Оглавление

Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

При подготовке по данной теме я рекомендую использовать Национальное руководство по Клинической фармакологии. При рассмотрении некоторых вопросов будет частично использоваться это издание (материалы этой главы учебника - адаптированный вариант главы 35 Национального руководства, автор В.В. Юшков).

В настоящее время кардинально изменился образ жизни большинства жителей Земли: хронический стресс, гиподинамия и переедание характерны для населения развитых стран, в то же время недоедание и недостаток белковых компонентов рациона - для жителей развивающихся стран. Изменение климата и загрязнение окружающей среды также отражаются на здоровье обитателей планеты, в результате чего у наших современников мутации в геноме происходят чаще, чем у предков. Это ведет к нарушению гомеостаза, снижению резистентности организма. У многих людей развиваются хронические патологические состояния, включая вторичный иммунодефицит, что сопровождается высоким риском развития инфекционных и онкологических заболеваний, аллергической патологии. В связи с этим все больше возрастает интерес к фармакологическим препаратам, оказывающим влияние на иммунную систему.

Основной целью клинической иммунофармакологии является выбор иммунофармакологических средств, адекватных клиническому состоянию пациента, в дозах, которые соответствуют его индивидуальным особенностям, в течение должного периода времени для обеспечения выздоровления или длительной ремиссии заболеваний, а также повышения качества жизни.

Существует несколько групп иммунофармакологических средств.

 Иммуностимуляторы.

 Иммуномодуляторы.

 Иммунодепрессанты.

 Антиаллергические препараты.

Иммуностимуляторы - это препараты, оказывающие стимулирующее влияние на иммунную систему.

Иммуномодуляторы - это препараты, приводящие к физиологическому соотношению всех звеньев иммунной системы.

Иммунодепрессанты - это препараты, оказывающие ингибирующее влияние на активированную патологическим процессом иммунную систему.

Противоаллергические средства - это препараты, оказывающие влияние на гиперактивированную или гиперсенсибилизированную иммунную систему.

На рис. 116 представлена упрощенная схема иммунного ответа человека и указаны точки приложения для различных лекарственных средств, влияющих на данный процесс.

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

В России ряд препаратов зарегистрирован как иммуностимуляторы. Считается, что их применение приводит к активации иммунной системы и повышению показателей иммунитета. Это не совсем верно отражает целевой эффект, поскольку показатели иммунитета под влиянием таких средств не превышают уровень физиологической нормы, а значит, истинной стимуляции нет. Опыт, который накоплен в клинической практике, свидетельствует, что направленность и выраженность иммунного ответа зависят от исходного уровня иммунной системы, поэтому клиническое улучшение состояния пациента и нормализация у него лабораторных показателей иммунитета в результате использования иммуноактивных лекарств есть проявление иммуномодулирующего действия препарата.

В Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (формулярной системе) иммуноактивные препараты, применяемые в клинической практике, определяются как иммуномодуляторы (в табл. 172 приведена современная классификация иммуномодуляторов).

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Иммуномодуляторы устраняют дисбаланс различных звеньев иммунной системы. Они восстанавливают до нормального уровня сниженные и одновременно снижают до нормы повышенные показатели иммунитета.

Иммунофармакологический эффект иммуномодуляторов проявляется не только изменением количества клеток и медиаторов иммунитета, но и гармонизацией медиаторно-рецепторного взаимодействия на уровне клеточных мембран, активизацией биохимических, синте-

Таблица 172. Классификация иммуномодуляторов

Продолжение табл. 172

Окончание табл. 172

тических и секреторных процессов в иммунокомпетентных клетках, оптимизацией каскадной цитокиновой биорегуляции, определяющей регуляторные и эффекторные функции иммунной системы.

Иммуномодуляторы микробного происхождения

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее. Основной мишенью для иммуномодуляторов бактериального происхождения служат клетки врожденной иммунной системы: мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, эпителиальные и дендритные клетки, прежде всего имеющиеся зрелые антигенспецифические лимфоциты. У естественных бактериальных препаратов иммуномодуляция проявляется активацией макрофагов, стимуляцией фагоцитоза, индукцией интерферонов, увеличением количества Т-лимфоцитов, активацией естественных киллеров, выработкой противовоспалительных цитокинов, усилением пролиферации В-лимфоцитов и продукцией специфических антител к антигенам бактериальных лизатов или рибосомам и мембранным пептогликанам, повышением синтеза и секреции слизистой оболочкой дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и слюнными железами IgA, снижением концентрации IgE в крови, увеличением количества лизоцима.

Механизм действия синтетических бактериальных препаратов, типичным представителем которых является глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид*), также связан с быстрой активацией врожденного иммунитета через ]NOD2-рецепторы, локализованные в цитоплазме клеток иммунной системы. Он модулирует сигнал с NOD2-рецептора, который инициирует синтез цитокинов [ИЛ-1, ФНО-α, КСФ, интерферон гамма (ИНФ-γ)] и их секрецию. Это ведет к повышению активности макрофагов, стимуляции фагоцитоза, повышению в них активности лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, переходу имеющихся антигенспецифических клеток адаптивного иммунитета в активированное состояние с последующим усилением эффекторных функций Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и В-лимфоцитов, активации нативных лимфоцитов и включению их в реализацию адаптивного иммунного ответа.

Глюкозаминил мурамилдипептиду (ликопид) присущи дозозависимая направленность и выраженность иммунофармакологического

эффекта. В дозах 1-10 мг он увеличивает бактерицидную и цитотоксическую активность моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, а в дозах 10-20 мг ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов.

Кроме иммуномодулирующего эффекта, глюкозаминил мурамилдипептид оказывает противовоспалительное, лейкопоэтическое, детоксицирующее и гепатопротекторное действие. Последний эффект связан со способностью глюкозаминил мурамилдипептида активировать системы цитохрома Р-450 в печени.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иммуномодуляторов этой группы изучена у глюкозаминил мурамилдипептида (ликопид). Его биодоступность составляет 7-13%, Cmax достигается через 1,7 ч. Глюкозаминил мурамилдипептид метаболизируется на мурамилпептидные фрагменты лизоцимом, а N-ацетилмурамил-аланин-амидаза гидролизует связь между остатком мурамовой кислоты олигосахарида и пептидной составляющей. Глюкозаминил мурамилдипептид выводится почками, кишечником и легкими, T1/2 равно 4,5 ч.

Показания

Острые хронические заболевания и обострения верхних и нижних дыхательных путей, профилактика их рецидивов. Вторичные иммунодефициты, сопровождающиеся хроническими, вялотекущими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными процессами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации (ИРС-19, имудон), детский возраст (ИРС-19* - до 3 мес; имудон* - до 3 лет).

Побочное действие

Аллергические реакции, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея (имудон, бронхо-мунал). ИРС-19* в начале лечения может вызвать чиханье и усиление ринореи, а бронхо-мунал* и глюкозаминил мурамилдипептид - повышение температуры тела. Эти явления по мере дальнейшего лечения проходят.

Взаимодействие

Для естественных бактериальных иммуномодуляторов взаимодействие не описано. Глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид*) при одновременном применении повышает клиническую эффектив-

ность противомикробных, противовирусных и противогрибковых лекарственных средств.

Особые указания

Отмечено, что в случае появления клинических симптомов бактериальных инфекций следует рассмотреть возможность назначения антибактериального воздействия на фоне продолжающегося применения ИРС-19. Не рекомендуется применять бронхо-мунал* в I триместре беременности. При необходимости использования препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Прием бронхо-мунала* можно начинать только через 4 нед после вакцинации живой вакциной. Не рекомендуют применять бронхо-мунал* при острых кишечных заболеваниях из-за возможного снижения эффективности препарата.

Иммуномодуляторы растительного происхождения

В национальный формуляр включены эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал*) и картофеля ростков экстракт (иммуномакс*) .

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Лекарственным препаратам этой группы присуще иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Фармакологическую активность препаратов эхинацеи определяют полисахариды и их мономеры, фенолкарбоновые кислоты и их производные, флавоноиды, ненасыщенные углеводороды, алкиламиды ненасыщенных кислот. Иммуномодуляция эхинацеи связана с активацией макрофагов, сопровождающейся повышением фагоцитоза и внутриклеточного киллинга микроорганизмов, увеличением продукции интерферонов и ИЛ-1, активацией соответственно естественных киллеров и Т-хелперов, ускорением пролиферации и трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, усилением синтеза антител. Прямое воздействие на макрофаги и В-лимфоциты оказывают полисахариды эхинацеи, тогда как изменение остальных звеньев иммунитета происходит вследствие активации пусковых механизмов иммунного ответа.

Противовоспалительный эффект эхинацеи связан с угнетающим влиянием полиненасыщенных алкамидов на липоксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, вследствие чего уменьшается синтез медиаторов воспаления (лейкотрие-

нов и простагландинов). По выраженности противовоспалительного действия препараты эхинацеи уступают НПВС. Они также устраняют лекарственно обусловленное угнетение лейкопоэза.

Механизм иммуномодулирующего действия картофеля ростков экстракта (иммуномакс) иной, чем у эхинацеи. Являясь кислым пептидогликаном, картофеля ростков экстракт может встраиваться в структуры клеточных рецепторов антигенпрезентирующих клеток, активировать механизмы быстрого реагирования врожденного иммунитета и включать механизмы адаптивного иммунитета для обеспечения адекватной реакции иммунной системы при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся развитием вирусных и бактериальных инфекций. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией макрофагов или моноцитов, которые через 2-4 ч секретируют цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α). Практически одновременно активируются натуральные киллеры. Их цитолитическая активность возрастает в 3 раза. Прямого действия на нейтрофильные гранулоциты картофеля ростков экстракт не оказывает. Их активация достигается через 24 ч после применения препарата посредством ИЛ-8. Усиление синтеза антител против чужеродных антигенов происходит вследствие действия картофеля ростков экстракта на пусковые звенья иммунитета.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов растительного происхождения не изучалась.

Показания

Показания для препаратов эхинацеи - это профилактика и лечение гриппа и простудных заболеваний, а для картофеля ростков экстракта (иммуномакс*) - иммунодефицитные состояния, вызванные вирусами, в том числе герпеса и папилломы человека; хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами.

Противопоказания

Противопоказаниями для препаратов эхинацеи являются гиперчувствительность (в том числе к растениям семейства сложноцветных), прогрессирующие системные заболевания (туберкулез, лейкоз, системные заболевания соединительной ткани, рассеянный склероз, СПИД, ВИЧ-инфекция, аутоиммунные заболевания), а у картофеля ростков экстракта - гиперчувствительность, период лактации, детский возраст до 12 лет.

Побочное действие

Аллергические реакции.

Взаимодействие

Описано лишь для препаратов эхинацеи. Возможно применение одновременно с антибиотиками и другими противомикробными лекарственными средствами. Препарат в виде капель содержит этанол и может изменять эффект производных цефалоспорина и этанолсодержащих напитков. Несовместим с иммунодепрессантами.

Особые указания

Применение при беременности и в период лактации возможно только после консультации с врачом. При приеме препарата эхинацеи в виде капель с производными цефалоспорина или этанолсодержащими напитками возможно возникновение тошноты, потливости, головной боли, сердцебиения. Прием препарата эхинацеи, содержащего этанол, возможен через 3 суток после окончания курса лечения вышеприведенными производными цефалоспорина.

Иммунорегуляторные пептиды

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Иммунорегуляторные пептиды оказывают иммуномодулирующее действие за счет изменения преимущественно количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. Они индуцируют пролиферацию и дифференцировку предшественников T-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализуют соотношение их субпопуляций, а также взаимодействие T- и B-лимфоцитов, активируют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Пептидные иммунорегуляторы восстанавливают синтез гормона вилочковой железы тимулина (имунофан*), стимулируют синтез цитокинов, активируют факторы врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Они подавляют выработку цитокинов воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α (гепон), восстанавливают синтез иммуноглобулинов (lgG, IgA, IgM) и угнетают синтез IgE (имунофан).

Иммунорегуляторные пептиды улучшают течение процессов клеточного метаболизма, увеличивают содержание циклических нуклеотидов (тимоген*), стимулируют синтез церулоплазмина, лактоферрина

и повышают активность каталазы, нормализуют перекисное окисление липидов, подавляют распад фосфолипидов в мембране клеток, образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления (имунофан*).

Кроме иммуномодулирующего действия препаратам этой группы присуще противовоспалительное и антиоксидантное действие.

Гепон* обладает противовирусным эффектом, который связан со способностью препарата индуцировать продукцию α- и β-интерферонов.

Тимуса экстракт (тималин) стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения.

Миелопид* относится к пептидным иммуномодуляторам костномозгового происхождения, действующих преимущественно на В-лимфоциты. Он повышает митотическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В-лимфоцитов, активирует гуморальный иммунитет. Миелопид* увеличивает количество В- и Т- лимфоцитов, активирует фагоцитоз. Кроме иммуномодулирующего действия, препарат проявляет анальгетический эффект.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов этой группы не изучалась в связи с их пептидной природой.

Показания

Вторичные иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного звена иммунитета вирусной и бактериальной этиологии различной локализации, оппортунистические инфекции (имунофан*, гепон*), рассеянный склероз, угнетение костно-мозгового кроветворения, лимфопролиферативные заболевания. Миелопид* показан при вторичных иммунодефицитах с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, сопровождающихся рецидивирующими гнойными инфекциями различной локализации.

Противопоказания

Гиперчувствительность, атопическая бронхиальная астма, беременность. В период лактации нельзя применять гепон*. Имунофан* противопоказан детям до 2-х лет, а гепон* - до 12 лет. Миелопид* противопоказан при гиперчувствительности и беременности с наличием резус-конфликта.

Побочное действие

Аллергические реакции.

При применении тимуса экстракта (тактивин*) возможно развитие гипериммунного цитолиза и обострение гнойных инфекций.

Миелопид* вызывает следующие неблагоприятные реакции: головокружение, слабость, тошноту, подъем температуры тела, гиперемию и болезненность в месте инъекции.

У гепона* побочные эффекты не обнаружены.

Взаимодействие

В клинической практике не зарегистрированы случаи взаимодействия препаратов иммунорегуляторных пептидов с другими лекарственными средствами.

Препараты цитокинов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Суперлимф* - это комплексный по цитокиновому составу препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным и регенерирующим действием. Его иммуномодулирующий эффект связан с влиянием на количество и функцию клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Суперлимф* ускоряет миграцию фагоцитов в очаг инфекционного воспаления, активирует все фазы фагоцитоза, повышает цитотоксические свойства макрофагов, стимулирует синтез ИЛ-1 и ФНО-α и тем самым активирует механизмы реализации клеточного и гуморального иммунитета.

Наличие в составе суперлимфа* дефензинов, кателицидинов и других бактерицидных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов способствует проявлению у него антибактериального и противовирусного действия.

Регенерирующий эффект суперлимфа* связан с его регулирующим влиянием на синтез коллагена, а также пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта, стимуляцией регенерации, что препятствует образованию грубых рубцов.

Интерлейкин-1 бета (беталейкин*) оказывает гемостимулирующее и иммуностимулирующее действие. Препарат индуцирует выработку КСФ, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения. Иммуностимулирующее действие интерлейки- на-1 бета обусловлено активацией нейтрофилов, индукцией дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усилением

пролиферации лимфоцитов, синтеза ИНФ-γ и ИЛ-2, повышением функциональной активности NK-клеток.

Интерлейкину-2 (ронколейкин*) присуще иммуномодулирующее действие. Он связывается со специфическими рецепторами на клеткахмишенях, стимулирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, снижает уровень спонтанного и активированного апоптоза. Вызывает образование лимфокинактивированных киллеров, стимулирует цитолитическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. На другие клетки иммунной системы интерлейкин-2 действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями, что ведет к дальнейшему развитию и завершению антибактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике препаратов этой группы не предоставлены.

Показания

Вторичные иммунодефицитные состояния в результате гнойносептических и гнойно-деструктивных процессов [интерлейкин-1 бета (беталейкин)], сепсиса и рака почки (интерлейкин-2), вялотекущего раневого процесса, неудовлетворительной репарации или избыточного рубцевания (суперлимф*), лейкопении (интерлейкин-1 бета).

Противопоказания

Гиперчувствительность. Интерлейкин-1 бета противопоказан при септическом шоке, выраженной лихорадке, интерлейкин-2 - при аутоиммунных и декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваниях, беременности, а суперлимф* - при глубоких свищах.

Побочное действие

Озноб, гипертермия, аллергические реакции [интерлейкин-1 бета (беталейкин*), интерлейкин-2 (ронколейкин*)], обострение воспалительных явлений в области патологического процесса в начале лечения в течение 1-2 дней (суперлимф).

Взаимодействие

Интерлейкин-2 совместим с другими лекарственными средствами, а взаимодействие интерлейкина-1 бета и суперлимфа* не описано.

Особые указания

При возникновении тяжелых побочных явлений на интерлейкин-1 бета применяют парацетамол, метамизол натрия, дифенгидрамин (димедрол*) или их комбинации, при необходимости - глюкокортикоиды.

Быстрое внутривенное введение интерлейкина-2 может сопровождаться проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности.

Препараты интерферонов и их индукторов

Препараты интерферонов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Препараты α- и β-интерферонов обладают иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным действием. Иммунофармакологические эффекты обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток макроорганизма и запуском сложного каскада межклеточных взаимодействий, приводящих к интерферонобусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, в числе которых главный комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх2'/5'-олигоаденилатсинтетаза, бета2-микроглобулин и неоптерин. Препараты интерферона стимулируют активность макрофагов и естественных киллеров, цитотоксичную активность Т-киллеров.

Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках, что достигается изменением свойств клеточных мембран и предотвращением проникновения вируса внутрь клетки. Интерфероны подавляют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома. Они избирательно активируют 21,51-олигонуклеотидсинтетазу и Р1-киназу. Активированная 21,51-олигонуклеотидсинтетаза катализирует образование 21,51-олигоадеглатов, которые повышают активность эндонуклеазы, что ведет к подавлению транскрипции вирусных РНК, т.е. к разрушению и-РНК вируса, а Р1-киназа специфически блокирует трансляцию белка зараженной вирусом клетки.

Антипролиферативное действие препаратов интерферона обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые, в свою очередь, препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Интерфероны способствуют модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys,

ras), что позволяет «нормализовать» неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост.

Фармакокинетика (табл. 173)

Интерфероны гликолизируются и имеют единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом азота.

Таблица 173. Некоторые параметры фармакокинетики интерферонов

Препараты интерферонов проникают в грудное молоко, поэтому при необходимости назначения препаратов в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Из кровеносного русла элиминируются путем связывания с рецепторами клеток и последующего проникновения в клетки, а также в ходе разрушения и выведения почками.

Показания

Профилактика и лечение вирусных инфекций (грипп, острые и хронические вирусные гепатиты А, В, С, D, клещевой энцефалит), онкопатология (волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, кожная T-клеточная лимфома, хронический миелолейкоз, саркома Капоши на фоне СПИДа, карцинома почки, меланома, остроконечные кондиломы, рассеянный склероз).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые формы аллергических заболеваний, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения системы кроветворения и функций печени или почек, эпилепсия и другие заболевания ЦНС, проведенное ранее воздействие иммунодепрессантами, аутоиммунные заболевания в анамнезе, беременность, период лактации, детский возраст.

Побочное действие

Гриппоподобный синдром, головокружение, сонливость, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон,

тревожность, парестезии, атаксия, нарушение сознания, изменения на электроэнцефалограмме, паралич зрительных нервов, транзиторное снижение или повышение АД, аритмии, боли в грудной клетке, лейко- и тромбоцитопения, сухость слизистых оболочек, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Взаимодействие

Уменьшают клиренс и T1/2 теофиллина. Нарушают метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, диазепама, пропранолола. Следует избегать совместного применения с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, иммунодепрессантами, этанолом. Деконгестанты усиливают сухость слизистых оболочек при применении интерферона альфа-2 (гриппферон*). Интерферон альфа-2а (роферон А*) может усиливать нейро-, гемо- и кардиотоксические эффекты лекарственных средств, применяемых ранее или одновременно.

Особые указания

При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС необходимо прервать лечение.

У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипоили гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препараты-индукторы интерферонов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Индукторы интерферона обладают иммуномодулирующим и противовирусным действиями, которые реализуются благодаря стимуляции выработки эндогенных интерферонов. Кроме того, препаратам этой группы присуще ингибирование трансляции вирусоспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция ДНК- и РНК-геномных вирусов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика изучена лишь у тилорона (табл. 174).

Таблица 174. Некоторые фармакокинетические параметры тилорона

Показания

Вторичные иммунодефициты, вирусные гепатиты А, В, С, энцефалиты, энцефаломиелиты, грипп и ОРВИ, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция, хламидиозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир) противопоказан при тяжелой почечной недостаточности и аутоиммунных заболеваниях, а картофеля побегов экстракт (панавир*) - при тяжелых заболеваниях почек и селезенки. Противопоказаны в детском возрасте до 4 лет [меглюмина акридонацетат (циклоферон*)], 7 лет (тилорон) и 18 лет (аллокин-альфа*).

Побочное действие

Аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб.

Взаимодействие

Совместимы с антибиотиками, лекарственными средствами, применяемыми для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.

Препараты нуклеиновых кислот

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Препараты нуклеиновых кислот обладают иммуномодулирующим, лейкопоэзстимулирующим, антиоксидантным и регенерирующим действием. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией

фагоцитоза, повышением функциональной активности Т-хелперов и Т-киллеров, улучшает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, их пролиферацию, активирует синтез антител.

Фармакокинетика

Фармакокинетика описана у дезоксирибонуклеата натрия (деринат). При его внутримышечном введении Cmax достигается через 0,5 ч, а T1/2 равен 72 ч. При многократном введении каждые 24 ч в течение 5 суток препарат накапливается в крови и костном мозге. Через 8 суток после прекращения введения концентрация во всех органах и тканях снижается. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов преимущественно почками (60%) и частично кишечником (15%).

Показания

Вторичные иммунодефициты, проявляющиеся инфекционновоспалительными заболеваниями вирусной и бактериальной этиологии, лейко- и нейтропенией.

Противопоказания

Гиперчувствительность, органические заболевания миокарда с нарушением проводимости, печеночная и почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 7 лет.

Иммуномодуляторы синтетического происхождения

Основные фармакологические эффекты и механизм действия (табл. 175)

Таблица 175. Основные эффекты иммуномодуляторов синтетического происхождения

Иммуностимулирующий эффект препаратов этой группы проявляется:

1) восстановлением антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, стимуляцией фагоцитоза [аминодигидрофталазин- дион натрия (галавит*), глутоксим*, инозин пранобекс, азоксимера бромид (полиоксидоний)];

2) изменением уровня редокс-систем и динамикой фосфорилирования ключевых белков сигналпередающих систем и транскрипционных факторов (NF-kB и AP-1), в первую очередь иммунокомпетентных клеток (глутоксим*);

3) дифференцированным влиянием на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза - генетически программированной клеточной гибели) клетки (глутоксим*);

4) стимулирующим действием на каскадные механизмы фосфатной модификации основных белков сигналпередающих систем (глутоксим*);

5) инициацией системы цитокинов (в том числе их эндогенную продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, эритропоэтина), воспроизведением эффектов ИЛ-2 посредством индукции экспрессии его рецепторов (глутоксим*);

6) повышением доступности инозин пранобекса для лимфоцитов и стимулированием пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов;

7) понижением повышенных и повышением пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α (азоксимера бромид);

8) усилением цитотоксической активности NK-клеток, особенно при ее исходно пониженном уровне (азоксимера бромид, инозин пранобекс);

9) элиминацией цитопатогенных иммунных комплексов (азоксимера бромид);

10) усилением антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения (азоксимера бромид).

Противовоспалительное действие у аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит*) связано с подавлением гиперактивности макрофагов, снижением избыточного синтеза ФНО-α, ИЛ-1, продукции активных форм кислорода и острофазных белков.

Противовирусное действие инозина пранобекс связано с блокадой размножения вирусных частиц путем повреждения его генетического аппарата.

Фармакокинетика

Глутоксим* неравномерно распределяется по органам и тканям организма: максимальное накопление - в печени, почках, органах иммуногенеза и гемопоэза, минимальное в жировой ткани. Метаболизируется до аминокислот. Выводится почками в виде метаболитов.

Показания

Вторичная иммунная недостаточность на фоне острых и хронических заболеваний различной локализации, вирусной и бактериальной этиологии, невротические и психосоматические расстройства.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Инозин пранобекс также противопоказан при подагре, нефроуролитиазе, ХПН, аритмиях.

Побочное действие

Болезненность в месте введения (азоксимера бромид, глутоксим), тошнота, рвота, диарея, гастралгия, обострение подагры, гиперурикемия, головокружение, слабость, головные боли (инозин пранобекс), аллергические реакции (галавит*, инозин пранобекс).

Взаимодействие

Глутоксим* фармацевтически совместим с водорастворимыми ЛС. Эффективность действия инозина пранобекс снижают иммунодепрессанты.

Бурное развитие биотехнологии привело к созданию принципиально новых иммунофармакологических средств, являющихся моноклональными антителами (табл. 176).

Препараты этой группы применяются только парентерально. Период полувыведения зависит от стабильности этих иммунофармакологических средств и механизмов элиминации. Белковые молекулы массой меньше 70 кДа элиминируются почками. Чем ближе моноклональные антитела к человеческим иммуноглобулинам, тем дольше их циркуляция и эффект.

Мононуклеарные антитела с иммунодепрессантным действием могут вызывать вторичные иммунодефициты. При применении препаратов моноклональных антител могут наблюдаться аллергические реакции или появляться в крови антитела к этим иммунофармакологическим средствам, что ведет к снижению их клинической эффективности.

Таблица 176. Препараты моноклональных антител

Интенсивное использование иммуномодуляторов в широкой клинической практике ведет к накоплению доказательной базы.

Доказана клиническая эффективность для ИРС-19* (А, В) (профилактика и лечение ринита, фарингита, ларингита и отита), дезоксирибонуклеата натрия (деринат*) (В) (ринит, синусит, афтозный стоматит, нарушение целостности слизистой оболочки носа, глотки, полости рта и др.), гепона* (В) (вторичный иммунодефицит, обусловленный вирусной, бактериальной и грибковой интоксикацией при полипозном риносинусите, аденоидите, фарингомикозе, тонзиллите), интерферона альфа-2 (гриппферон*) (С) (синусит вирусной этиологии).

В конце 2006 г. были опубликованы данные исследований по определению эффективности и безопасности иммуномодуляторов бактериального происхождения у 4 тыс. детей в возрасте от 6 мес до 18 лет с острыми инфекциями дыхательных путей (простуда, тонзиллит, фарингит, бронхит и острый средний отит). При сравнении групп пациентов, получивших иммунокорректоры или плацебо, было показано, что применение бактериальных иммунокорректоров уменьшает частоту развития острых инфекций дыхательных путей у детей на 40%. В этих же рандомизированных клинических исследованиях эффективность не установлена для препаратов эхинацеи, применявшихся с профилактической или лечебной целями.

Имеют доказательность клинической эффективности при хроническом вирусном гепатите В препараты интерферона альфа-2а и интерферона альфа-2b (А).

Иммуномодуляторы применяются не только при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся инфекционными заболеваниями, а также при вялотекущих заболеваниях ЦНС, в частности рассеянном склерозе и миастении. Существуют несколько лекарственных групп с иммуномодулирующей активностью, снижающих частоту обострений при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении рассеянного склероза, а также степень прогрессирования инвалидности при данном заболевании (А). Препаратами выбора служат иммуномодуляторы - интерферон бета-1а (ребиф, авонекс) (A, B), глатирамера ацетат (А) и иммунодепрессанты азатиоприн (D), митоксантрон (A).

При миастении для лекарственной коррекции иммунопатогенеза используются иммунорегуляторные пептиды [альфа-глутамил-триптофан (тимоген), типоптин, тимуса экстракт (тимактид, тималин)] и иммунодепрессанты (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид) (В).

Пути коррекции патологии иммунной системы приведены на рис. 159.

Рис. 159. Возможные пути коррекции патологии иммунной системы

клинический разбор

Пациент Г., 54 года, архитектор, направлен на консультацию к врачу аллергологу-иммунологу участковым терапевтом.

Из анамнеза заболевания: непостоянный утренний кашель появился около 20 лет назад, но на него пациент внимания не обращал, считая это «кашлем курильщика» (курит с 16 лет, индекс - 24,5 пачко-лет), появление одышки при физической нагрузке отмечает последние 8 лет, что связывал с возрастом и плохой физической подготовкой. Подвержен простудным заболеваниям с детства, болеет острыми заболеваниями верхних дыхательных путей до 10 раз в год. Лечился преимущественно самостоятельно, с применением жаропонижающих и отхаркивающих средств. Обратился за помощью к участковому терапевту 2 года назад, когда одышка стала выраженной (появлялась при быстрой ходьбе, при подъеме на 2-й этаж), беспокоил кашель с трудно отделяемой мокротой. В ходе обследования обнаружены проявления частично обратимой бронхиальной обструкции, приросты показателей функции внешнего дыхания (ФВД) на атровент +9%, на рентгенографии органов грудной клетки - проявления эмфиземы легких без очаговых и инфильтративных изменений, при микроскопии мокроты выявлены лейкоциты до 30 в поле зрения. Результаты других общеклинических обследований без значимых изменений. Личный и наследственный атопический анамнез не отягощен. Лекарственной непереносимости не выявлено. В проведенном аллергологическом обследовании - 190 мг/дл (норма 50-300); IgM - 180 мг/дл (норма 40-200); IgG - 1700 мг/дл (норма 600-2000); IgE - 20 ЕД/л (норма 0-150). Поставлен клинический диагноз: ХОБЛ, смешанный (эмфизематозно-бронхитический) вариант, II стадия, с частыми обострениями. Дыхательная недостаточность II стадии.

Назначено лечение: тиотропия бромид (спирива*) 18 мкг/сут, амброксол 90 мг/сут, серетид* 100/500 мкг/сут, рекомендовано отказаться от курения.

На фоне проводимого лечения состояние пациента заметно улучшилось: кашель стал беспокоить значительно меньше, мокрота при кашле отделялась легче, уменьшилась одышка при физической нагрузке, улучшились показатели ФВД. Однако у пациента сохраняются частые обострения (6-8 раз в год), легкие и средней степени тяжести, большинство купируется в амбулаторных условиях назначением антибиотиков, муколитиков. При бактериологическом исследовании мокроты неоднократно высевались в диагностических титрах штаммы гемофиль-

ной палочки, патогенных стрептококков, однократно - синегнойной палочки. После назначения врачом-терапевтом бронхо-мунала* (3 курса по 7,5 мг в течение 10 дней) отмечалось снижение числа и тяжести обострений. Однако улучшение носило кратковременный характер. Пациент направлен к аллергологу-иммунологу с целью иммунологического обследования и подбора эффективной иммуномодулирующей терапии.

При осмотре: состояние больного относительно удовлетворительное. Рост 188 см, масса тела 95 кг. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Губы цианотичны. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Дыхание через нос свободное. Грудная клетка бочкообразной формы. При перкуссии звук легочный, с выраженным коробочным оттенком, особенно в верхних отделах. При аускультации легких дыхание жесткое, выслушивались единичные сухие свистящие хрипы при форсированном выдохе. ЧДД 19в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 85 в минуту, АД 125/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

После проведенного иммунологического обследования у пациента выявлены нарушения клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением количественного содержания Т-лимфоцитов и их функциональной полноценности, а также дисбалансом цитокинов (повышения уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИД -6 ФНОα и снижения уровня иммунорегуляторных медиаторов ИЛ-2, ИНФ-γ). Уменьшение общего количества Т-лимфоцитов проявлялось за счет снижения уровня субпопуляции CD4+ клеток, что отразилось инверсией иммунорегуляторного индекса (CD4+ / CD8+). Параллельно отмечалось снижение функциональной активности лимфоцитов [снижение уровня активированных клеток, экспрессирующих маркеры ранней (CD25+) и поздней (HLA-DR+) активации].

Дополнительно к базисному лечению ХОБЛ пациенту назначен имунофан* по схеме - 1 мл 0,005% раствора внутримышечно через 1 день, 20 инъекций на курс. При динамическом контроле иммунологических показателей отмечалось повышение уровня CD3+, СD4+ Т-лимфоцитов. Инверсия иммунорегуляторного индекса достигла нормы. Наблюдалось повышение уровня активированных лимфоцитов (увеличилось на 75%). Экспрессия Fas-антигена (СД95+), участвующего в индукции активационного апоптоза, уменьшилась, что говорит о снижении апоптической гибели лимфоцитов. Отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β снизился в 4 раза),

содержание ИЛ-4 выросло в 2 раза, уровень ИЛ-6 после иммунотерапии имел тенденцию к снижению. Все это говорит о стабилизации цитокинового баланса.

Через месяц больной был вакцинирован с помощью вакцины для профилактики пневмококковых инфекций (пневмо 23*).

По результатам наблюдения пациента в течение года отмечалось снижение числа и тяжести обострений (2 обострения в год, купированные в амбулаторных условиях) и улучшение показателей ФВД.

Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013