Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
|
|
|
|
Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторноэвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и (или) функциональных нарушений.
Различают:
1) «эндоскопически позитивную» (имеет место рефлюкс-эзофагит);
2) «эндоскопически негативную» ГЭРБ (проявления эзофагита при эндоскопическом исследовании отсутствуют).
В свою очередь, рефлюкс-эзофагит может быть катаральным и эрозивным. Эндоскопически негативную ГЭРБ и катаральную форму рефлюкс-эзофагита клинически объединяют в понятие неэрозивная рефлюксная болезнь. ГЭРБ без эзофагита встречается более чем у половины больных (до 60%).
Из осложнений ГЭРБ выделяют:
- стриктуру пищевода;
- кровотечение из эрозий;
- язву пищевода;
- развитие пищевода Баррета - потенциально предракового состояния;
- карциному;
- оториноларингологический синдром;
- бронхопульмональный синдром.
Пищевод Баррета иногда выделяют в самостоятельную форму ГЭРБ. Помимо выделения эндоскопически позитивной и негативной ГЭРБ используется также эндоскопическая классификация эзофагитов
(Лос-Анджелес, 1999). По этой классификации выделяют 4 степени поражения пищевода.
• А - поражение ограничивается площадью 5 мм, в пределах одной складки.
• В - поражение превышает 5 мм, в пределах одной складки.
• С - поражение слизистой оболочки пищевода до 75% по окружности в пределах двух складок и более.
• D - поражение превышает 75% по окружности пищевода.
ДИАГНОСТИКА
Помимо оценки клинической картины возможно проведение следующих исследований.
1. Эндоскопическое исследование, которое позволяет выявить и оценить степень тяжести эзофагита и осложнений ГЭРБ, в том числе наличие пищевода Баррета. Следует помнить, что у 60% больных ГЭРБ определяется эндоскопически негативная форма заболевания. При выявлении пищевода Баррета обязательно выполнение биопсии и гистологического исследования.
2. Суточная рН-метрия имеет высокую чувствительность (88-95%) в диагностике ГЭРБ. При диагностике ГЭРБ оценивают общее время, в течение которого уровень рН опускается ниже 4, число рефлюксов за сутки, число рефлюксов продолжительностью более 5 мин, длительность наиболее продолжительного рефлюкса. Однако у 14-29% больных с эндоскопически положительной ГЭРБ показатель рН-метрии может быть нормальным.
3. Манометрия проводится для измерения давления нижнего пищеводного сфинктера. Давление ниже 10 мм рт. ст. говорит о повышенной подверженности пищевода действию желудочного сока, однако низкие значения давления нижнего пищеводного сфинктера могут встречаться и в норме.
4. Рентгенологическое исследование проводится с целью определения органических поражений пищевода.
5. Тест Бернштейна, при котором больному вводится в пищевод 0,1N раствор соляной кислоты. При положительном результате теста больной испытывает характерные для ГЭРБ симптомы, что говорит о повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода. Тест может быть положительным при эндоскопически негативной ГЭРБ и нормальных значениях рН-метрии.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
1. Максимально быстрое устранение симптомов.
2. Надежная эпителизация эрозий (при эрозивном эзофагите).
3. Предотвращение развития рецидивов и осложнений. Традиционно лечение начинают с рекомендаций по изменению
образа жизни, таких, как:
- нормализация массы тела (позволяет уменьшить недостаточность нижнего пищеводного сфинктера);
- исключение курения;
- отказ от пищи, оказывающей расслабляющее действие на нижний пищеводный сфинктер или обладающей раздражающим эффектом (алкоголь, жиры, кофе, шоколад, специи, лук, апельсиновый сок, газированные напитки);
- исключение кислой пищи, провоцирующей появление изжоги;
- прием пищи небольшими порциями, регулярно; ужин не позднее чем за 2-3 ч до сна;
- исключение нагрузок, связанных с повышением внутрибрюшного давления, а также ношения тесных поясов, ремней и т.п.;
- приподнятое положение (15-20 см) головного конца кровати ночью.
По возможности пациентам следует избегать приема лекарственных препаратов, понижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, прогестерон, антидепрессанты, нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов).
Данные рекомендации без применения лекарственных средств редко бывают эффективными, однако их соблюдение позволяет добиться лучшего эффекта при назначении фармакотерапии.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
Для лечения ГЭРБ применяются препараты следующих классов.
1. Антациды.
2. Прокинетики.
3. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.
4. Ингибиторы H+, К+-АТФазы.
Антацидные препараты
Антацидные препараты быстро нейтрализуют соляную кислоту (а некоторые и желчь) и избавляют пациента от изжоги, однако продолжительность их действия невелика. В контролируемых клинических исследованиях эффективность антацидов в отношении купирования симптомов и лечения эзофагита не превышала эффективность плацебо. В связи с этим антациды используются симптоматически как вспомогательные средства.
Прокинетики
Прокинетики (домперидон по 10 мг 4 раза в сутки) повышают давление напряжения перистальтических сокращений, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка. В качестве монотерапии могут быть использованы только при неэрозивной рефлюксной болезни, особенно сочетающейся с желудочными проявлениями (распирание и переполнение желудка, тошнота, быстрое насыщение, «вздутие» и тяжесть после еды).
Клинико-фармакологическая характеристика прокинетиков
Лекарственные средства этой группы оказывают лечебное воздействие при нарушении моторики ЖКТ, преимущественно его верхних отделов, а также центральное противорвотное действие.
• Домперидон.
• Метоклопрамид.
• Бромоприд®.
• Диметпрамид.
Фармакодинамика
Специфические антагонисты дофаминовых (D2) рецепторов. Ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпатические нервы оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта.
Лекарственные средства, регулирующие моторику ЖКТ, предотвращают изжогу, устраняют икоту, аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, желудочно-пищеводный рефлюкс и регургитацию за счет увеличения тонуса сфинктера пищевода в состоянии покоя, ускоряют прохождение
пищи по пищеводу за счет увеличения амплитуды его перистальтических сокращений.
Прокинетики повышают тонус гладкой мускулатуры желудка, ускоряют опорожнение желудка за счет расслабления сфинктера привратника, предотвращения расслабления тела желудка и повышения двигательной активности антрального отдела желудка и верхних отделов тонкой кишки, препятствуют дуоденогастральному рефлюксу и расслабляют луковицу двенадцатиперстной кишки, уменьшают спазм сфинктера Одди, не изменяя его тонус, нормализуют моторику желчного пузыря и облегчают отхождение желчи.
Фармакокинетика
Метоклопрамид быстро всасывается из ЖКТ, частично подвергается пресистемной элиминации. Биодоступность в среднем составляет 75-80%.
Домперидон хорошо всасывается из ЖКТ, подвергается биотрансформации первого прохождения в стенке кишки и в печени, поэтому биодоступность низкая. Преимущество перед метоклопрамидом: не проникает через ГЭБ.
Противопоказания
• Желудочно-кишечное кровотечение.
• Перфорация желудка или кишечника.
• Механическая кишечная непроходимость.
• Эпилепсия.
• Болезнь Паркинсона и другие экстрапирамидные расстройства.
• Глаукома.
• Феохромоцитома.
• Беременность.
• После операций на желудке и кишечнике.
Нежелательные реакции
Обычно прокинетики хорошо переносятся.
• Возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, депрессия и др.).
• Экстрапирамидные расстройства (у детей и лиц молодого возраста - гиперкинето-дистонические явления; у лиц пожилого возраста - симптомы паркинсонизма), проходящие после отмены препарата.
• Со стороны ЖКТ (сухость во рту, жажда, диспепсические явления).
Лекарственные взаимодействия
Н2-гистаминоблокаторы и антациды снижают биодоступность домперидона, а М-холинолитики уменьшают его влияние на эвакуаторную функцию желудка и перистальтику кишечника.
Метаанализ работ, посвященных изучению корреляции между уровнем внутрипищеводного рН и эпителизацией эрозий слизистой оболочки пищевода, показал, что заживление эрозивных поражений у большинства больных происходит в тех случаях, когда удается поддержать уровень внутрипищеводного рН >4 на протяжении не менее 20-22 ч. Это оправдывает применение в лечении больных ГЭРБ антисекреторных препаратов.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
В проведенных ранее клинических исследованиях блокаторы Н2-рецепторов гистамина (циметидин®, ранитидин, фамотидин, низатидин®, роксатидин®) показали эффективность в лечении ГЭРБ. Однако оптимальные результаты лечения могут быть получены при назначении самых мощных блокаторов кислотной продукции - ингибиторов H+, К+-АТФазы.
Ингибиторы H+, К+-АТФазы
Ингибиторы H+, К+-АТФазы - омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол, - обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным действием, хорошо переносятся, редко вызывают побочные эффекты и могут длительно использоваться без развития привыкания.
Выбор лекарственных средств для лечения ГЭРБ и режимы дозирования зависят от формы и степени тяжести заболевания.
РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
При эндоскопически негативной ГЭРБ, при редко возникающей (1-2 раза в неделю) и непродолжительно существующей (<6 мес) изжоге, отсутствии в анамнезе эрозивного эзофагита можно рекомендовать прием ингибиторов H+, К+-АТФазы в режиме «по требованию», т.е. только при возникновении жалоб (рабепразол в дозе 10 мг, омепразол
20 мг, эзомепразол 20 мг 1-2 раза в неделю). Однако, если у таких больных наблюдаются ожирение, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, а также если изжога возникает чаще 3 раз в неделю, следует назначать постоянный прием ингибиторов H+, К+-АТФазы (рабепразол в дозе 10 мг, омепразол 10-20 мг, эзомепразол 20 мг, лансопразол 15-30 мг 1 раз в сутки). Продолжительность курса лечения 4 нед.
Алгоритм лечения неэрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
При эндоскопически позитивной ГЭРБ, при наличии единичных эрозий пищевода (1-я стадия) назначаются ингибиторы H+, К+-АТФазы в следующих дозах: рабепразол 20 мг/сут, омепразол 20-40 мг/сут, эзомепразол 40 мг/сут, лансопразол 30-60 мг/сут. Продолжительность курса лечения 4 нед. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-4-я стадии эзофагита), а также осложнений ГЭРБ курс лечения любым препаратом из группы ингибиторов H+, К+-АТФазы должен составлять не менее 8 нед, так как при такой продолжительности лечения можно добиться 90-95% эффективности.
Необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений. После заживления эрозий поддерживающее лечение следует проводить в течение 26-52 нед. При этом могут применяться как полные, так и половинные дозы ингибиторов H+, К+-АТФазы. При наличии осложнений ГЭРБ поддерживающую терапию следует проводить ингибиторами H+, К+-АТФазы в полной дозе. Ее можно осуществлять непрерывно, короткими курсами или в режиме «по требованию».
Самый высокий процент эффективного лечения обострений ГЭРБ и сохранения ремиссии достигается при комбинированном применении ингибиторов H+, К+-АТФазы и прокинетиков.
У лиц с избыточной массой тела, злоупотребляющих алкоголем и курением отмечается рефрактерное течение заболевания.
Критерием эффективности лечения при эндоскопически негативной ГЭРБ служит исчезновение проявлений. При наличии рефлюксэзофагита критерий эффективности - заживление эрозий, по данным эндоскопического исследования. Обычно для этого требуется 4-12 нед.
1. Алгоритм лечения эрозивной формы ГЭРБ.
2. Пищевод Баррета.
Последнее время особое внимание уделяют ведению больных с пищеводом Баррета. Пищевод Баррета представляет собой ослож-
нение ГЭРБ и определяется как наличие тонкокишечного метаплазирования эпителия в слизистой оболочке пищевода. Данное состояние является предраковым заболеванием. Аденокарцинома развивается у 0,5% больных в год при наличии дисплазии низкой степени и у 6% - при наличии дисплазии высокой степени.
Лекарственное лечение пищевода Баррета заключается в назначении ингибиторов H+, К+-АТФазы в стандартной или удвоенной дозе пожизненно.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Больная Р., 48 лет, поступила с жалобами на ежедневную изжогу, возникающую после еды и особенно ночью, приступы кашля и удушья преимущественно ночью, днем - умеренный непродуктивный кашель.
Обострения сезонные: весна, осень. Впервые изжога появилась у больной во время беременности в 25 лет. После родов несколько лет изжога не беспокоила. Описанные жалобы у больной существуют в течение 7 лет. Больная наблюдается в районной поликлинике с диагнозом хронический обструктивный бронхит в течение 4 лет, лечилась муколитиками без заметного улучшения состояния.
Поводом для обращения послужило усиление выраженности изжоги, которая значительно снижала качество ее жизни.
Больной были назначены стандартные лабораторные и инструментальные методы обследования, включая эзофагогастродуоденоскопию
(ЭГДС).
Результаты обследования
• Индекс массы тела: 36 кг/м.
• Клинический и биохимический анализы крови в норме.
• Кал на скрытую кровь - «отрицательно».
• Исследование кала на простейших, гельминтов и их яйца - «отрицательно».
Эзофагофиброгастродуоденоскопия при поступлении
Пищевод: проходимость не нарушена, слизистая оболочка гиперемирована, в средней трети и нижней трети множество эрозий до 0,2 мм в диаметре, отмечается контактная кровоточивость. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Слизистая оболочка желудка и двенадцати-
перстной кишки без особенностей. Заключение: эрозивный эзофагит. Дыхательный уреазный тест «отрицательный».
Диагноз: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивная форма, степень С. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Ожирение II степени.
Лечение
1. Подробная беседа с больной об этиологии заболевания и необходимости изменения образа жизни и снижения массы тела.
2. Отказ от пищи, оказывающей расслабляющий эффект на нижний пищеводный сфинктер или обладающей раздражающим эффектом (алкоголь, жиры, кофе, шоколад, специи, лук, апельсиновый сок, газированные напитки).
3. Рабепразол 20 мг 2 раза в сутки 8 нед.
4. Домперидон 10 мг 3 раза в сутки 2 нед.
На 5-й день больная отметила полное устранение изжоги. Кроме того, произошло вначале урежение, а затем и устранение ночных приступов удушья и кашля.
При контрольной ЭГДС через 4 нед применения ингибиторов H+, К+-АТФазы эрозии в пищеводе заэпителизировались.
Рекомендовано
Продолжить использование ингибиторов H+, К+-АТФазы в половинной дозе в течение 26-52 нед.