Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ГИПЕРТИРЕОЗЕ

Гипертиреоз - это синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов в крови. В отечественной литературе выделяют два состояния (не всегда совпадающие): тиреотоксикоз - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов, и гипертиреоз - гиперфункция щитовидной железы. В 2001 г. заболеваемость тиреотоксикозом в России составила 18,4 случаев на 100 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ ГИПЕРТИРЕОЗА

• Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) - наиболее частая причина гипертиреоза.

• Узловой токсический зоб (тиреотоксическая аденома, болезнь Пламмера) наблюдают реже, чем болезнь Грейвса, и обычно у более пожилых лиц.

• Подострый тиреоидит (тиреоидит де Кервена) способен вызвать преходящий тиреотоксикоз (при отсутствии гипертиреоза).

• Искусственный гипертиреоз может быть следствием бесконтрольного приема тиреоидных гормонов.

Редкие причины гипертиреоза

• Опухоли гипофиза с избыточной секрецией ТТГ (например, синдром Труэлля-Жюне или гипертиреоз акромегалоидный с гиперостозом, сочетание диффузного гиперостоза свода черепа, акромегалии и признаков гиперфункции щитовидной железы, обусловленное увеличенной секрецией аденогипофизом соматотропного гормона

и ТТГ).

• Тератомы яичников, вырабатывающие тиреоидные гормоны (струма яичника).

• Гиперпродукция гормонов щитовидной железой после избыточного введения в организм йода (синдром «йод-базедов»).

Этиологическая классификация тиреотоксикоза

• Обусловленный гиперфункцией щитовидной железы:

- избыточная продукция ТТГ (редко);

- патологическая стимуляция щитовидной железы;

- антитела к рецепторам ТТГ при диффузном токсическом зобе;

- хорионический гонадотропин при опухолях трофобласта;

- функциональная автономность щитовидной железы;

- токсическая аденома;

- многоузловой токсический зоб.

• Обусловленный другими причинами:

- нарушения хранения Т4 и Т3;

- подострый гранулематозный тиреоидит;

- подострый лимфоцитарный тиреоидит;

- эктопический источник Т4 и Т3;

- эктопическая щитовидная железа;

- Т4 и Т3-секретирующая тератома яичника;

- метастазы функционально активного рака щитовидной железы;

- латентный источник Т4 и Т3;

- передозировка или злоупотребление тиреоидными гормонами;

- пищевые продукты, содержащие ткань щитовидной железы животных.

Самая частая причина тиреотоксикоза - диффузный токсический зоб. Это аутоиммунное заболевание характеризуется наличием тиреостимулирующих антител. При нем встречаются офтальмопатия Грейвса (основной симптом экзофтальм) и претибиальная микседема, которых не бывает при тиреотоксикозе другой этиологии. Другие причины тиреотоксикоза: йодсодержащие препараты (амиодарон, рентгеноконтрастные вещества), аденомы щитовидной железы, подострый гранулематозный тиреоидит, подострый лимфоцитарный тиреоидит, послеродовой тиреоидит (разновидность лимфоцитарного), злоупотребление препаратами тиреоидных гормонов. Вторичный (вызванный повышением уровня ТТГ) тиреотоксикоз встречается крайне редко.

Особые замечания

• У пожилых единственными проявлениями тиреотоксикоза могут быть сердечно-сосудистые нарушения, чаще аритмии и сердечная недостаточность.

• При тяжелом неврозе нужно исключать тиреотоксикоз.

ПАТОГЕНЕЗ

• Тиреоидные гормоны увеличивают потребление кислорода тканями, повышая образование тепла и энергетический обмен.

• Повышается чувствительность тканей к катехоламинам и симпатической стимуляции.

• Увеличивается превращение андрогенов в эстрогены в тканях и возрастает содержание циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, что повышает соотношение эстрогенов и андрогенов. Эти гормональные изменения могут вызвать гинекомастию у мужчин.

• Быстрое разрушение кортизола под влиянием тиреоидных гормонов обусловливает клиническую картину гипокортицизма (обратимая надпочечниковая недостаточность).

ФАКТОРЫ РИСКА

• Отягощенный семейный анамнез.

• Женский пол.

• Аутоиммунные заболевания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Характерны:

- повышенная возбудимость, тревожность;

- похудание, несмотря на хороший аппетит;

- сердцебиение;

- непереносимость жары;

- мышечная слабость;

- диарея;

- потливость, особенно ладоней.

При физикальном исследовании выявляются:

- повышенная возбудимость;

- теплые влажные руки;

- мелкий тремор;

- зоб;

- атрофия и слабость проксимальных мышц.

Глазные симптомы

• Широкие глазные щели (между веком и радужкой видна полоска склеры).

• Отставание верхнего века при взгляде вниз и нижнего при взгляде вверх.

• Экзофтальм.

• Офтальмоплегия.

ЛАБОРАТОРНЫЕ

И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гормональное исследование:

- повышение уровня Т4 (и Т3) в сыворотке;

- снижение уровня ТТГ в сыворотке.

Сцинтиграфию щитовидной железы применяют для дифференциальной диагностики. При диффузном токсическом зобе наблюдается равномерно повышенное накопление изотопа. При многоузловом токсическом зобе захват изотопа также повышен, но распределение его неравномерно. Подострый гранулематозный тиреоидит и лекарственный тиреотоксикоз характеризуются низким поглощением изотопа.

Гипертиреоз, или тиреотоксикоз, развивается при избыточном образовании гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4). В настоящее время выделяют три формы тиреотоксикоза:

- диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь);

- токсический узловой зоб;

- автономная аденома щитовидной железы.

У больных тиреотоксикозом, не получавших антитиреоидного лечения, в крови повышено содержание Т4, сТ4, триглицеридов, снижена концентрация ТТГ. У этих больных ТРГ-тест отрицательный, что свидетельствует о резком угнетении тиреотропной функции и отсутствии резервов тиреотропина при этом заболевании.

Увеличение концентрации в крови Т4 в 80% случаев указывает на диагноз явного тиреотоксикоза. В 15% случаев явного тиреотоксикоза наблюдаются высокие уровни Т3 (Т3-токсикоз). В связи с этим совместное определение Т4 и Т3 позволяет диагностировать явный тиреотоксикоз в 95% случаев. Остальные 5% определяют с помощью концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), но лучшие тесты диагностики тиреотоксикоза - определение сТ4 и сТ3, которые

при совместном определении позволяют диагностировать до 100% случаев явного тиреотоксикоза и выявлять субклинические формы заболевания без дополнительного определения ТСГ.

ОЦЕНКА ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ЩИТОВИДНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

Снижение уровня или полное отсутствие ТТГ - наиболее существенный индикатор первичного гипертиреоза. Определение сТ4 наиболее информативно у больных с подозрением на аномалии связывающих протеинов и позволяет оценивать истинное содержание тироксина в организме. Совместное определение ТТГ и сТ4 имеет большое значение для подбора адекватного лечения обнаруженных нарушений функций щитовидной железы (рис. 151).

Рис. 151. Алгоритм оценки результатов определения уровня тиреоидных гормонов

В оценке функционального состояния щитовидной железы определенный интерес представляют расчетные индексы: интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) и индекс периферической конверсии (ИПК). ИТИ - это отношение самих гормонов щитовидной железы к их гипофизарному регулятору:

В норме он составляет 7,04-27,21.

Повышение данного индекса - наиболее ранний признак гипертиреоза, тогда как снижение ИТИ отражает даже начальные стадии гипотиреоза. ИПК, показатель тканевого превращения тироксина в его биологически более активный метаболит трийодтиронин, рассчитывается по формуле:

В норме ИПК составляет 1,37-4,43.

В клинике часто рассчитывают коэффициент эффективности тироксина (КЭТ) Т4/ТСГ, с помощью которого дифференцируют эу-, гипо- и гипертиреоидные состояния. Величина коэффициента от 0,86 до 1,13 свидетельствует об эутиреоидном состоянии, выше 1,13 - о гипертиреозе, ниже 0,86 - о гипотиреозе.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

A. Экзофтальм и претибиальная микседема встречаются только при диффузном токсическом зобе, при других заболеваниях, вызывающих тиреотоксикоз, их не бывает.

Б. Пальпация щитовидной железы. Диффузно увеличенная, безболезненная щитовидная железа при тиреотоксикозе почти наверняка свидетельствует о диффузном токсическом зобе.

B. Анамнез. Недавняя беременность, прием препаратов йода и боль в шее свидетельствуют против диффузного токсического зоба.

Г. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Это исследование позволяет отличить диффузный токсический зоб и многоузловой токсический зоб (поглощение повышено) от подострого тиреоидита и тиреотоксикоза, вызванного приемом препаратов йода или тиреоидных гормонов (поглощение снижено). Сцинтиграфию щитовидной железы для дифференциальной диагностики тиреотоксикоза не применяют.

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТИРЕОЗА

1. Первоначальное лечение радиоактивным йодом. Больным с легким течением гипертиреоза и удовлетворительным общим состоянием можно сразу назначить радиоактивный йод в сочетании с β-адреноблокатором. Других больных следует сначала привести к эутиреоидному состоянию с помощью назначения непродолжительного курса тиреостатических препаратов.

2. Продолжительное лечение тиреостатиками (12-18 мес) назначают беременным и детям при небольшом размере щитовидной железы.

3. При больших размерах щитовидной железы проводят оперативное лечение.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТИРЕОЗА

1. Симптоматическое лечение.

- β-Адреноблокаторы:

- пропранолол по 40 мг 3 раза в сутки;

- метопролол по 50 мг 2 раза в сутки;

- соталол по 80 мг 2 раза в сутки (особенно при фибрилляции предсердий).

2. Первоначальное профилактическое лечение.

- Тиреостатический препарат (обычно карбимазол^) следует назначать в рамках монотерапии или, что предпочтительнее, в комбинации с β-адреноблокатором.

Через 1 неделю после начала лечения необходимо проверить содержание лейкоцитов в крови, а впоследствии эту процедуру следует повторять при каждом посещении врача. Больного надо проинформировать о возможном развитии агранулоцитоза (пациент должен знать о необходимости обращения к врачу при появлении лихорадки или ангины).

Постоянное профилактическое лечение

• Проводят, если больной отказывается от хирургического лечения или применения радиоактивного йода.

• Следует использовать комбинацию тиреостатика карбимазола (20 мг/сут) и левотироксина натрия (50-100 мкг/сут) или только левотироксин натрия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

1. Агранулоцитоз (обусловленный тиреостатиками).

- Первые признаки - лихорадка и ангина.

- Развивается в течение 3 мес после начала лечения.

- Наиболее распространен у больных пожилого возраста.

- Наиболее высок риск развития агранулоцитоза у больных, применявших тот же тиреостатический препарат в прошлом.

- Лечение заключается в немедленной отмене лекарственного лечения.

- β-Адреноблокатор (йодид) + хирургическое лечение или лечение радиоактивным йодом - альтернативное лечение.

2. Лейкопения.

3. Кожные высыпания.

4. Поражение суставов.

5. Постоянной ремиссии достичь удается редко.

НЕДОСТАТКИ ЛЕЧЕНИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ

• Часто развивается стойкий гипотиреоз, при котором необходимо наблюдать больного в течение всей его жизни.

• Преходящий лучевой тиреоидит.

• Глазные проявления могут становиться более выраженными.

Недостатки хирургического лечения

• Стойкий гипотиреоз, вследствие чего возникает необходимость в наблюдении за больным в течение всей его жизни.

• Рецидивирующие парезы (особенно у тех больных, чья профессиональная деятельность связана с постоянным напряжением голосовых связок).

• Удаление паращитовидных желез приводит к развитию гипопаратиреоза.

ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ

Тиреотоксический криз - редкий, но опасный для жизни синдром, проявляющийся резким увеличением выраженности симптомов тиреотоксикоза у больных диффузным или диффузно-узловым токсическим зобом.

Тиреотоксический криз чаще развивается у больных, не лечившихся по поводу тиреотоксикоза. Факторами риска служат операции и острые инфекционные заболевания.

Клинические проявления - тахикардия (более 150 мин, тревожность, слабость, лихорадка), аритмии, сердечная недостаточность.

НЕОБХОДИМА НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ

Для предотвращения летального исхода (его частота по различным данным от 10 до 75%) при тиреотоксическом кризе необходимы ранняя диагностика и адекватная интенсивная терапия. Лечение проводят в условиях реанимационного отделения. Лечение включает введение антитиреоидных препаратов, солевых растворов, глюкокортикоидов, антиаритмических и кардиотонических средств.

СЛУЧАИ,

ТРЕБУЮЩИЕ КОНСУЛЬТАЦИИ СПЕЦИАЛИСТА

• Неясный диагноз.

• Тяжелый тиреотоксикоз, поражение сердечно-сосудистой системы.

• Сочетание тиреотоксикоза и беременности.

• Прогрессирование офтальмопатии.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная А., 45 лет, обратилась с жалобами на повышенную возбудимость и быструю утомляемость, сердцебиение, перебои, неприятные ощущения в области сердца, плаксивость, расстройства сна, похудание (за последние полгода похудела на 12 кг).

Объективно

Больная выглядит моложе своего возраста, мимика богатая, очень подвижна, речь быстрая. Кожные покровы гиперемированы, теплые, влажные. Температура тела 37,3 °С. Отмечаются симптомы Грефе, Штельвага, Мебиуса, Елинека. Тремор пальцев вытянутых рук. При пальпации щитовидная железа плотная, однородная, увеличена (по ВОЗ - зоб II степени). Дыхание в легких везикулярное, хрипов

нет. ЧДД 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, экстрасистолы 5 в минуту. ЧСС (стоя и лежа) 120 в минуту. АД 130/60 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги.

При обследовании

Общий анализ крови

Гемоглобин - 115 г/л, эритроциты - 4,4х10¹²/л, цветовой показатель - 0,82, лейкоциты - 5,5х10⁹/л, палочкоядерные - 1, сегментноядерные - 72, лимфоциты - 22, моноциты - 5. СОЭ - 56 мм/ч.

ТТГ - 0,06 мЕД/л (норма 0,4-4 мЕД/л), св Т4-3,6 нг/дл (норма 0,8-1,8 нг/дл).

Антитела к тиреопероксидазе - 300 (норма до 30).

На УЗИ щитовидной железы: диффузное увеличение щитовидной железы (общий объем 56 мл), структура гипоэхогенна, значительное усиление кровотока в ткани щитовидной железы.

ЭКГ - синусовая тахикардия 120 в минуту, частая суправентрикулярная экстрасистолия.

На основании клинических и лабораторно-диагностических данных больной был поставлен диагноз: диффузный токсический зоб II, средней степени тяжести. Токсическая миокардиодистрофия. ХСН.

План лечения данной пациентки

1. Тиреостатики.

Тиамазол (мерказолил^) 40 мг/сут в 2 приема (обычно в течение 3-5 нед до уменьшения симптоматики тиреотоксикоза). При достижении клинического эутиреоза дозу тиамазола постепенно снижают.

2. β-Адреноблокаторы. Метопролол по 50 мг 2 раза в сутки (под контролем ЧСС и АД).

3. Препараты метаболического действия (триметазидин).

4. Седативное воздействие бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (феназепам^*).