Глава 8. СОЗДАНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИИ

Главная цель модернизации российского здравоохранения - повышение доступности и качества медицинской помощи для широких слоев населения. Эта задача и в сегодняшних сложных экономических условиях является актуальной. Проводимые нами преобразования должны быть взвешенными и продуманными, носить системный характер, поскольку они ложатся в основу развития здравоохранения на длительную перспективу. Фармакологическая безопасность России в настоящее время оставляет желать много лучшего. Всем нам хорошо известна недостаточная доля продаж российских производителей на нашем собственном рынке лекарственных средств для лечения социально значимых заболеваний (рис. 57, 58).

Как мы говорили уже не раз, Россия, по сути, содержит значительную часть западного фармацевтического бизнеса, обеспечивая «замечательный» бездонный рынок для любого производителя лекарств. Только лечение гипертонии с 39% выглядит более или менее, остальное не выдерживает критики. Причем в этих «отечественных процентах» присутствует не полноценное, а лишь упаковочное производство, полностью зависящее от воли зарубежного хозяина-производителя, и в этом есть реальная угроза фармакологической безопасности нашего Отечества.

В озвученной в этом году министром здравоохранения и социального развития РФ «Концепции развития здравоохранения РФ до 2020 г.» одно из важнейших мест занимает проблема оказания лекарственной помощи населению (рис. 59). Сегодня абсолютно необходимы конкретизация госгарантий и улучшение лекарственного обеспечения граждан РФ.

Рис. 57. Доля продаж лекарственных средств в денежном выражении

Рис. 58. Доля продаж лекарственных средств в натуральном выражении

Рис. 59. Приоритетные задачи Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года

Причем акцент, помимо чисто медицинской составляющей, сделан на экономическую доступность лекарственных средств для населения, что, безусловно, важно не только в условиях финансового дефицита.

Откуда берутся новые лекарства? Давайте рассмотрим исследовательский цикл нового лекарственного препарата (рис. 60).

В основе «рождения» нового лекарства лежат фундаментальные исследования. Их существование практически невозможно без особого внимания и финансирования со стороны правительства, лидеров фармацевтической индустрии, различных фондов.

Для создания новых препаратов нужны задачи, вытекающие из глубокого понимания патологических процессов, что возможно лишь в условиях клиник, имеющих в своих рядах не только практических врачей, занятых непосредственным оказанием медицинской помощи, но и ученых, развивающих знание о болезнях. Такие знания нельзя получить без выполнения прикладных исследований в клиниках, которые дают нам информацию об эффективности и безопасности лечения в ходе проведения, анализа и осмысления клинических исследований и метаанализов.

Сравнивая методы лечения между собой, мы можем выбрать наиболее эффективный и безопасный подход, который должен лечь в основу оказания медицинской помощи, ее стандарты.

Рис. 60. Исследовательский цикл нового лекарственного препарата

Рис. 61. Жизненный цикл лекарственного препарата

По окончании патентной защиты на рынке появляются генерические препараты, начинающие конкурентную борьбу против оригинального лекарства (рис. 61). «Дети против отцов» - мы бы никогда не приветствовали подобный процесс, но «дети» доступнее для широких масс населения, лекарство применяется шире, спасая людей и обеспечивая качество жизни наших пациентов.

Затем на рынке появляются новые генерики - новый этап конкуренции, теперь между генериками, качественными и не очень. Конкуренция ведет к снижению цены, что позволяет получить надлежащее лечение всеми гражданами сообщества, в том числе в условиях ОМС.

Следующий этап - «трезвый» анализ и разочарования. Это касается не всех лекарств, но и на Солнце есть пятна - недостаточность эффектов, НЛР требуют создания новых лекарств.

Рассмотрим финансово-временные затраты на создание оригинального препарата (табл. 2).

Таблица 2. Финансово-временные затраты на создание одного оригинального препарата

Примечание. В России реально многократно снизить сроки и стоимость разработки лекарственного препарата.

Это наш сегодняшний день. Однако сейчас в России реально многократно снизить сроки и стоимость разработки лекарственного препарата. Для этого необходимо сделать ряд шагов, которые мы сейчас обсудим.

У нас в настоящий момент есть стратегия развития фармацевтической промышленности российской федерации на период до 2020 года (это проект). Он предполагает определенные объемы и источники финан-

сирования. Всего на 2009-2020 гг. предусматривается 177 620 млн руб. (в ценах февраля 2009 г.), в том числе:

1) по направлению «Повышение квалификации кадров и создание инфраструктуры»: 35 220 млн руб.;

2) по направлению «Переход на GMP» 36 000 млн руб.;

3) по направлению «Разработка лекарственных средств» 106 400 млн

руб.

Государством обозначены основные группы мероприятий для реализации Стратегии. В первую группу мероприятий, необходимых к выполнению до 2012 г., входит размещение высокотехнологичного производств на территории РФ. Во вторую группу, до 2017 г., - генериковое импортзамещение, покупка лицензий и обеспечение лекарственной независимости. В третью группу, с 2008 по 2020 г. включительно, - разработка инновационных препаратов-аналогов, находящихся под патентной защитой, а также разработка инновационных препаратов, не имеющих аналогов.

Основные мероприятия и ожидаемые результаты реализации Стратегии предусматривают реализацию трех основных этапов:

• I этап - локализация производства и разработки лекарственных средств на территории РФ.

• II этап - развитие фармацевтической отрасли на рынке РФ.

• III этап - развитие фармацевтической отрасли на внешних рынках.

При этом, говоря о развитии современной фармацевтической отрасли, не забудем, что существуют две основные тенденции формирования фармацевтического рынка:

1) инновационные препараты (оригинальные разработки);

2) генерические лекарственные препараты.

Оба направления важны, каждое по-своему. Надо понимать, что свои инновации дороги, но чужие будут дороже! Оригинальные разработки - это «золотые яйца, снесенные курицей», важно только эту курицу вырастить и не пустить затем под нож. Генерики же - известный путь экономии финансов в любом государстве мира. Их применение позволяет получить надлежащую медицинскую помощь всем слоям населения, что хорошо вам известно.

Как же нам быть, и что необходимо сделать?

Ответ есть. Надо прекратить «посыпать голову пеплом» - в России есть собственные современные мощности и уникальные препараты.

Если отечественные генерики - ключ к нашей экономии, то для этого есть все предпосылки. Так, производство инсулина

в России гарантирует стабильность получения лекарства вне зависимости от внешней политической и экономической ситуации, способствует укреплению безопасности России. Качество требует доработки, улучшения, но производство налажено, и это важно.

Напомним про другое достижение - первый отечественный препарат гормона роста. Штамм и технология получения были разработаны учеными Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова под руководством акад. РАН А.И. Мирошникова.

Что необходимо без промедления сделать, чтобы расширить передовые тенденции и упрочить фармакобезопасность страны?

Предложения нашей профильной комиссии по клинической фармакологии уже озвучивались. Наша профильная комиссия считает важным на данном этапе определить приоритетные направления решения этой задачи через вновь созданный Экспертный совет, в частности:

1) популяционная лекарственная профилактика и лечение (дешевые, эффективные и безопасные лекарства) - препараты для лечения ССЗ, диабета, вирусных инфекций и т.д.;

2) создание полипилл (ИАПФ + статин + ацетилсалициловая кислота в редуцированных дозах) - в России есть те, кто выпускает отдельные компоненты, но есть возможность соединить их в одной таблетке.

Опыт эффективного взаимодействия научного сектора и фармпроизводств у нас, в Волгоградском фармакологическом кластере, уже есть.

Например, научно-исследовательский инновационный проект «Российский магний», результатом которого стало создание таких лекарств, как калия и магния аспарагинат (аспаркам-L^) - раствор для инфузий; Аспаркам-L* - раствор для внутривенного введения; магний-пиридоксин^ (комбинация магния L-аспарагината с пиридоксином). Разработчики: ВолГМУ, ЗАО «Биоамид» (г. Саратов).

Другой пример - производные нейроактивных аминокислот. Такие «звезды» отечественной фармакологии, как аминофенилмасляная кислота (фенибут^*) и фонтурацетам (фенотропил^*) были созданы с участием ученых коллективов нашего университета.

Что еще необходимо сделать?

Важно провести экспертную оценку, ревизию и внедрить уже имеющиеся отечественные разработки (например, разработанный нами диабенол^, эффективный сахароснижающий препарат).

Важно соединить в едином научно-производственном цикле процессы исследований в отечественных научных центрах и производства крупных фармацевтических компаний.

На рисунке 62 показано присутствие оригинальных и генерических препаратов на фармацевтическом рынке различных стран.

Рис. 62. Соотношение оригинальных и генерических препаратов на фармацевтических рынках различных стран

У нас, по сравнению с другими странами, генериков продается слишком много. Тем не менее представленные данные постоянно устаревают: процент присутствия, продажи генериков во всех странах растут. Кризис заставляет считать деньги даже самых богатых.

При этом для России проблема генерических препаратов, в том числе и отечественного производства, приобретает особое значение. Известны оригинальные лекарства, имеющие по «33 копии». Конечно, не все они равнозначны. Тем не менее, если сравнивать качественные антигипертензивные генерики, все применяемые сегодня классы этих ЛС практически эквивалентны по способности понижать давление. Здесь, на примере артериальной гипертензии и ИАПФ, как одного из основных классов для ее лечения, видны очевидные проблемы по стоимости и количеству генерических препаратов.

Отметим, что в настоящий момент отечественные генерики представляют собой ключевой элемент в экономии средств здравоохранения. Важной задачей в процессе экономии средств будет обеспече-

ние качества отечественных генериков. Если мы станем их активно покупать, а это сейчас в стационарной помощи происходит уже повсеместно, надо требовать от производителей необходимый уровень качества!

Вновь вернемся к вопросу, «что конкретно сейчас необходимо сделать?» Есть несколько конкретных шагов в решении поставленных задач.

1. Законодательно запретить регистрацию новых генериков при наличии генерического препарата российского производителя (при усилении контроля качества их производства).

2. Исключить из «ограничительных» списков зарубежные препараты при наличии российского генерика (также при усилении контроля качества отечественных лекарств).

Закупки отечественных лекарств - это не только расходование средств, а и инвестирование в отечественное производство, и важно обеспечить надлежащий контроль качества даже при обязательном для этого процесса некотором росте цены лекарства за упаковку. Всякий, кто знаком с фармакоэкономикой, знает, что стоимость лечения при этом понижается за счет повышения эффективности и безопасности лечения.

Есть ли еще нерешенные проблемы? Да, конечно.

Прежде всего, разработка инновационных лекарственных средств требует прямых инвестиций в научные центры, а не опосредованно через фармпроизводителей. Не вложив сегодня средств в фундаментальную науку, мы не получим завтра результатов прикладных исследований. Не построив лабораторий, не обновив оборудования и не закупая реактивов для фундаментальных исследований, мы отбираем у страны завтрашние открытия и не позволяем растить своих собственных ученых, способных развивать собственные наукоемкие производства.

1. Государство должно взять часть рисков на себя, при этом важно вкладывать средства в коллективы, дающие конкурентоспособную научную продукцию. Россия большая и сильна регионами с их светлыми головами. Но если не развивать региональные научные центры, светлые головы начинают искать себе другие занятия, которые могут хоть как-то их кормить.

В этой связи хочется подчеркнуть роль государственных программ. В свое время при разработке уже упомянутого нами диабенола^ основные деньги были получены именно по государственной программе. Грантовые средства, в частности финансирование со стороны РФФИ,

составили лишь небольшую часть инвестиций. Вывод? Пусть для решения социально значимых задач будет больше государственных программ, подкрепленных финансированием.

2. Генерировать идею могут ученые, а не производители. Не секрет, что в сложившейся мировой практике производители покупают идею, молекулу, композицию у исследователей и лабораторий, инвестируя средства уже в отобранные, перспективные проекты. Молекулы рождаются не в производственных мощностях, а в тиши научных лабораторий, оснащенных кадрами, которые нарождающиеся отечественные фармпроизводители позволить себе не могут. Вывод? Нужна поддержка научного сектора.

3. Фармпроизводители не могут и не должны заниматься доклиническими и клиническими исследованиями новых разработок. Они должны отдавать эту работу на аутсорсинг сертифицированным НИИ и клиникам, которые еще есть в нашем Отечестве! Это укрепит научный потенциал страны и повысит качество проводимых исследований.

В качестве примера вновь приведем инновационные разработки с участием ВолГМУ на примере препарата кардостена^, содержащего антитела к рецептору ангиотензина II.

Так, от фундаментальных исследований к знаниям о патологии, далее (и не один раз!) - к прикладным исследованиям, и лишь в финале мы получаем желанную цель - эффективное и безопасное лечение. Это, тем не менее, упрощенная модель создания метода лечения, не учитывающая бизнес-реалий и прочего, без чего новый препарат не попадет к пациентам, поэтому изменим схему на другую.

Обратите внимание: от фундаментальных исследований к доклиническим, а затем и к клиническим испытаниям; производство возможно только после регистрации. Все? Нет, прежде чем быть назначенным врачами в масштабах страны, нужны маркетинг, позиционирование на рынке, включение в отечественные стандарты - иначе производитель не станет выпускать новое лекарство, опасаясь того, что его не будут широко назначать.

Приводя примеры из опыта Волгоградского фармакологического кластера, рассмотрим, что может произойти с инновационными разработками в области отечественных лекарств.

На рисунке 63 приведен пример инновационной разработки с участием ВолгГМУ на примере препаратов.

Рис. 63. Цикл инновационной разработки препарата

Та же схема, но вот одна загвоздка - вопросительный знак слева, перед пунктом об эффективном и безопасном лечении. Все сделано, все фазы пройдены, есть производитель, и необходимые технологии тоже разработаны. Однако производитель не выпускает готовое лекарство, несмотря на его отличное качество: возможна финансовая неудача - а вдруг не станут покупать новое лекарство? А денег на мощный лонч (комплекс мер по внедрению лекарства на рынок) у небогатого завода нет.

Здесь по похожей причине важный и эффективный отечественный антиаритмик ритмидазол^ не может найти производителя. Лекарство лежит на полке, а мы продаем у себя зарубежные лекарства.

Диабенол^ прошел фазу клинических испытаний, и его документы находятся на рассмотрении, в процессе регистрации, с апреля этого года. Результата пока нет.

Если же (рис. 64) привести пример инновационной разработки противовирусных препаратов, скажем, например, что несколько удивительных перспективных формул не могут завершить доклинические исследования - у нас просто нет на это денег.

Рис. 64. Цикл инновационной разработки новых отечественных противовирусных препаратов

Кстати, для реализации обозначенной клинической части исследований Волгоградский регион имеет необходимую научно-методическую базу, подготовленные кадры и опыт. За последние 10 лет у нас, помимо инициативных исследований, проходит по 5-7 международных исследований II-IV фаз по самым современным стандартам, в разных областях медицинской науки. Развитие этого направления чрезвычайно важно, без него отечественные лекарства тоже не попадут на рынок. И здесь даже умеренное вложение средств может значимо развить уровень оснащенности исследований в клиниках российских регионов, чаще выводя их за пределы Садового кольца.

Это все примеры, и их предостаточно. Давайте же от примеров перейдем к перспективам и задачам в создании индустрии инновационных отечественных лекарственных средств.

Дело в том, что современные технологии создания инновационных лекарственных средств в современной науке существуют, этот шаг был сделан около 10 лет назад. Технологии дорогие, но они:

1) сокращают время разработки лекарств;

2) делают новые формулы более селективными и малотоксичными. Современная система поиска лекарственных средств опирается

на «три кита»: достижения геномики, протеомики и биоинжинери-

ки. Успехи в этих областях сегодня позволяют создавать новые

лекарства. То, как искали и создавали лекарства раньше, более неконкурентоспособно. При этом используются клеточные технологии и биомодели, высокопроизводительный скрининг и компьютерное моделирование (рис. 65).

Рис. 65. Современная система поиска лекарственных средств

При этом синтезируются сверхчистые соединения, создаются инновационные лекарственные формы с направленной доставкой в тот или иной орган с программированным высвобождением, а также с использованием наночастиц и т.д. Такой подход позволяет быстро подготовиться к проведению I-II фаз исследований, после чего препарат готов к коммерциализации, на этом этапе фармпроизводители готовы его купить.

В качестве примера разберем ситуацию, как за рубежом проводится поиск новых антидиабетогенных средств (рис. 66).

С помощью протеомных и геномных технологий были выявлены 18 принципиально новых мишеней действия лекарств для лечения сахарного диабета (они на рисунке слева в столбце). При этом широко использовались ЗD-структуры белков-мишеней, в частности карбоксипептидазы, и вариантов их взаимодействия с лекарственными веществами.

Понятно, что для работы на таком уровне требуется современное оборудование. Инновационная фармакологическая лаборатория предназначена для выполнения:

Рис. 66. Поиск новых антидиабетогенных средств за рубежом

1) геномных, протеомных и фармакопротеомных исследований (от получения биологического образца до поиска и идентификации белка в базах данных);

2) разработки фармакокинетической / фармакодинамической модели лекарственного средства; от оценки фармакодинамического эффекта лекарственного средства (спецметоды для каждого заболевания) и регистрации побочных эффектов до построения фармакокинетической / фармакодинамической модели и персонализации лечения;

3) биофармацевтических исследований (от проведения in vitro тестов до оценки качества лекарства).

Оборудование для такой лаборатории революционно, и с его применением система создания новых лекарств и доклинический этап в целом выглядят совершенно непривычно для классической фармакологии.

Без сомнений, это дорого, но зато даст нам так необходимый сегодня прорыв. Именно разработка и производство новых отечественных инновационных лекарственных препаратов позволят нам обеспечить фармацевтическую безопасность нашей страны.