизолон (90-120 мг) либо дексаметазон (8-32 мг).

• Аминофиллин (10 мл 2,4% раствора на 0,9% растворе натрия хлорида) для купирования бронхообструктивного синдрома. При отеке легких дозу глюкокортикоидов можно увеличить, а также ввести строфантин-К (внутривенно 0,5 мл 0,5% раствора с 10 мл 40% глюкозы).

• Клемастин (2 мл) для дополнительной симптоматической фармакотерапии, но на фоне полной стабилизации артериального давления (систолическое АД выше 90 мм рт.ст.).

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная Л., 40 лет, социальный работник, поступила в терапевтическое отделение с жалобами на распространенные высыпания на коже, выраженный зуд, отечность лица.

Из анамнеза

Впервые зудящие высыпания и отечность лица появились 5 мес назад остро, на фоне нервного стресса. Пациентка была госпитализирована, на фоне проведенного лечения (антигистаминные препараты I поколения: клемастин внутривенно, 3 дня; дексаметазон внутривенно, 3 дня; фуросемид внутривенно однократно при поступлении; цетиризин 10 дней) проявления аллергической крапивницы и ангионевротического отека купированы полностью. Через неделю после выписки из стационара высыпания рецидивировали: ежедневно, без постоянной локализации, сопровождались выраженным зудом, исчезали без следа в течение 1-2 ч. Пациентка обратилась за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства, где наблюдалась последние 5 мес. Врачом-терапевтом были даны рекомендации по соблюдению гипоаллергенной диеты и гипоаллергенного быта, назначен левоцетиризин 5 мг/сут. После 10 дней применения левоцетиризина высыпания продолжали носить ежедневный характер, пациентку направили для дальнейшего наблюдения к врачу аллергологу-иммунологу. Было проведено комплексное обследование, включающее общий анализ крови и мочи, определение глюкозы крови, печеночные пробы (общий билирубин, трансаминазы), содержание общего белка, определение HB_SAg и антител к HB_SAg, ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, рентгенографию органов грудной клетки, анализ кала на гельминты, УЗИ органов брюшной полости и почек, определение функций щитовидной железы, определение общего IgE и специфических IgE в сыворотке крови. В результате обследования была обнаружена эозинофилия в общем анализе крови, общий IgE 170 МЕ/мл, специфические IgE - яйцо +, пшеница +, перхоть лошади +; диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Данные по другим обследованиям в пределах установленной нормы. Наследственный и личный атопический анамнез отягощен: у бабушки бронхиальная астма, в детстве пациентка страдала атопическим дерматитом. Лекарственной аллергии нет. Назначен фексофенадин в дозе 180 мг/сут, после чего пациентка отмечала улучшение - высыпания стали более редкими, 2-3 раза в неделю, носили ограниченный характер. Через 3 недели

лечение усилено фамотидином 40 мг 2 раза в сутки с хорошим эффектом - высыпания не рецидивировали в течение месяца. После отмены фамотидина ремиссия сохранялась 2 мес (пациентка продолжала прием фексофенадина 180 мг/сут), затем после погрешностей в питании вновь рецидив распространенных уртикарных высыпаний, усиление лечения фамотидином без эффекта, при возникновении проявлений ангионевротического отека больная каретой скорой медицинской помощи была госпитализирована в стационар.

Объективно при поступлении

Кожные покровы бледные, умеренно влажные, наблюдаются распространенные уртикарные элементы без строгой локализации. Форма лица асимметрична за счет проявлений отека слева в области нижней челюсти и ушной раковины. Периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 125/75 мм рт. ст. ЧДД 17 в минуту, проявлений одышки нет. По другим органам и системам данные без особенностей. Проведено обследование: общий анализ крови и мочи, глюкоза крови, кал на яйца глистов, консультация у ЛОР-врача и эндокринолога, ФГДС, дыхательный уреазный тест.

Диагноз

Хроническая аллергическая крапивница. Ангионевротический отек. Хронический тонзиллит, ремиссия. Острый поверхностный гастрит (Н. pylori - +), неполная ремиссия.

Проведено лечение

Хлоропирамин внутривенно 3 дня, преднизолон внутривенно 3 дня, фексофенадин 180 мг 7 дней, фамотидин 40 мг 2 раза в день 4 дня, монтелукаст 10 мг/сут. Проявления крапивницы и отека купированы в первые сутки. После выявления хеликобактериоза принято решение о проведении эрадикационной терапии по стандартной схеме (амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, кларитромицин по 500 мг 2 раза, омепразол 20 мг 2 раза в сутки), отменен фамотидин. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. В течение 2 недель после выписки продолжала принимать монтелукаст и фексофенадин. В настоящее время медикаментозное лечение не получает. Ремиссия заболевания 2 мес.