Глава 6. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

В своей будущей врачебной деятельности вы должны опираться только на принципы медицины, основанной на доказательствах.

Для оценки вероятности наличия у пациента ТЭЛА (табл. 109) используют следующий клинический прогностический алгоритм.

Таблица 109. Уровни достоверности терапевтических вмешательств при тромбоэмболии легочной артерии

• Этап I. Выясняют наличие факторов риска венозной тромбоэмболии (рис. 126):

- иммобилизация в последнее время;

- паралич ноги;

- оперативное вмешательство или перелом ноги, сопровождающийся иммобилизацией, в течение последних 12 нед;

- вынужденное пребывание в постели продолжительностью более 3 дней в течение последних 4 нед;

- предшествующая венозная тромбоэмболия (объективный диагноз);

- явно положительный семейный анамнез по развитию тромбоза глубоких вен или ТЭЛА;

- объективно доказанные случаи заболевания как минимум у двух членов семьи больного;

- наличие родственника первой степени родства с наследственной тромбофилией;

- активное онкологическое заболевание (больной проходит лечение, заболевание диагностировано, в течение последних 6 мес больной находится на паллиативном лечении);

- послеродовой период.

• Этап II. Определяют количество следующих патологических признаков со стороны дыхательной системы у пациента:

- появление одышки или усиление хронической одышки;

- плевритическая боль в грудной клетке;

- боль в грудной клетке (не загрудинная и не плевритическая);

- SaО₂ менее 92% при дыхании комнатным воздухом; нормализация при дыхании 40% кислородом;

- кровохарканье;

- шум трения плевры.

• Этап III. Оценивают вероятность альтернативного диагноза. Другие причины одышки:

- бронхиальная астма;

- сердечная недостаточность;

- ХОБЛ;

- аритмия;

- инфекция;

- интерстициальные заболевания легких;

- анемия.

Другие причины плевритической боли в грудной клетке:

- вирусные инфекции;

- пневмония;

- травмы грудной клетки;

- рак.

• Этап IV. Определяют, как следует оценивать имеющиеся у пациента проявления ТЭЛА - как атипичную, типичную или выраженную (табл. 110, 111).

• Этап V. У пациента определяют степень риска ТЭЛА (табл. 115).

Рис. 126. Один из патогенетических механизмов развития тромбоэмболии легочной артерии

Классификация клинической картины тромбоэмболии легочной артерии

Таблица 110. Клиническая картина тромбоэмболии легочной артерии

Таблица 111. Клиническая картина тромбоэмболии легочной артерии

Таблица 112. Определение степени риска тромбоэмболии легочной артерии

Дополнительно выявляют факторы, повышающие риск развития

ТЭЛА:

- прием пероральных контрацептивных препаратов;

- курение;

- артериальная гипертензия.

Обращают внимание на наличие ожирения (индекс массы тела более 29);

Исследования

1. Подсчет форменных элементов крови.

Определение:

1) времени свертывания крови;

2) V фактора Лейдена и других исследований по выявлению тромбофилии (по показаниям);

3) уровня кардиоспецифических ферментов;

4) газового состава артериальной крови.

Запомните

Определение газового состава артериальной крови неинформативно для подтверждения или опровержения диагноза ТЭЛА, но помогает исключить другие заболевания.

Электрокардиография

Обращают внимание на наличие:

1) впервые появившихся S (зубец S в I отведении, зубец Q в III отведении, инверсия зубца Т в III отведении);

2) впервые появившейся блокады правой ножки пучка Гиса.

Рентгенография органов грудной клетки

Патологические изменения на рентгенограмме органов грудной клетки

Обращают внимание на любые патологические изменения, в особенности на:

1) ателектаз или изменения легочной паренхимы;

2) плевральный выпот;

3) затемнение, обращенное основанием к плевре;

4) ослабление сосудистого рисунка легких;

5) отек легких.

Рассматривают необходимость проведения - определения D-димера у пациентов из группы низкого риска.

Запомните

Отрицательные результаты исследования на D-димер помогают исключить ТЭЛА у пациентов из группы низкого риска.

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

Если при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких (рис. 127) получены результаты с низкой или средней вероятностью наличия ТЭЛА, то проводят дальнейшее исследование, которое основывается на схеме (табл. 116-118).

Рис. 127. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких Запомните

В 2/3 случаев при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких получают результаты с низкой или средней вероятностью наличия ТЭЛА.

Сопутствующие заболевания сердца или легких не изменяют точность исследования, но у большего количества пациентов получают сомнительные результаты.

Двустороннее ультразвуковое исследование вен нижних конечностей с компрессией

Проводят УЗИ с компрессией общей бедренной, подколенной и дистальных подколенных вен. Тест считают положительным, если одна из вен не подвергается полной компрессии:

1) венография;

2) ангиография легочной артерии (ангиопульмонография).

Ангиография легочной артерии

У 1% пациентов развиваются тяжелые осложнения (рис. 128):

- летальный исход;

- гематома, при которой требуется проведение гемотрансфузии;

- почечная недостаточность, при которой требуется проведение гемодиализа.

Таблица 113. Результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и план дальнейшего обследования (1)

Таблица 114. Результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и план дальнейшего обследования (2)

Таблица 115. Результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и план дальнейшего обследования (3)

Рис. 128. Ангиография легочной артерии обладает наибольшей специфичностью в отношении диагностики тромбоэмболии легочной артерии

Другие информативные исследования:

- капнография;

- импедансная плетизмография;

- спиралевидная КТ грудной клетки;

- МРТ грудной клетки.

Лечение

1. При гипоксии назначают кислород.

2. При плевритических болях назначают анальгетики, например НПВС ибупрофен по 400 мг 3 раза в сутки.

3. При подозрении на ТЭЛА во всех случаях начинают антикоагулянтное лечение с использованием низкомолекулярных гепаринов.

4. Как только подтверждают диагноз ТЭЛА, начинают лечение варфарином.

5. Прекращают прием пероральных контрацептивных препаратов или заместительную гормональную терапию.

Низкомолекулярные гепарины:

- далтепарин натрия 200 ЕД/кг ежедневно;

- эноксапарин натрия 1 мг/кг 2 раза в сутки;

- тинзапарин натрия® 175 ЕД/кг 1 раз в сутки.

Низкомолекулярные гепарины вводят в течение не менее 5 дней и продолжают введение в течение 2 дней после того, как MHO достигнет терапевтических значений (табл. 116).

Таблица 116. Терапевтический диапазон

В случаях, угрожающих жизни пациента, рассматривают необходимость проведения:

1) тромболитического лечения;

2) эмболэктомии;

3) механолизиса.

Тромболитическое лечение

1. Алтеплаза (тканевый активатор плазминогена): 10 мг внутривенно в течение 1-2 мин, после чего вводят 90 мг внутривенно в течение 2 ч (у пациентов с массой тела менее 65 кг максимальная доза 1,5 мг/кг).

2. Стрептокиназа: 250 000 ЕД в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида вводят в течение 30 мин, затем 100 000 ЕД каждый час в течение

12-72 ч.

Примечания

1. Ежедневно наблюдают за значениями MHO, пока пациент не начнет принимать стабильную дозу препарата варфарина.

2. Через 5 дней определяют содержание тромбоцитов. Если оно составляет менее 150х10⁹/л, исследование повторяют. Если результат подтверждается, проводят лечение гепарининдуцированной тромбоцитопении.

3. Продолжительность лечения варфарином:

- 6 нед при наличии транзиторных факторов риска, например оперативного вмешательства, травмы;

- 6 мес при наличии постоянных факторов риска, например рака, паралича ноги;

- постоянно: в идиопатических случаях, при рецидивирующей венозной тромбоэмболии.

Хирургическое лечение тромбоэмболии легочной артерии (рис. 129, 130)

Рис. 129. Левая ангиопульмонография пациентки с массивной тромбоэмболией легочной артерии до (а) тромбэктомии из легочной артерии и после нее (б)

Рис. 130. Организованный тромб, полученный в результате тромбэндартерэктомии при рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии

Исходы

Менее чем у 10% пациентов возникает повторная ТЭЛА в течение следующего года.

У 1/4 пациентов наступает летальный исход в течение следующего года, часто внезапно, особенно при наличии онкологического заболевания, сердечной недостаточности и хронического легочного заболевания.

При оказании помощи больным с ТЭЛА необходимо хорошо знать стандарты оказания такой помощи. Приведу этот стандарт.

Утверждено приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ ЛЕГОЧНЫХ АРТЕРИЙ

Модель пациента

• Категория возрастная: взрослые и дети.

• Нозологическая форма: тромбоэмболия легочных артерий.

• Код по МКБ-10: I26.

• Фаза: острое состояние.

• Стадия: первое обращение.

• Осложнения: вне зависимости от осложнений.

• Условия оказания: скорая медицинская помощь.

Диагностика

Лечение из расчета 20 мин

Лекарственные препараты

* Анатомо-терапевтическо-химическая классификация. ** Ориентировочная дневная доза. *** Эквивалентная курсовая доза.

Лекарственные препараты (окончание)

* Анатомо-терапевтическо-химическая классификация. ** Ориентировочная дневная доза. *** Эквивалентная курсовая доза.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Давайте рассмотрим клинический случай больной рецидивирующей

ТЭЛА.

Больная К., 59 лет, находилась на лечении в кардиологическом отделении клиники нашей кафедры с 03.01.2007 по 26.01.2007 г.

Анамнез жизни

По данным амбулаторной карты пациентка наблюдалась с хроническим бронхитом, неоднократными эпизодами тиреотоксикоза на фоне узлового зоба. В 1998 г. перенесла оперативное вмешательство, которое в послеоперационном периоде осложнилось септическим состоянием. Около 4 лет пациентку беспокоят периодически гнойничковые высыпания на коже спины. Больная отмечает снижение массы тела больше 20 кг в течение года.

Анамнез болезни

В анамнезе: гипертоническая болезнь около 20 лет, в течение многих лет беспокоят боли за грудиной. В 2005 г. по заключению ЭхоКГ высказано мнение о перенесенном инфаркте миокарда. В послед-

ние 1,5 года отмечает частые приступы удушья. В 2006 г. перенесла тромбоэмболию ветвей легочной артерии (лечилась в г. Ставрополе), после чего антикоагулянтное лечение не получала. Ухудшение самочувствия 02.01.07 г., когда появились боли в области сердца давящего характера, одышка в покое, которая усиливалась при малейшей физической нагрузке, отеки на ногах, кашель со светлой мокротой. 03.01.07 г. боли за грудиной усилились, одышка более выражена, вызвала СМП, была госпитализирована в кардиологическое отделение клиники кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолГМУ.

Объективно

Состояние больной тяжелое. Кожные покровы бледные, выраженный цианоз губ. В легких дыхание жестковатое, ослабленное, рассеянные сухие хрипы, ЧДД - 26в минуту. Граница относительной сердечной тупости расширена влево на 3 см от левой среднеключичной линии, ЧСС - 100 в минуту, АД - 140/100 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, чувствителен в правом подреберье, печень + 2 см ниже края реберной дуги. Отеки голеней и стоп.

Электрокардиография

Ритм синусовый, 110 в минуту. Вертикальная ЭОС. Признаки блокады левой ножки пучка Гиса.

Данные лабораторных исследований:

1. Общий анализ крови и общий анализ мочи в пределах нормы.

2. Коагулограмма: протромбиновое время - 25 с, время рекальцификации - 210 с, АЧТВ - 68 с, фибриноген - 2,0 г/л, фибриназа - 45.

3. Тропонин крови - не обнаружен.

Диагноз при поступлении

Основной

ИБС. Нестабильная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз.

Осложнение основного

Полная блокада левой ножки пучка Гиса. ХСН ПБ (ФК III). Сердечная астма. Кардиальный цирроз печени.

Сопутствующий

Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4 (очень высокий). Тромбоэмболия ветвей легочной артерии (по анамнезу). Узловой

зоб. Хронический бронхит, неполная ремиссия. Эмфизема легких. Пневмосклероз. Дыхательная недостаточность II.

Больная госпитализирована в палату интенсивной терапии

• Анальгин 50% - 4,0.

• Димедрол 1% - 1,0.

• Сульфокамфокаин - 2,0, внутримышечно.

• Изокет 0,1% - 20,0.

• Раствор натрия хлорида 0,9% - 200,0.

• Гепарин 1 тыс. ЕД/ч.

• Преднизолон 90 мг.

• Лазикс 20 мг, внутривенно, струйно.

• Эналиприл 2,5 мг.

• Ингаляции кислорода.

При выполнении рентгенографии органов грудной клетки (от 04.01.07 г.): признаки застоя в малом круге кровообращения.

На фоне проводимого лечения состояние больной с положительной динамикой: болей в области сердца нет, одышка уменьшилась, в покое не беспокоила. Гемодинамика стабильная: АД - 120/80 мм рт.ст., пульс - 86 в минуту.

06.01.07 г. больная переведена для дальнейшего наблюдения и лечения в кардиологическое отделение.

08.01.07 г. (12 ч 30 мин) внезапно появились чувство нехватки воздуха, удушье, загрудинные боли.

Объективно (08.01.07)

Состояние больной крайне тяжелое: кожные покровы бледные, влажные, акроцианоз, выбухание шейных вен. В легких дыхание ослаблено, рассеянные сухие и влажные хрипы, ЧДД - 32 в минуту. Тоны сердца глухие, АД и пульс на периферических артериях не определялись, по монитору ЧСС - 90 в минуту. Живот при пальпации мягкий, болезненный в правом подреберье.

Электрокардиография (08.01.07)

Ритм синусовый, 90 в минуту. Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Перегрузка «правых» отделов.

Учитывая клиническую картину, данные ЭКГ-исследования была диагностирована тромбоэмболия ветвей легочной артерии, осложнившаяся кардиогенным шоком.

Больная вновь переведена в ПИТ

• Адреналин 0,1% 1 мкг/кг в минуту, перфузором с титрацией до 5 мкг/ кг в минуту.

• Дофамин 4% 7 мкг/кг в минуту с титрацией дозы до 8 мкг/кг в минуту.

• Гепарин 10 000 ЕД инфузоматом, 1750 ЕД/ч.

К 15 ч 05 мин стало определяться АД, одышка уменьшилась; к 22 ч 00 мин значения АД 110/70 мм рт.ст., стабильны, без вазопрессоров.

Эхокардиография (08.01.07)

Левый желудочек - КДР - 76 мм; КСР - 67 мм; МЖП - 8,7 мм; ЗСЛЖ - 8,8 мм, правый желудочек - 46 мм; левое предсердие - 48х68 мм; правое предсердие - 46х68 мм; ФВ - 25,4%; фракция сокращения - 12,2%.

Заключение: дилатация всех камер сердца. Снижение систолической функции левого желудочка. Митральная регургитация II-III стадии, трикуспидальная регургитация III стадии. Значительная легочная гипертензия (расчетное систолическое давление на клапане легочной артерии около 70 мм рт.ст.). Гемодинамически незначительное количество жидкости в перикарде, около 50 мл. Гипокинез всех сегментов МЖП и базального сегмента нижней стенки левого желудочка.

Ультразвуковое исследование брюшной полости (08.01.07)

Увеличение размеров правой доли печени. УЗИ-признаки правожелудочковой недостаточности.

11.01.07

Состояние больной остается тяжелым, обусловленное значительной легочной гипертензией. Обращают на себя внимание повышенная кровоточивость из мест инъекций, нарастающая гематома в зоне пункции подключичной вены, что клинически выглядело как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Когда я консультировал эту пациентку 11.01.07: пациентка получала гепаринотерапию 4 сут в стандартной дозе 1000 ЕД/ч. Рассматривались две возможные причины повышенной кровоточивости: как нежелательная реакция на гепарин или возможное развитие ДВС-синдрома на фоне кардиогенного шока.

Рекомендовано: введение свежезамороженной плазмы, 200 мл; перевести пациентку на прием непрямых антикоагулянтов (варфарин) под контролем МНО.

После отмены гепарина и переливания плазмы АЧТВ уменьшилось в 2 раза, однако обращает на себя внимание резкое снижение фибриногена крови до 0,75 г/л, а также МНО до 1. При этом появились жалобы на выраженные головные боли, которые не купировались анальгетиками. Больная была консультирована неврологом для исключения микротромбоэмболии в систему сосудов головного мозга (рис. 131).

Рис. 131. Динамика показателей коагулограммы

Учитывая рецидивирующее течение тромбоэмболии, инфузия гепарина была продолжена на 24 ч, увеличена доза варфарина до 5 мг/сут.

На фоне проводимого лечения головная боль уменьшилась, одышка в покое не беспокоила, болевой синдром за грудиной не рецидивировал.

ЭхоКГ-контроль (12.01.07)

Сохраняется дилатация всех камер сердца, отмечается некоторое повышение значения ФВ с 25,4 до 30%.

При рентгенографии грудной клетки: отмечается положительная динамика - менее выражена гиперволемия в малом круге кровообращения.

Дополнительные обследования и консультации: УЗИ щитовидной железы

УЗИ-признаки узлов обеих долей щитовидной железы (в правой доле в верхнем полюсе образование 6x4,5 мм, в левой доле в верхнем сегменте - 5,5x3,5 мм). Т4 = 16,4; Т3 = 2,0; тиреотропный гормон (ТТГ) = 3,0.

Невролог: хроническая ишемия мозга II стадии смешанного генеза, декомпенсация. Остеохондроз шейного отдела позвоночника, обострение.

УЗИ сосудов шеи: магистральные артерии шеи проходимы. Снижение скоростных показателей кровотока в сонных, позвоночных артериях. Снижение общего мозгового кровотока.

Пульмонолог: хронический обструктивный бронхит средней степени тяжести, обострение. Пневмосклероз. Дыхательная недостаточность I.

Кровь на стерильность: роста нет.

Окончательный диагноз

Основной

Дилатационная кардиомиопатия. Гемодинамическая стенокардия.

Осложнение основного

Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Рецидивирующая тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Кардиогенный шок (от 08.01.07) ХСН ПБ (ФК III). Сердечная астма. Кардиальный цирроз печени.

Сопутствующий

Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4 (очень высокий). Хронический обструктивный бронхит средней степени тяжести, обострение. Пневмосклероз. Дыхательная недостаточность I. Узловой зоб. Хроническая ишемия мозга II стадии, декомпенсация.

Пациентке мы помогли, но остались вопросы. Какая причина рецидивирующей тромбоэмболии у пациентки? С чем связано развитие кровотечения (как осложнение гепаринотерапии / ДВС-синдром)? В данной ситуации можно подумать о тромбофилии, возможен и антифосфолипидный синдром, и злокачественное новообразование, и другие состояния. Давайте вспомним об этих нозологиях.

Тромбофилическое состояние - повышенная склонность организма к внутрисосудистому тромбообразованию, что обусловлено нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза. Тромбофилическое состояние (или «тромботическая болезнь») может быть врожденным или приобретенным.

К врожденным состояниям относятся:

1) дефицит / качественный дефект антитромбина III (первичного антикоагулянта, представляющего собой плазменный кофактор гепарина и ингибитор тромбина);

2) дефицит / качественный дефект первичных антикоагулянтов протеинов C и S. При дефиците протеина С причина тромбоза заключается в неспособности ограничить активность факторов V, VIII и фибринообразования. Дефицит протеина S также предрасполагает к тромбообразованию в связи с недостаточным ингибированием активных факторов V и VIII;

3) дефицит кофактора гепарина II;

4) дефект структуры фибриногена;

5) дефицит фактора свертывания XII (фактора Хагемана) может быть причиной тромбофилии в связи с нарушением функции системы фибринолиза.

Антифосфолипидный синдром - симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунных реакций и появление антител к фосфолипидам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани. В то же время наблюдается повышенная склонность к тромбозам различных локализаций. Это обусловлено тем, что антифосфолипидные антитела подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов. Все эти обстоятельства приводят к формированию венозных и артериальных тромбозов.

Наиболее часто причинами вторичных коагулопатий оказываются следующие.

• Злокачественные новообразования и химиотерапия по поводу рака.

• Длительный прием гормональных контрацептивов.

• Гормональная заместительная терапия.

• Нефротический синдром.

• Системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты.

• Гиперлипидемия.

Больная была направлена на дообследование к гематологу. В результате было верифицировано тромбофиллическое состояние и начато соответствующее лечение.