Оглавление

Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Согласно определению Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2004, 2006), бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, связанные с распространенной бронхообструкцией, которая является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения.

В связи с этим основная цель лечения бронхиальной астмы - достижение контроля воспаления и симптомов заболевания.

Для этого предложены шесть направлений лечения:

1) образовательные программы;

2) устранение воздействия факторов риска;

3) ступенчатый подход к медикаментозному воздействию;

4) применение препаратов для контроля заболевания (базисное лечение);

5) неотложная помощь;

6) контроль эффективности проводимого лечения.

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ ПРОГРАММЫ

Цель обучения пациентов - контроль течения заболевания и выбор правильного поведения больного в различных ситуациях, связанных с заболеванием.

УСТРАНЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ РИСКА

Увеличение объема медикаментозного воздействия не должно заменять предотвращение контакта больного с аллергенами и ирритантами.

Больным астмой следует избегать контакта с табачным дымом и строго воздерживаться от курения.

БАЗИСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Препараты для поддерживающего (базисного) лечения:

- ингаляционные глюкокортикоиды;

- антилейкотриеновые препараты;

- длительно действующие β2-агонисты (ДДБА);

- метилксантины длительного действия;

- кромоны;

- системные глюкокортикоиды;

- антитела к иммуноглобулину Е.

Ингаляционные глюкокортикоиды

ИГК на сегодняшний день представляют собой самые эффективные препараты, угнетающие воспаление при бронхиальной астме, так как они:

- эффективно уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы;

- улучшают качество жизни и функции легких;

- уменьшают бронхиальную гиперреактивность;

- угнетают воспаление в дыхательных путях;

- снижают частоту и тяжесть обострений, частоту госпитализаций;

- препятствуют развитию ремоделирования в бронхах. Основной эффект ИГК достигается при применении сравнительно

низких доз - 200-400 мкг/сут в пересчете на будесонид. Доказана высокая эффективность ИГК при назначении 2 раза в сутки, при применении ИГК 4 раза в сутки в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно. Для флутиказона и будесонида показана возможность дозирования 1 раз в сутки.

Антилейкотриеновые препараты

Антилейкотриеновые препараты обычно менее эффективны, чем даже низкие дозы ИГК. Они служат альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле течения бронхиальной астмы. Монотерапия используется при легкой бронхиальной астме у высококомплаентных больных.

Зафирлукаст назначается взрослым и детям старше 12 лет по 20 мг 2 раза в сутки, детям от 5 до 11 лет (включительно) по 10 мг 2 раза в сутки. Особенность зафирлукаста состоит в возможности его гибкого дозирования.

Монтелукаст - дети от 6 до 12 лет по 5 мг 1 раз в сутки, дети старше 12 лет и взрослые по 10 мг 1 раз в сутки перед сном.

β-Агонисты длительного действия

ДДБА не должны применяться в качестве монотерапии астмы. Их следует использовать только в комбинации с ИГК, предпочтительно в виде фиксированной комбинации. Добавление ДДБА более эффективно, чем увеличение дозы ИГК в 2 раза.

Метилксантины длительного действия

Препараты теофиллина по эффективности уступают даже низким дозам ИГК. Теофиллин не должен применяться в качестве препарата первого ряда. У пациентов с неэффективностью средних доз ИГК добавление теофиллина к лечению может улучшить контроль над течением астмы и сократить потребность в ИГК.

Кромоны

Кромоглициевая кислота (натрия кромогликат) и недокромил играют небольшую роль в лечении бронхиальной астмы. В основном используются в педиатрической практике и согласно национальным рекомендациям являются препаратами первого ряда в стартовом лечении легкой и среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмы. При отсутствии клинического эффекта через 4-8 нед необходимо перейти на применение ИГК.

Системные глюкокортикоиды

Системные глюкокортикоиды используются при тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме. Предпочтение отдается назначению препаратов для приема внутрь (преднизолон, метилпреднизолон), так как по сравнению с парентеральными они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечно-полосатые

мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля бронхиальной астмы. Дозы по преднизолону составляют 0,5-1 мг/кг в сутки, в среднем 30-40 мг/сут.

Антитела к IgE

Антитела к IgE - омализумаб (ксолар) - рекомендуется использовать пациентам с тяжелой аллергической бронхиальной астмой, контроль которой не достигается с помощью ИГК.

Препарат вводится строго подкожно. Дозу и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента в килограммах. В зависимости от этих значений рекомендуемая доза препарата составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед. Омализумаб не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию (табл. 141, 142).

Таблица 141. Расчет дозы омализумаба для подкожного введения каждые

4 нед

Таблица 142. Расчет дозы омализумаба для подкожного введения каждые 2 нед

Оценку эффективности лечения проводят через 12 нед. Отмена препарата приводит к возврату повышенного уровня общего IgE и развитию соответствующих симптомов. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее одного года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение омализумабом прерывалось на один год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно.

ПРИНЦИПЫ СТУПЕНЧАТОГО ЛЕЧЕНИЯ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Лечение бронхиальной астмы начинается с оценки контроля заболевания и подразделяется на 5 ступеней.

Выбор метода медикаментозного воздействия зависит от степени тяжести бронхиальной астмы, лечения, которое пациент получает в настоящее время, фармакологических свойств и доступности противоастматических препаратов, экономических соображений.

У больных персистирующей бронхиальной астмой, ранее не получавших поддерживающего лечения, его следует начинать со ступени 2, а в случае наличия чрезвычайно выраженных симптомов бронхиальной астмы (при неконтролируемой астме) - со ступени 3.

Если текущая ступень лечения не обеспечивает достижения контроля, необходим переход к следующей ступени (step-up). После достижения контроля течения астмы возможно уменьшение объема воздей-

ствия (step-down) для достижения минимального объема, позволяющего сохранить контроль течения бронхиальной астмы.

Ступень 1 - пациенты не получают поддерживающей терапии и имеют контролируемую бронхиальную астму.

Ступень 2 - ИГК в низкой дозе. Альтернативными средствами поддерживающей терапии служат антилейкотриеновые средства.

Ступень 3 - фиксированная комбинация ИГК в низкой дозе с ДДБА или используется увеличение доз ИГК до средних, или комбинация ИГК в низкой дозе с антилейкотриеновыми препаратами. Вместо антилейкотриеновых препаратов возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения.

Ступень 4 - комбинация ИГК в средней или высокой дозе с ДДБА.

Ступень 5 - добавление глюкокортикоида для приема внутрь к другим препаратам или добавление анти-IgЕ-антител.

При достигнутом контроле течения бронхиальной астмы на фоне монотерапии ИГК в средних или высоких дозах проводят снижение дозы препарата на 50% с трехмесячными интервалами (Step-down). Если контроль течения заболевания был достигнут на фоне применения низких доз ИГК, возможен переход на однократный прием препаратов.

Если контроль течения бронхиальной астмы был достигнут на фоне применения комбинации ИГК и ДДБА, предпочтительно начинать уменьшение объема воздействия со снижения дозы ИГК примерно на 50% при продолжении лечения ДДБА. Если контроль течения бронхиальной астмы сохранится, следует продолжить снижение дозы ИГК до низкой, на фоне которой возможно прекращение применения ДДБА.

Прекращение поддерживающей терапии возможно, только если контроль течения бронхиальной астмы сохраняется при использовании минимальной дозы поддерживающего препарата и при отсутствии рецидивов симптомов в течение одного года.

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Препараты для симптоматического лечения бронхиальной астмы

 Короткодействующие β2-агонисты.

 Системные глюкокортикоиды.

 Антихолинергические препараты (М-холинолитики).

 Метилксантины короткого действия.

 Комбинированные короткодействующие бронходилататоры (β2-агонисты + антихолинергические препараты).

БРОНХОЛИТИКИ

Короткодействующие β2-агонисты (сальбутамол и фенотерол) - препараты выбора для купирования приступов бронхиальной астмы и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке. Холинолитики назначаются для усиления бронхолитического лечения. Теофиллин в силу крайне неблагоприятного профиля безопасности не показан в качестве препарата первого ряда. Назначение препаратов аминофиллина (эуфиллин*) (внутривенно или внутрь) возможно только в палате интенсивной терапии. Начальная доза теофиллина короткого действия для внутривенного введения составляет 5-7 мг/кг, если больной не получал любые препараты теофиллина в течение последних 24 ч, или 2,5-3,5 мг/кг - если получал.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БРОНХОЛИТИКОВ

Стимуляторы β-адренергических рецепторов (симпатомиметики)

В настоящее время в лечении бронхообструктивного синдрома применяют селективные β2-агонисты. По сравнению с неселективными симпатомиметиками (изопреналин, орципреналин, эпинефрин), они значительно реже вызывают нежелательные лекарственные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные стимуляцией β1 рецепторов. Следует, однако, учитывать, что селективность в отношении β2-рецепторов существенно снижается при назначении больших доз препаратов при приеме внутрь и парентеральном введении, а также у пациентов с гипоксией.

Выделяют селективные β2-агонисты длительного действия: ингаляционные (салметерол и формотерол) и пероральные (кленбутерол, пролонгированный сальбутамол), а также селективные β2-агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин).

Фармакодинамика

В результате стимуляции β2-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхов активируется аденилатциклаза, повышается внутриклеточное содержание цАМФ, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и улучшению бронхиальной проходимости. Кроме того, β2-агонисты оказывают мембраностабилизирующий эффект, препят-

ствуя высвобождению простагландина D2 и лейкотриена С4 из базофилов и тучных клеток, влияют на мукоцилиарный транспорт (увеличивая частоту колебаний ресничек эпителия), сердечно-сосудистую систему (улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, снижают бивентрикулярную постнагрузку), улучшают функцию дыхательной мускулатуры.

β2-Агонисты длительного действия

Данная группа характеризуется высокой селективностью в отношении β2-адренорецепторов, тем не менее в лечении пациентов с бронхообструктивным синдромом предпочтение отдается назначению ингаляционных β2-агонистов длительного действия (салметеролу и формотеролу) ввиду меньшей частоты развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с пероральными формами.

По характеру взаимодействия с рецепторами β2-агонисты длительного действия отличаются от β2-агонистов короткого действия. Благодаря высокой липофильности препараты быстро проникают в мембраны клеток дыхательных путей, где депонируются в непосредственной близости от рецепторов, что дает возможность взаимодействия с ними в течение длительного времени. Наиболее выраженные липофильность и селективность в отношении β2-рецепторов установлены для салметерола. Продолжительность действия всех препаратов этой группы составляет 12 ч и не зависит от принятой дозы. Бронходилатирующий эффект салметерола развивается через 10-30 мин после ингаляции, формотерола - через 3-5 мин (возможно купирование приступов одышки), пероральных форм - через 1,5 ч. Препараты абсорбируются в среднем на 60%, интенсивно метаболизируются в печени и элиминируются с мочой и калом.

Место в лечении

Данная группа препаратов применяется в базисной поддерживающей терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы в комбинации с ИГК. Доказано, что добавление β2-агонистов длительного действия к средним дозам ИГК более целесообразно с точки зрения эффективности и безопасности лечения, чем использование высоких доз ИГК. Увеличение эффективности лечения достигается благодаря синергизму при взаимодействии

препаратов данной комбинации: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а глюкокортикоиды повышают количество Р2-адренорецепторов за счет стимуляции синтеза соответствующих протеинов и тем самым способствуют усилению бронходилатации в ответ на введение Р2-агониста. Данные препараты не рекомендуется использовать в монотерапии без назначения ИГК.

β2-Агонисты длительного действия могут быть использованы для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой и контактом с ирритантами, а также для симптоматического лечения ХОБЛ.

Нежелательные реакции

Встречаются реже, чем у селективных Р2-агонистов короткого действия:

- головная боль;

- тахикардия, экстрасистолия;

- тремор;

- парадоксальный бронхоспазм;

- сухость во рту, тошнота;

- возможна гипокалиемия (особенно при сочетании с диуретиками, глюкокортикоидами, метилксантинами и у пациентов с гипоксией);

- раздражительность или возбуждение.

Противопоказания

 Тахиаритмии.

 Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

 Субаортальный стеноз (кленбутерол).

β2-агонисты короткого действия

Р2-агонисты короткого действия - это препараты первого выбора для купирования эпизодов бронхоспазма и лечения обострений бронхообструктивных заболеваний. К эталонным селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол и тербуталин, несколько меньшей селективностью обладает фенотерол. Р2-Агонисты короткого действия можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения более предпочтителен. Действие ингаляционных β2-агонистов наступает быстрее (2-5-я минута), сопровождается меньшим риском развития нежелательных реакций. Самым безопасным препаратом из этой группы признан сальбутамол.

При ингаляционном введении с помощью дозированных ингаляторов 10-20% дозы достигает дистальных бронхов и альвеол. Большая часть препарата оседает в верхних отделах дыхательных путей, проглатывается и может вызывать НЛР. При приеме внутрь хорошо всасывается, максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Частично метаболизируется в ЖКТ и печени. При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается непосредственно после введения, максимум действия - через 40-60 мин, продолжительность - 4-6 ч.

Нежелательные реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, чаще (до 30%) при парентеральном введении, предсердная и желудочковая экстрасистолия, удлинение интервала Q-T и уплощение зубца Т на ЭКГ, снижение диастолического и повышение систолического АД. Риск сердечнососудистых осложнений значительно увеличивается при гипоксемии, поэтому назначение β2-агонистов должно сопровождаться адекватной оксигенотерапией.

Метаболические нарушения

У некоторых пациентов отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови (дозозависимое). Возможно развитие гипокалиемии за счет перемещения ионов калия из экстрацеллюлярного пространства в клетки (в основном - скелетных мышц). Данный эффект связан с прямой стимуляцией натриево-калиевых насосов, локализующихся в мембранах миоцитов.

Иногда обнаруживается гипергликемия, не зависящая от секреции инсулина, что может быть связано с увеличением числа β2-рецепторов в секреторных клетках поджелудочной железы с одновременным снижением их количества в бронхах.

Гипоксемия

Развивается в результате Р2-индуцированной легочной вазодилатации, стимуляции скелетных мышц и увеличения потребления ими кислорода. Однако она не является противопоказанием для применения Р2-агонистов.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, возбуждение, тремор.

Побочные эффекты, требующие отмены препарата

Нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия.

Противопоказания

 Декомпенсированные пороки сердца.

 Исходные нарушения ритма (тахикардия, мерцательная аритмия, экстрасистолия).

 Миокардит.

 Тиреотоксикоз.

 Сахарный диабет в декомпенсации.

 Глаукома.

 Первый триместр беременности.

 Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Данная группа включает ипратропия бромид и тиотропия бромид, которые применяются с профилактической и лечебной целью при ХОБЛ и как бронхолитические препараты второго ряда при бронхиальной астме.

Фармакодинамика

Блокируя М-холинорецепторы гладких мышц бронхов, препараты данной группы уменьшают их реакцию на ацетилхолин, вызывающий бронхоспазм. Блокада М-холинорецепторов приводит к снижению активности гуанилатциклазы, что уменьшает синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Следствием этого оказывается торможение дегрануляции тучных клеток и повышение устойчивости клеток мишеней бронхиального дерева к действию медиаторов воспаления. М-холиноблокаторы снижают объем мокроты, не влияя на ее вязкость.

Фармакокинетика

Ипратропия бромид и тиотропия бромид практически не всасываются через слизистую оболочку бронхов и ЖКТ, не проникают через ГЭБ. Бронхолитический эффект развивается в течение 5-30 мин для ипратропия бромида и через 30-60 мин для тиотропия бромида, достигая максимума через 1-2 ч. Продолжительность действия ипратропия бромида составляет 4-8 ч благодаря более медленному высвобождению из связи с м3-холинорецепторами; действие тиотропия бромида продолжается до 24 ч.

Место в лечении

Препараты данной группы относятся к средствам первой ступени при лечении ХОБЛ. Они должны применяться длительно, при этом происходит улучшение клинических симптомов заболевания (диспноэ, утомляемость), снижается частота обострений заболевания.

При бронхиальной астме используются для купирования приступов удушья у больных, которым противопоказаны β2-агонисты, совместно с β2-агонистами для усиления бронхолитического эффекта при обострении астмы, а также для профилактики ночных симптомов у пациентов с преобладанием вагусного компонента.

Нежелательные реакции

В отдельных случаях могут появляться металлический привкус и сухость во рту, при попадании в глаза возможны легкие обратимые нарушения аккомодации и повышение внутриглазного давления.

Метилксантины

К метилксантинам относятся природный алкалоид теофиллин и его полусинтетическое производное - аминофиллин. Выделяют теофиллины короткого действия и теофиллины продленного действия (12- и 24-часового).

Фармакодинамика

Бронходилатирующий эффект метилксантинов обусловлен несколькими механизмами: угнетением фосфодиэстеразы (рост концентрации цАМФ в миофибриллах), снижением содержания ионов кальция в цитоплазме, ингибированием продукции простагландинов и высвобождения гистамина, повышением чувствительности β2-адренорецепторов, усилением образования адреналина. Теофиллин снижает мышечный тонус бронхов, повышает сократительную способность диафрагмы и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Увеличивается мукоцилиарный транспорт, нормализуется газовый состав крови, увеличивается сродство гемоглобина к кислороду.

Выраженность бронходилатирующего эффекта теофиллина зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:

- <5 мкг/мл минимальный (как правило, клинически незначимый) эффект;

- 10-20 мкг/мл отчетливый терапевтический эффект;

- 15-20 мкг/мл наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться НЛР.

Теофиллин увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, повышает сердечный выброс. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается кровоснабжение почек и, как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. В то же время теофиллин повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации, что сопровождается снижением внутричерепного давления. У больных ХОБЛ и легочной гипертензией препарат вызывает снижение давления в системе легочной артерии, что ведет к уменьшению содержания СО2 в крови и увеличению ее оксигенации.

Теофиллин снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что провоцирует гастроэзофагеальный рефлюкс. Кроме того, усиливается секреция гастрина и соляной кислоты. Улучшается почечный кровоток и увеличивается количество первичной мочи. Несколько подавляется реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах.

Фармакокинетика

Теофиллин удовлетворительно всасывается в ЖКТ. Для теофиллина короткого действия пик концентрации в сыворотке крови при приеме внутрь отмечается через 30-60 мин и продолжается до 4-6 ч, для теофиллинов продленного действия максимальная концентрация препарата регистрируется через 1-3 ч, и данная концентрация сохраняется 8-12 ч и 24 ч для препаратов с максимально продленным действием. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При внутримышечном введении теофиллин частично выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно. Хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизм осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома P450. У новорожденных около 50% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

Существует ряд факторов, влияющих на фармакокинетику метилксантинов

1. Возрастные особенности. У новорожденных отмечена низкая скорость метаболизма и элиминации теофиллина. С возрастом клиренс увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых.

У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного теофиллина составляет всего 10%.

2. Пол. У мужчин клиренс теофиллина на 20-30% выше, чем у женщин.

3. Курение. У курящих клиренс теофиллина в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией цитохрома Р450. Период полувыведения укорачивается, поэтому дозы и кратность введения теофиллина у курильщиков должны быть значительно больше.

4. Патологические состояния:

- сердечная недостаточность - снижение клиренса теофиллина;

- цирроз печени, гепатит - удлинение периода полувыведения и увеличение объема распределения теофиллина;

- гипопротеинемия - увеличение концентрации теофиллина в крови;

- гипертиреоз - увеличение скорости элиминации теофиллина в 4 раза;

- гипотиреоз - уменьшение скорости элиминации теофиллина в 1,5 раза;

- лихорадка - замедление выведения теофиллина;

- грипп - значительное увеличение периода полувыведения, связанное с инактивацией системы цитохрома P450 интерфероном, продукция которого усиливается при гриппе.

5. Характер пищи:

- высокое содержание белков и жиров - ускорение метаболизма теофиллина;

- высокое содержание углеводов - замедление метаболизма теофиллина.

6. Время суток. В ночное время замедляется всасывание и ускоряется элиминация теофиллина.

7. Лекарственные взаимодействия:

- при всасывании - в сочетании с антацидами снижается скорость абсорбции теофиллина, но степень всасывания не изменяется;

- в процессе метаболизма:

 скорость метаболизма повышается при одновременном применении барбитуратов, карбамазепина, изопреналина, рифампицина, фенилбутазона;

 скорость метаболизма снижается при сочетании с аллопуринолом, хлорамфениколом, циметидином®, макролидами (кроме спирамицина), пероральными контрацептивами, пропранололом, ципрофлоксацином, верапамилом.

Место в лечении

Применение препаратов теофиллина короткого действия в качестве стартового лечения для купирования симптомов бронхиальной астмы не оправдано, так как они уступают β2-агонистам по силе бронходилатирующего эффекта, действуют медленнее (в течение 30 мин) и чаще вызывают нежелательные лекарственные реакции. Препараты короткого действия могут быть использованы в лечении обострения бронхиальной астмы.

Теофиллины продленного действия могут быть использованы для контроля течения бронхиальной астмы: в моноварианте при легком персистирующем течении (как альтернатива низким дозам ИГК, уступая им в эффективности), при среднетяжелом и тяжелом течении - в комбинации с ИГК (менее эффективная, чем комбинация ИГК с β2-агонистами длительного действия, но более дешевая альтернатива). Ввиду высокого риска развития нежелательных эффектов рекомендуется как лечение резерва.

Нежелательные реакции

Нежелательные лекарственные реакции, вызываемые теофиллином, зависят от концентрации препарата в крови:

- 15-20 мкг/мл - со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея;

- 20-30 мкг/мл - со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения ритма вплоть до фибрилляции желудочков;

- 25-30 мкг/мл - со стороны ЦНС: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги. В случае развития тяжелого судорожного синдрома возможен летальный исход.

Противопоказания

- Эпилепсия, повышенная судорожная готовность.

- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

- Возраст до 3 лет.

- Повышенная чувствительность к препарату.

Пролонгированные препараты теофиллина

Существует большое количество различных пролонгированных препаратов теофиллина (теопэк, теотард, спофиллин®, вентакс® и др.), которые в зависимости от индивидуальных свойств могут назначаться 1 или 2 раза в сутки.

Особенности применения

Дозы пролонгированных теофиллинов подбираются индивидуально. Так как равновесная концентрация теофиллина в крови развивается на 4-е сутки от начала лечения, в этот срок следует оценить эффективность начальной дозы (300-400 мг/сут). В случае недостаточного эффекта и хорошей переносимости через 3-4 дня дозу препарата повышают с последующей оценкой через 3 дня после изменения лечения. Возможно применение препаратов теофиллина пролонгированного действия на ночь в двойной дозе. Это не приводит к повышению концентрации препарата выше терапевтического уровня. Оптимален прием 1/3 дозы утром или в полдень и 2/3 суточной дозы вечером. Лечение препаратами теофиллина следует проводить под контролем терапевтического лекарственного мониторинга.

Задача

У курильщика метаболизм теофиллина индуцирован почти на 100%. У некурящих людей средняя поддерживающая доза, необходимая для достижения концентрации Ср = 10 мг/л, составляет 500 мг теофиллина в сутки.

Какой должна быть поддерживающая доза для курильщика, если нужно достичь концентрации Ср = 15 мг/л?

Разбор задачи

Поддерживающая доза = Cl х Cp,

отсюда

Cl = Поддерживающая доза / Cp = 500 мг/сут / 10 мг/л = 50 л/сут.

Следовательно, клиренс у курильщика равен 100 л/сут. Поддерживающая доза для курильщика: 100 л/сут χ 15 мг/л = = 1500 мг/сут.

Системные глюкокортикоиды

Используются при тяжелых обострениях, так как предотвращают прогрессирование симптомов и повторные тяжелые приступы.

Дозирование при тяжелом обострении - 1 мг/кг внутрь (3-4 мг/кг внутривенно) каждые 6 ч в течение 1-2 сут, пока пиковая скорость выдоха (ПСВ) не достигнет 50% долженствующей. Затем 1 мг/кг в сутки внутрь (максимально 60 мг/сут) с учетом циркадных ритмов, пока ПСВ не достигнет 70% долженствующей - 3-7 дней с резкой

отменой препарата. При отмене системных глюкокортикоидов решается вопрос о назначении глюкокортикоидов ингаляционных.

Дозирование при среднетяжелом течении - 1 мг/кг в сутки внутрь (максимально 60 мг/сут) с учетом циркадных ритмов - 3-7 дней с резкой отменой препарата. При отмене системных глюкокортикоидов решается вопрос о назначении ИГК.

Клинико-фармакологическая характеристика системных глюкокортикоидов

Длительное применение пероральных глюкокортикоидов целесообразно назначать пациентам с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой, в случае если течение заболевания не удается контролировать высокими дозами ИГК в сочетании с пролонгированными бронходилататорами и антилейкотриеновыми препаратами. Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение эффективность / нежелательный эффект) при лечении ИГК всегда выше, чем при любом длительном пероральном или парентеральном применении системных глюкокортикоидов. Кроме того, системные глюкокортикоиды эффективно используются при среднетяжелом и тяжелом обострении бронхиальной астмы и ХОБЛ. Доказано, что раннее назначение системных глюкокортикоидов предотвращает внезапную смерть, снижает вероятность рецидива обострения. В таких случаях безопаснее для больного применить системные глюкокортикоиды, чем подвергнуться риску развития потенциально фатального астматического приступа.

Фармакодинамика

Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ИГК.

Фармакокинетика

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространены сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они представляются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается

через 1-2 ч. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например метилпреднизолона сулептант. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В плазме крови глюкокортикоиды связаны с белками - транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды - на 40-60%. Этим обусловлены более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Особенности применения системных глюкокортикоидов

Наиболее предпочтительны для приема внутрь глюкокортикоиды средней продолжительности действия: преднизолон, преднизон и метилпреднизолон. В большинстве случаев системные глюкокортикоиды следует принимать в виде одной утренней дозы. Второй вариант - это прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся дозы около полудня. Прием системных глюкокортикоидов в утренние часы снижает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, поскольку утром система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов. Оптимальна альтернирующая схема назначения системных глюкокортикоидов - 1 раз в сутки через день. При достижении желаемого эффекта возможна отмена пероральных глюкокортикоидов. Если продолжительность лечения не превышает 7-10 дней, их можно отменять одномоментно. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном

применении необходимо понижать дозу медленнее - на 2,5 мг каждые 1-3 нед. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг.

Нежелательные реакции

К наиболее тяжелым осложнениям пероральных глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая оказывается следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кроме того, системные нежелательные эффекты включают остеопороз, задержку роста у детей, артериальную гипертензию, диабет, катаракту, глаукому, повышенную капиллярную проницаемость, ожирение, истончение кожи с образованием стрий, развитие инфекционных осложнений.

Противопоказания

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении пероральных глюкокортикоидов у пациентов, страдающих туберкулезом, паразитарными инфекциями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, язвенной болезнью.

Применение антибиотиков при обострении бронхиальной астмы

Обострение бронхиальной астмы не является показанием к назначению антибиотикотерапии, и больше того, при наличии лекарственной аллергии это может усугубить состояние больного. Однако при наличии бактериальной инфекции антибиотики абсолютно показаны.

Показания к назначению антибиотиков при обострении астмы:

- наличие гнойной мокроты или лихорадки;

- наличие лейкоцитоза;

- наличие клинических признаков синусита;

- сопутствующая пневмония;

- подозрение на наличие другой внебольничной или нозокомиальной инфекции.

Мукоактивные препараты

При необходимости эти препараты могут быть назначены после устранения выраженной обструкции (ПСВ >70%). Предпочтение отдается препаратам амброксола как наиболее активным в этой группе, и одновременно не вызывающим дополнительной бронхообструкции.

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Наиболее удобные и информативные средства контроля эффективности лечения - это наблюдение за функцией внешнего дыхания при помощи пикфлоуметра, оценка симптомов и определение потребности в бронхолитиках.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Пациентка Н., 37 лет, страдает тяжелой бронхиальной астмой с 14 лет. В раннем детском возрасте отмечались проявления атопического дерматита. Семейный аллергоанамнез отягощен: у тети по материнской линии бронхиальная астма, у матери атопический дерматит. Постоянно получает базисное лечение высокими дозами ИГК (серетид). В последние 2 года 3-5 раз в год госпитализировалась в стационар, получала инфузионное лечение глюкокортикоидами, теофиллинами. Постоянно (6-10 доз в сутки) пользуется ингаляциями беродуала и сальбутамола для купирования приступов бронхоспазма.

При поступлении состояние тяжелое: отмечались одышка при умеренной физической нагрузке, ночной кашель. Перкуторно над легкими определялся тимпанит, при аускультации дыхание ослаблено, выслушивались многочисленные сухие свистящие хрипы. Суточная вариабельность ПСВ - 40%, ОФВ1 - 46%. При обследовании в общем анализе крови - без патологических изменений, при иммунологическом обследовании выявлено повышение уровня общего IgE до 100 МЕ/мл, специфические IgE к бытовым и эпидермальным аллергенам. На рентгенограмме органов грудной клетки усиление легочного рисунка, инфильтративных теней нет.

Диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение, неконтролируемое течение. Дыхательная недостаточность II.

Поскольку базисное лечение высокими дозами ИГК в комбинации с агонистами

β2-рецепторов оказались неэффективными, решено было усилить базовое лечение назначением препарата омализумаб (300 мг подкожно 1 раз в 4 нед).

На фоне проводимого лечения омализумабом к 20-й неделе отмечалась выраженная положительная динамика как клинических симптомов (переносимость физической нагрузки, снижение частоты использования бронхолитиков короткого действия до 0-1 раз в сутки), так и показателей респираторной функции. Суточная лабильность ПСВ - менее 20%, ОФВ1 - 82%.

Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013