Глава 9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

В эту группу включены лекарственные средства, повышающие устойчивость гепатоцитов к воздействию различных неблагоприятных факторов и способствующие усилению их детоксицирующих функций.

К гепатопротективным средствам относят:

- ингибиторы перикисного окисления липидов: тиоктовая кислота;

- препараты, улучшающие печеночный метаболизм: адеметионин;

- эссенциальные фосфолипиды: эссенциале форте Н^*;

- препараты растительного и природного происхождения: расторопши пятнистой плодов экстракт (силибинин^*), прополис;

- препараты желчных кислот: урсодезоксихолевая кислота.

1. ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ

ЛИПИДОВ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Тиоктовая (α-липоевая) кислота

Тиоктовая кислота - основной представитель этой группы. Она является коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и а-кетокислот. Ее действие заключается в нормализации энергетического, углеводного и липидного обмена, а также в регуляции холестеринового метаболизма. Антиоксидантные свойства тиоктовой кислоты связывают с наличием в ее молекуле тиоловых групп.

Тиоктовая кислота участвует в катализе превращение молочной кислоты в пировиноградную и ее декарбоксилирования, способствуя ликвидации метаболического ацидоза. Кроме того, тиоктовая кислота влияет на систему глутатиона и убихинона (коэнзима Q), обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата

и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки коэнзима А. Подавляет синтез гепатоцитами NO который в условиях инфекционных и токсических воздействий обладает выраженным цитотоксическим и вазоактивным влиянием. Результирующее действие тиоктовой кислоты при заболеваниях печени сводится к улучшению ее функционирования, снижению повреждающего воздействия на гепатоциты эндогенных и экзогенных токсинов.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Максимальная концентрация достигается через 50-60 мин. Вследствие пресистемной элиминации (эффекта первого прохождения) биодоступность составляет около 30%. В печени окисляется и конъюгирует. Экскретируется почками в виде метаболитов (80-90%). Период полувыведения составляет 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин.

Показания

Заболевания печени (вирусный гепатит А легкой и средней тяжести, цирроз печени), полинейропатия (диабетическая, алкогольная), отравления солями тяжелых металлов и другие интоксикации. Профилактика и лечение коронарного атеросклероза в составе комбинированного лечения.

Режим дозирования

Применяют курсовое лечение. Внутрь (не разжевывая, запивая небольшим количеством воды), по 300-600 мг 1 раз в сутки (утром) в течение 2-4 нед и более. Внутривенно, медленно (со скоростью до 50 мг/мин) 300-600 мг в виде инфузии на физиологическом растворе 1 раз в сутки в течение 2-4 нед, затем внутрь по 600 мг/сут.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (на период лечения следует прекратить грудное вскармливание).

Побочное действие

Нарушение метаболизма глюкозы (гипогликемия), аллергические реакции (в том числе анафилактический шок). При быстром внутривенном введении - кратковременная задержка или затруднение дыхания, повышение внутричерепного давления, судороги, диплопия, точечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, дисфункции тромбоцитов.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает эффекты пероральных гипогликемизирующих препаратов и инсулина. Несовместим с растворами Рингера^* и глюкозы^*, соединениями, реагирующими с дисульфидными и SH-группами (в том числе их растворами), или алкоголем.

Передозировка

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота. При возникновении этих симптомов лечение заключается в поддержании жизненно важных функций.

Меры предосторожности

Препарат светочувствителен. Ампулы из упаковки необходимо доставать только непосредственно перед использованием. Раствор для инфузии пригоден для введения в течение 6 ч, если защищен от воздействия света.

2. ПРЕПАРАТЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ПЕЧЕНОЧНЫЙ

МЕТАБОЛИЗМ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Адеметионин

• Гепатопротекторное средство, оказывает холеретическое и холекинетическое, а также некоторое антидепрессивное действие.

• Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге.

• Участвует в биологических реакциях:

- трансметилирования (донор метильной группы), отдает метильную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др.;

- транссульфатирования - предшественник цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь 5%. После однократного приема внутрь максимальная концентрация достигается через 2-6 ч. Связь с белками плазмы незначительная, проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Период полувыведения 1,5 ч. Выводится почками.

Показания

Хронический холецистит, холангит, внутрипеченочный холестаз, токсические поражения печени, в том числе алкогольного, вирусного и лекарственного происхождения, жировая дистрофия печени, хронический гепатит, цирроз печени, энцефалопатия, депрессия, абстинентный синдром.

Режим дозирования

При интенсивной терапии в первые 2-3 нед лечения назначают 400-800 мг/сут внутривенно, медленно. Порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Для поддерживающей терапии - внутрь 800-1600 мг/сут между приемами пищи, глотать, не разжевывая, желательно принимать в первой половине дня.

Побочные действия

Гастралгия, диспепсия, изжога, аллергические реакции.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность (I-II триместр), период лактации.

Особые указания

Не рекомендуется прием перед сном, при лечении больных циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим контроль уровня азотемии. Во время длительного применения необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови. Раствор готовят непосредственно перед использованием. Если цвет лиофилизата или таблеток отличается от должного (белого), необходимо воздержаться от их использования. С осторожностью назначают в детском возрасте.

3. ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фосфолипиды

• Обладают гепатопротекторным, гипогликемическим, гиполипидемическим действием.

• Основные элементы структуры клеточной оболочки и митохондрий.

• Регулируют липидный и углеводный обмен, улучшают функциональное состояние печени и ее детоксикационную функцию, способствуют сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов.

• Тормозят формирование соединительной ткани в печени.

Показания

В составе комплексного воздействия показан для лечения гепатита (острого и хронического), жировой дистрофии печени различного генеза (сахарный диабет, хронические инфекции), токсического и алкогольного гепатита, цирроза печени, печеночной комы, токсикоза беременных, лучевой болезни, псориаза, лекарственной интоксикации, нарушения функций печени при других соматических заболеваниях.

Режим дозирования

Внутрь по 600 мг 2-3 раза в сутки во время еды, с небольшим количеством воды. Внутривенно по 500-1000 мг 2-3 раза в сутки. Курс лечения 3 мес и более.

Побочные действия

Тошнота, гастралгия, аллергические реакции.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Особые указания

При приготовлении растворов для внутривенного введения нельзя применять растворы электролитов.

4. ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО И ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Расторопши пятнистой плодов экстракт (Silybi mariani fructuum extract)

Сухой экстракт содержит смесь веществ: силимарин, силибинин, силикристин, силидианин.

Препарат стабилизирует мембраны гепатоцитов, обладает антиоксидантной активностью, ингибирует процессы перекисного окисления липидов и препятствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ.

Повышает синтез белка в печени, обладает желчегонным, противовоспалительным, спазмолитическим, тромбоцитопоэтическим действием и антибактериальной активностью.

Гепатопротективное действие связывают с наличием силибинина.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Силибинин

Взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов. Препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур.

В поврежденных гепатоцитах за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А стимулирует синтез структурных и функциональ-

ных белков и фосфолипидов клеточных мембран, предотвращает потерю трансаминаз, ускоряет регенерацию гепатоцитов.

Препятствует проникновение в клетку гепатотоксичных веществ.

Клиническое действие проявляется улучшением общего состояния пациентов с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей: снижением активности печеночных трансаминаз и ЩФ, содержания билирубина.

Фармакокинетика

Абсорбция низкая и медленная, период полуабсорбции более 2 ч. Метаболизируется в печени путем конъюгации, период полувыведения составляет 6 ч. Выводится преимущественно с желчью, в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует в организме. После многократного приема внутрь, по 140 мг 3 раза в сутки, достигается стабильная концентрация, выводящаяся с желчью. Имеет место энтеропеченочная циркуляция.

Показания

Токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика. Хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексного лечения). Состояния после инфекционного и токсического гепатитов, дистрофия и жировая инфильтрация печени. Коррекция нарушений липидного обмена.

Режим дозирования

Расторопши пятнистой плодов экстракт применяют внутрь до еды, по 40-80 мг 3 раза в сутки ежедневно. Продолжительность лечения 1-2 мес. Силибинин^* в форме лекарственного препарата применяют внутрь по 0,14 г 3 раза после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Побочные действия

Аллергические реакции, редко послабляющее действие.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Особые указания

Длительное применение силибинина^* достоверно увеличивает процент выживаемости больных циррозом печени.

К препаратам природного происхождения, включенным в эту группу, относится прополис.

В состав прополиса входит смесь смол, воска, эфирных масел и других веществ. Химический анализ показывает наличие в прополисе ряда природных соединений (флавонов, флаванонов, флаванолов, производных коричной кислоты, ацетоксибетулинола и др.), содержащихся в почках деревьев (березы, тополя и др.), с которых пчелы собирают клейкие выделения, а также секрета верхнечелюстной железы пчел. Помимо прополисового флавона, он также богат аминокислотами, витаминами, кальцием, магнием, цинком, селеном, железом и другими микроэлементами. Наряду с такими формами, как настойки, мази и спреи, прополис выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой (прополин^). Таблетки содержат 0,01 г сухого препарата прополиса.

Применяют в качестве гепатопротекторного средства при токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени.

Механизм действия препарата недостаточно изучен.

Назначают взрослым по 6-8 таблеток в сутки (в 3-4 приема) за полчаса до еды. Курс лечения 1-6 мес.

5. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Урсодезоксихолевая кислота

Препарат естественной желчной кислоты. Оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, желчегонное и холелитолитическое действие. Гепатопротективное действие осуществляется за счет стабилизации мембраны гепатоцита.

Используется для лечения первичного биллиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, токсических поражений печени, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита.

Благодаря холелитолитической активности применяют для растворения камней в желчном пузыре.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

При проведении медицинского осмотра у мужчины, 38 лет, было впервые выявлено повышение активности печеночных трансаминаз. Больной отрицает употребление алкоголя в количествах, способных вызвать повреждение печени. Его ничего не беспокоит. Он чувствует себя полностью здоровым.

Результаты обследования

1. Индекс массы тела (ИМТ): 34 кг/м.

2. Сахар крови - 4,7 ммоль/л.

3. Маркеры вирусных гепатитов HB_SAg, анти-НB_S, НB_EAg, антиНВ_Е, НБ_CAg, анти-НБ_с, анти-РСV) не обнаружены.

4. Общий анализ крови в норме.

5. В биохимическом анализе крови выявлено повышение активности печеночных трансаминаз (рис. 148), остальные показатели в норме.

6. Общий холестерин - 6,5 ммоль/л.

7. Общий белок, альбумин крови в норме.

Рис. 148. Динамика показателей активности печеночных трансаминаз

Ультразвуковое исследование

Печень: размеры увеличены, переднезадний размер правой доли - 16,0 см; переднезадний размер левой доли - 9,7 см. Контуры ровные, четкие. Структура паренхимы однородная. Эхогенность повышена,

объемных образований нет. Воротная вена и внутрипеченочные протоки не расширены. Холедох не расширен, конкрементов нет. Заключение: диффузные изменения в паренхиме печени.

Гистологическая картина биоптатов печени больного

Крупнокапельные включения жира, гиалин в цитоплазме гепатоцитов в центральных зонах долек и смешанная воспалительная инфильтрация синусоидов.

Заключение: жировая дистрофия (стеатоз) и лобулярное воспаление.

Диагноз

Неалкогольный стеатогепатит. Ожирение II стадии.

Лечение

1. Диета с ограничением животных жиров.

2. Снижение массы тела.

3. Урсодезоксихолевая кислота внутрь 250 мг 3 раза в сутки.

4. Контроль печеночных трансаминаз.

За полтора месяца лечения у больного нормализовался уровень печеночных трансаминаз. Снизилась масса тела, ИМТ - 32 кг/м².

Рекомендации

Исключить прием алкоголя, диетические рекомендации. Продолжить прием урсодезоксихолевой кислоты внутрь 250 мг 3 раза в сутки до 6 мес. Контроль печеночных трансаминаз.