Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, основным проявлением которого служит образование язвы в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки, как правило, возникающее на фоне гастрита, вызванного инфекцией Helicobacter pylori.

Следует разделять язвенную болезнь и симптоматические язвы, развивающиеся вторично при патологии других внутренних органов и физиологических систем организма, например при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, стрессах, эндокринной патологии (синдром Золлингера-Эллисона), острых и хронических нарушениях кровообращения, аллергических реакциях.

Язвенная болезнь представляет собой полиэтиологическое заболевание, основным патогенетическим механизмом которого служит нарушение равновесия между факторами защиты и агрессии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время основное значение в этиопатогенезе язвенной болезни предается инфекционному агенту - Helicobacter pylori. Практически у 100% больных с язвой двенадцатиперстной кишки и 80% больных с язвой желудка обнаруживается персистирование данной инфекции.

В России распространение Н. pylori очень высоко. В некоторых регионах до 90% популяции поражено данной инфекцией, поэтому найти в нашей стране пациента с язвенной болезнью без Н. pylori и без наличия явных этиологических факторов, позволяющих поставить диагноз симптоматической язвы, а не язвенной болезни, практически невозможно.

ДИАГНОСТИКА

Основной метод диагностики язвенной болезни - ЭГДС, позволяющая выявить язву слизистой оболочки и при необходимости произвести биопсию для дальнейшего морфологического исследования.

Согласно рекомендациям второй согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Н. pylori предпочтительно использовать неинвазивные методы диагностики:

1) дыхательный уреазный тест с мочевиной, меченной [¹⁴С] или [¹³С];

2) иммуноферментный анализ Н. pylori в кале;

3) высокоспецифичным неинвазивным методом является также диагностика H.pylori в кале с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР);

4) серологические методы, определяющие наличие антител к Н. pylori, можно применять для первичного выявления инфицирования больных Н. pylori, но они не пригодны для оценки эффективности эрадикационного лечения.

ЛЕЧЕНИЕ

Основные цели лечения язвенной болезни , при наличии Н. pylori, по П.Я. Григорьеву (2002):

- в кратчайший срок устранить симптомы болезни;

- уничтожить бактерии Н. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке;

- купировать активное воспаление в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки;

- обеспечить заживление язв и эрозий;

- предупредить развитие обострений и осложнений, включая лимфому и рак желудка.

Обследование и лечение большинства больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при отсутствии осложнений следует проводить в амбулаторно-поликлинических условиях. Общемировая практика показывает, что в целом ряде случаев стационарное лечение больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не имеет никаких преимуществ по сравнению с амбулаторным.

Показания к госпитализации

(Минушкин О.Н., 1995)

1. Впервые выявленная язвенная болезнь (исключение симптоматических язв, проведение дифференциальной диагностики с опухолевым процессом при желудочной локализации язвы, определение характера течения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, типа секреции).

2. Желудочная локализация язвенной болезни.

3. Постбульбарная локализация язвы.

4. Частые рецидивы, а также осложненное течение болезни.

5. Большие (более 2 см) и (или) глубокие язвы.

6. Стойкий и выраженный болевой синдром продолжительностью более 7 дней.

7. Длительно (более 4 нед) не рубцующаяся язва (необходимость дообследования, индивидуального подбора медикаментозных и немедикаментозных средств лечения).

8. Ослабленные больные или язвенная болезнь на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний.

Главный принцип лечения язвенной болезни, ассоциированной с Н. pylori, - принцип эрадикации. Эрадикация подразумевает полное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерий Н. pylori в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикация приводит к долгосрочной ремиссии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Она показана как в стадии обострения язвенной болезни, так и в стадии ремиссии.

На основании Маастрихтского соглашения-2 (2000) антихеликобактерное воздействие принято разделять на два этапа: первой и второй линии. Вторая линия проводится при неэффективности лечения первой линии. Положительные стороны многокомпонентного антихеликобактерного воздействия - это быстрое достижение клинического улучшения и стойкий эффект эрадикации Н. pylori.

Лечение первой линии

Ингибиторы H⁺, К⁺-АТФазы в стандартной дозе 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки или метронидазол 500 мг 2 раза в сутки. Вместо ингибиторов H⁺, К⁺-АТФазы в лечении первой линии возможно назначение комбинированного препарата ранитидина висмута цитрат^ 400 мг 2 раза в сутки. Тройное воздействие назначают на 7 дней.

При использовании схем первой линии показатель эрадикации Н. pylori составляет 88-95%, а частота ежегодных рецидивов дуоденальных язв снижается в среднем до 3,5%, желудочных до 5,7%. Из ингибиторов H⁺, К⁺-АТФазы можно назначать: рабепразол 20 мг раз в сутки, омепразол 20 мг 2 раза в сутки, эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки, лансопразол 30 мг 2 раза в сутки, пантопразол 40 мг 2 раза в сутки.

Среди ингибиторов H+, К+-АТФазы рабепразол обеспечивает наиболее быстрое (в первые сутки приема) наступление мощного и продолжительного антисекреторного эффекта. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации рабепразол является препаратом выбора при проведении эрадикационного лечения.

В настоящее время вызывает тревогу высокий уровень резистентности Н. pylori к метронидазолу, который в России составил 70-90%, а частота эрадикации при этом снижается до 69%. Резкое увеличение в России штаммов Н. pylori, устойчивых к нитроимидазолам, сделало актуальным поиск более действенных режимов эрадикации микроорганизма. В связи с этим наиболее рекомендуемой оказывается следующая схема: ингибиторы H⁺, К⁺-АТФазы в стандартной дозе 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки.

Согласно рекомендациям консенсуса «Маастрихт-3» (Флоренция, 2005) возможно увеличение длительности эрадикационного лечения до 14 дней (14-дневное лечение на 12% эффективнее, чем 7-днев- ное), а 7-дневная схема может быть применена, если качественными «локальными исследованиями» продемонстрированы ее эффективность и рентабельность. Это связано с ростом резистентности пилорического хеликобактера к рекомендованным Маастрихтским консенсусом-2 стандартам лечения Н. pylori-ассоциированной патологии ЖКТ.

Если эрадикационное лечение проводится при обострении язвенной болезни, после курса эрадикации показано применение антисекреторных лекарственных средств (ингибиторов H⁺, К⁺-АТФазы) в течение 2-5 нед для достижения более эффективного заживления язвы.

Во избежание ложноотрицательных результатов контроль эрадикации следует выполнять не ранее чем через 4 нед после завершения эрадикации и 2 нед после окончания кислотосупрессивного применения ингибиторов H⁺, К⁺-АТФазы.

Терапия второй линии

При отсутствии эрадикации после назначения воздействия первой линии должны назначаться препараты второй линии.

Ингибиторы H⁺, К⁺-АТФазы в стандартной дозе 2 раза в сутки + висмута субсалицилат^ / субцитрат^ 120 мг 4 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки. Данная квадротерапия обычно назначается на 7-10 дней, а лучше на 14, так как пролонгация курса помогает преодолеть возможную устойчивость к метронидазолу, но такое лечение дороже и тяжелее переносится боль-

ными. После второго этапа показано долечивание антисекреторными средствами.

Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотную продукцию существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью «удерживать» рН в желудке >3 в течение заданного времени. Установлено, что язва двенадцатиперстной кишки заживает за 4 нед в 100% случаев, если поддерживается интрагастральный рН >3 на протяжении 18-20 ч в течение суток.

В настоящее время не рекомендуется включать Н₂-блокаторы в схемы антихеликобактерного лечения, поскольку длительность их действия и выраженность кислотосупрессии меньше, чем у ингибиторов протонного насоса.

При безуспешной элиминации Н. pylori с использованием схем 1-й и 2-й линии дальнейшее лечение целесообразно проводить после определения чувствительности микроорганизма к выбранному антибиотику на культуре бактерий, полученной после проведения эндоскопического исследования.

Если выявлены чувствительность Н. pylori к метронидазолу и резистентность к кларитромицину, возможна следующая комбинация препаратов: ранитидина висмута цитрат® + метронидазол + тетрациклин (амоксициллин).

В случае обнаружения чувствительности Н. pylori к кларитромицину и резистентности к метронидазолу можно назначить ранитидина висмута цитрат® + кларитромицин + тетрациклин (амоксициллин).

Если Н. pylori резистентна и к кларитромицину, и к метронидазолу, возможно назначение следующих схем: ингибитор H+, К+-АТФазы + амоксициллин + рифабутин, или ингибитор H+, К+-АТФазы + амоксициллин + левофлоксацин, или ингибитор H+, К+-АТФазы + висмута субсалицилат® или субцитрат^ + тетрациклин. Если определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам выполнить невозможно, лечением выбора может быть схема квадротерапии с заменой метронидазола фуразолидоном (100-200 мг 2 раза в сутки).

Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы. Так, если эрадикация выполнялась по схеме первой линии, необходимо назначать препараты второй линии.

Отдельно следует обратить внимание на то, что при эрадикационном воздействии не допустимо произвольно заменять препараты или снижать рекомендованные дозы лекарственных средств в рекомендованных схемах, так как это может приводить к значительному снижению эффективности лечения и создает предпосылки к развитию резистентности у популяции Н. pylori в целом. Эффективность лечения язвенной болезни оценивается при проведении контрольного эндоскопического исследования (рубцевание язвы) и по контрольному исследованию на наличие Н. pylori. Успешной считается эрадикация при отрицательных результатах как минимум двух различных методов обнаружения Н. pylori.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная Н., 36 лет, обратилась с жалобами на «голодные» и ночные боли ноющего характера в эпигастрии на протяжении 10 дней, тошноту.

Больной себя считает в течение 6 лет, когда впервые появились вышеописанные жалобы и поставлен диагноз: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. В то время больная находилась на стационарном лечении и получала омепразол, метронидазол, амоксициллин. Последние 5 лет больная не наблюдалась и не получала лечение. Периодически самостоятельно принимала антациды и омепразол.

Результаты обследования

• Клинический и биохимический анализы крови в норме.

• Кал на скрытую кровь - «отрицательно».

• Исследование кала на простейших, гельминтов и их яйца - «отрицательно».

Эзофагофиброгастродуоденоскопия при поступлении

Слизистая оболочка пищевода и желудка без особенностей.

Луковица двенадцатиперстной кишки деформирована рубцовой тканью и язвенным дефектом. По передненижней стенке язвенный дефект овальной формы диаметром 0,5 см и глубиной 0,2 см, воспалительный вал не выражен.

Заключение

Язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Дыхательный уреазный тест «положительный».

Диагноз

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Н. pylori «+», обострение.

Лечение

У данной больной после последней эрадикационной терапии Н. pylori прошло более 5 лет, поэтому мы посчитали целесообразным назначить воздействие первой линии.

• Рабепразол внутрь 20 мг 2 раза в сутки, через 2 дня добавить к лечению:

1) кларитромицин внутрь 500 мг 2 раза в сутки;

2) амоксициллин внутрь 1000 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения 10 дней. Затем рабепразол внутрь 20 мг 1 раз

в сутки в течение 5 нед.

Эзофагофиброгастродуоденоскопия (контроль)

Слизистая оболочка пищевода и желудка без особенностей. Язва в стадии полного рубцевания. Сохраняется очаговая гиперемия луковицы двенадцатиперстной кишки.

Заключение

Рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Поверхностный бульбит.

Рекомендации

1. Продолжить лечение рабепразолом, внутрь 20 мг 1 раз в сутки не менее 5 нед.

2. Контроль эрадикационного антихеликобактерного лечения не ранее чем через 1 мес (дыхательный уреазный тест).

Через 2 месяца дыхательный уреазный тест-контроль эрадикационного лечения Н. pylori «отрицательный».