Иммунитет - это состояние защищенности или невосприимчивости организма к агентам, несущим признаки чужеродности. Иммунная система способна распознавать миллионы разнообразных веществ, выявляя тонкие различия даже между близкородственными молекулами.

Функции иммунной системы заключаются в защите организма от биологической агрессии путем распознавания антигена и иммунного ответа на него, кроме того, система обладает иммунной памятью, сохраняя информацию о предыдущих антигенных воздействиях.

Оптимальное функционирование системы обеспечивают тонкие механизмы взаимодействия клеток, осуществляемые как при прямых контактах, так и с участием растворимых посредников. Эффекторными компонентами иммунной системы являются:

- клетки (лимфоциты, макрофаги, NK-клетки (натуральные киллеры, «Natural killer cells»), тучные клетки, базофилы, дендритные клетки, эозинофилы) (клеточный иммунитет);

- гуморальные факторы (антитела, антимикробные пептиды, система комплемента) (гуморальный иммунитет).

Регуляция деятельности иммунной системы осуществляется путем межклеточных контактов и при помощи цитокинов.

Рис. 152. Клетки иммунной системы, их функции и поверхностные маркеры

Факторы гуморальной защиты

1. Комплемент - это система белковых молекул, осуществляющих лизис и опсонизацию инфекционных агентов, участвующая в иммунорегуляции и элиминации циркулирующих иммунных комплексов

(ЦИК).

2. Антитела (иммуноглобулины) - это белки, связывающиеся с антигеном и опосредующие эффекторные функции иммунной системы. Антитела, связавшие антиген, могут формировать ЦИК.

3. Эндогенные антимикробные пептиды (дефензины, кателицидины) - эффекторные молекулы, вызывающие лизис микроорганизмов.

Цитокины и их функции:

- интерлейкины;

- интерфероны;

- тумор-некротический фактор;

- фактор, ингибирующий миграцию.

Функции:

- регуляция врожденного иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-6, хемокины);

- регуляция активации, роста и дифференцировки В- и Т-лимфоцитов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-21, TGF-β);

- регуляция иммунного воспаления [IFN-γ, фактор некроза опухоли (ФНО), ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12];

- стимуляция гематопоэза [ИЛ-3, ИЛ-7, колониестимулирующие факторы (КСФ)].

Упрощенная схема иммунного ответа

Иммунная система среди всех систем жизнеобеспечения организма относится к наиболее значимым, выполняя исключительно важные функции по защите организма от различных чужеродных веществ (рис. 153). К таким веществам относятся:

- инфекционные факторы, опасные для организма (бактерии, вирусы, грибы, простейшие);

- возникшие в организме модифицированные клетки (например, опухолевые);

- компоненты пересаженных органов и тканей;

- аллергены.

Нарушение функций иммунной системы приводит к различным заболеваниям - от рецидивирующих инфекций и аллергической патологии до ревматоидного артрита и злокачественных новообразований. В связи с этим представляется важным для врача любой специальности уметь распознавать и диагностировать возможные нарушения иммунного ответа и своевременно их корригировать.

Иммунодефицит - это количественная или функциональная недостаточность основных компонентов иммунной системы.

Международная классификация болезней (МКБ-10, 1992)

- иммунодефицит с преобладанием дефектов антител;

- комбинированные иммунодефицитные состояния;

- иммунодефицит в сочетании с другими значительными дефектами;

- дефекты в системе комплемента.

Рис. 153. Иммунный ответ

Клиническими признаками иммунодефицита могут быть:

- частые бактериальные, вирусные, микотические инфекции;

- различные поражения кожных покровов и видимых слизистых оболочек (высыпания, бородавки, остроконечные кондиломы, угревая сыпь и др.);

- похудание;

- избыточная масса тела;

- нарушения функций кишечника (понос, урчание, вздутие, кишечный дисбактериоз и др.);

- наличие хронических воспалительных заболеваний (хронические бронхит, тонзиллит, холецистит, простатит, цистит, уретрит, нефрит, гайморит).

Иммунная недостаточность может развиться в результате генетических дефектов или под воздействием каких-либо повреждающих факторов. По этому принципу выделяют первичные и вторичные иммунодефициты. Кроме того, в основу современной классификации иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Первичные иммунодефициты (чаще врожденные) - редкие заболевания (1:10 000).

Возникновение первичных иммунодефицитов может быть связано:

1. С недостаточностью клеточного иммунитета:

• синдром Ди Джоржи (гипо-, аплазия тимуса);

• недостаточность CD3;

• синдром обнаженных лимфоцитов;

• недостаточность CD8 и др.;

2. С нарушениями гуморального иммунитета:

• Х-сцепленная агаммаглобулинемия;

• изолированный дефицит IgA;

• изолированный дефицит IgM;

3. С комбинированной недостаточностью гуморального и клеточного иммунитета:

• синдром Вискотта-Олдрича (мутация гена белка Х-хромосомы);

• Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит;

• синдром Гуда (веретеноклеточная тимома);

4. С метаболическими нарушениями:

• энтеропатический акродерматит (врожденное нарушение всасывания цинка);

5. С недостаточностью фагоцитов:

• недостаточность фагоцитов, обусловленная нарушением адгезии;

• синдром Чедиака-Хигаси;

6. С недостаточностью системы комплемента:

• наследственный ангионевротический отек.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные иммунодефициты - это количественные и качественные отклонения от физиологических функций в иммунной системе, снижающие надзор за структурным и функциональным гомеостазом организма, клинически проявляющиеся обострением и хронизацией заболеваний. Иммунодефициты являются фактором риска возникновения инфекционных, онкологических, аутоиммунных, аллергических и других заболеваний. Лекарственные средства, арсенал которых неуклонно растет, также могут быть причиной вторичного иммунодефицита. Это связано с тем, что они обладают модифицирующим влиянием на иммуногенез, включая супрессию и гиперстимуляцию. Такой эффект рассматривается как иммунотоксический и представляет собой разновидность неблагоприятных побочных реакций.

Классификация вторичных иммунодефицитов (основные группы) по Д.К. Новикову и В.И. Новикову (1994)

1. Комбинированные иммунодефициты.

2. Т-клеточные дефициты.

3. Преимущественно В-клеточные дефициты.

4. Дефекты естественных киллеров.

5. Дефициты макрофагов и гранулоцитов.

6. Дефициты системы комплемента.

7. Дефициты системы тромбоцитов.

Возникновение вторичных иммунодефицитов может быть связано со многими факторами

1. С хроническими рецидивирующими инфекционными заболеваниями (СПИД).

2. С вторичными иммунодефицитами при нарушениях гомеостаза:

- с сахарным диабетом;

- диализом или почечной недостаточностью;

- нефротическим синдромом;

- циррозом печени (печеночно-клеточная недостаточность);

- длительным, а также тяжелым дисбактериозом кишечника.

3. С вторичными иммунодефицитами при нарушениях питания:

- с хроническим дефицитом поступления белков, витаминов (B₆, A, ВС) и микроэлементов (железо, цинк);

- реакцией вилочковой железы (тимуса) при голодании;

- повышением заболеваний и смертностью от инфекции при голодании (недоедание).

4. С вторичными иммунодефицитами при аутоиммунных заболеваниях:

- с системной красной волчанкой;

- ревматоидным артритом.

5. С вторичными иммунодефицитами, обусловленными средовыми воздействиями:

- с механической травмой;

- ожоговой травмой;

- ионизирующей радиацией (рентген и γ-излучения);

- ультрафиолетовым облучением;

- токсическими химическими соединениями;

- хроническими интоксикациями (алкоголизм, курение, наркомания).

6. С вторичными иммунодефицитами, обусловленными необоснованно длительным приемом препаратов, влияющих на иммунитет (гормональные препараты, иммуномодуляторы, цитостатики) и самолечением.

7. С вторичными иммунодефицитами, связанными с другими состояниями и заболеваниями:

- с кишечной лимфангиэктазией;

- аспленией или гипоспленизмом;

- аллогенным переливанием крови;

- беременностью;

- старением;

- стрессом.

Одна из важнейших задач врача, обследующего больных с вторичным иммунодефицитом, - установление возможных причин, способствовавших развитию данного патологического состояния. Это определяет выбор этиотропной терапии, как наиболее эффективного лечения любого патологического состояния. А назначение иммуномодуляторов служит лишь дополнительной составляющей комплексного воздействия.

Характеристика вторичных иммунодефицитов приведена в табл. 171.

Характеристика вторичных иммунодефицитов

Таблица 171. Виды вторичных иммунодефицитов

Прогресс в области экспериментальной и клинической иммунологии способствовал разработке множества методов лабораторной диагностики нарушений иммунной системы. Полная оценка изменений иммунного статуса позволяет установить диагноз, выбрать адекватное лечение и осуществлять во время него динамический контроль. Ниже приведен перечень лабораторно-диагностических методов исследования иммунной системы, а также представлены подходы к оценке иммунограмм и выбору иммунотерапии.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Предварительное обследование

• Общий анализ крови.

• Определение в сыворотке крови содержания IgM, IgG. IgA, IgD и IgE.

Специализированное обследование

Подсчет моноцитов и лимфоцитов крови осуществляют с помощью моноклональных антител к следующим маркерам.

• Т-лимфоциты: CD3, CD4, CD8, антигенраспознающие рецепторы, состоящие из α- и β- или γ- и δ-цепей.

• β-Лимфоциты: CD19, СD20, CD21, мембранные IgM, IgG, IgA. IgD и IgE, α- и β-цепи, связанные с мембранными иммуноглобулинами.

• NK-лимфоциты: СD16.

• Моноциты: CD14.

• Маркеры активации лимфоцитов: HLA-DR, CD25, CD80.

Исследование функции Т-лимфоцитов

• Кожные пробы на аллергические реакции замедленного типа (с туберкулином, антигенами Candida albicans, гистоплазмином, столбнячным анатоксином).

• Оценка пролиферативного ответа на митогены (моноклональные антитела к CD3, фитогемаглютинин, конканавалин А) и аллогенные клетки (смешанная культура лимфоцитов).

• Оценка продукции цитокинов.

Исследование функции В-лимфоцитов

• Естественные антитела и антитела к широко распространенным антигенам: изогемагглютинины, антитела к вирусам (гриппа, краснухи, кори) и анатоксинам (дифтерийному и столбнячному).

• Оценка продукции антител к белковым (после иммунизации столбнячным анатоксином) и полисахаридным (после иммунизации пневмококковой вакциной и вакциной против Haemophilus influenzae типа В) антигенам.

• Определение концентрации подклассов IgG.

Исследование комплемента

• Оценка гемолитической активности комплемента и активации комплемента по альтернативному пути.

• Количественное определение С3, С4 и других компонентов комплемента.

Исследование функций фагоцитов

• Тест восстановления нитросинего тетразолия.

• Оценка хемотаксиса.

• Оценка бактерицидной активности.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА (СТАДИЙНЫЙ

ПОДХОД)

1. Оценка стадии распознавания антигена: изучение уровня Т-клеточного антиген-распознающего рецептора на лимфоцитах, процесса представления антигена, числа адгезивных молекул (интегрины, адгезины и др.) на клетках, смешанной культуры лимфоцитов, генного анализа аллотипов HLA (от Human leucocyte antigens - антигены тканевой совместимости), ТКР (Т-клеточные антигенраспознающие рецепторы).

2. Оценка стадии активации лимфоцитов: фенотипирование маркеров активации лимфоцитов (CD25, CD23, CD 69, HLA-DR) при стимуляции фагоцитарной активности, выявление вторичных мессенджеров [цАМФ, цГМФ, циклический аденозинтрифосфат (цАТФ)], изучение отвечаемости клеток иммунной системы на цитокины.

3. Оценка стадии пролиферации лимфоцитов: изучение ответа лимфоцитов на митогены, специфические антигены, факторы роста.

4. Оценка стадии дифференциации лимфоцитов (эффекторной функции): изучение продукции иммуноглобулинов, цитотоксической функции Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, продукции цитокинов.

5. Оценка регуляции иммунного ответа: оценка хелперных и супрессорных функций лимфоидных клеток, анализ функциональных свойств Т-хелперов 1-го и 2-го типов и продуцируемых ими цитокинов.

ПРАВИЛА ОЦЕНКИ ИММУНОГРАММ КЛИНИЦИСТОМ (ЛЕБЕДЕВ К.А., ПОНЯКИНА И.Д., 1990)

1. Комплексный анализ иммунограммы более информативен, чем оценка каждого показателя в отдельности.

2. Полноценный анализ иммунограммы можно проводить лишь в комплексе с оценкой клинической картины у данного больного.

3. Реальную информацию в иммунограмме несут сильные сдвиги показателей; слабые сдвиги лишь позволяют повысить уверенность в правильности сделанного заключения.

4. Анализ иммунограммы в динамике как в диагностическом, так и в прогностическом отношении всегда более информативен, чем однократно полученная иммунограмма.

5. В подавляющем большинстве случаев анализ иммунограммы дает возможность делать ориентировочные, а не безусловные выводы диагностического и прогностического характера.

6. Первостепенную практическую значимость в иммунограмме имеют соотношения различных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а не их абсолютные значения.

7. Несоответствие сдвигов показателей иммунограммы клинической картине течения заболевания свидетельствует о тяжелом, неблагоприятном развитии процесса.

Основные точки приложения для иммуномодулирующих препаратов - это иммунокомпетентные клетки (макрофаги, естественные киллеры, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты), процессы взаимодействия таких клеток или их продуктов (антитела, цитокины) с соответствующими мишенями. Перед началом иммуномодулирующей терапии необходима оценка иммунного статуса пациента. Одна и та же клиническая картина у разных больных может быть обусловлена дефектами различных звеньев иммунитета. Иммунограмма служит основанием для начала иммунокоррекции и используется для оценки ее эффективности.

Назначение того или иного препарата, влияющего на иммунную систему, должно проводиться только врачом-специалистом. Необоснованное и бесконтрольное назначение ряда иммуномодуляторов часто и длительно болеющим пациентам может провоцировать развитие тяжелого аутоиммунного процесса или надолго «парализовать» иммунную систему, например продукцию собственных интерферонов, заблокировав противовирусную и противоопухолевую защиту.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

1. Иммуномодуляторы применяют как в сочетании с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами, тем самым нанося «двойной удар» по инфекционному агенту, так и в качестве монотерапии при иммунореабилитационных мероприятиях.

- Целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов (с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства).

- Выраженность эффекта иммуномодулирующей терапии при лечении в остром периоде заболевания больше, чем в стадию ремиссии.

- Действие любого иммуномодулятора многогранно: достаточно, например, активировать макрофаги, как выброс ими цитокинов приведет в движение всю иммунную систему.

2. Снижение одного какого-либо параметра иммунитета, выявленного при оценке иммунного статуса у практически здорового человека, не обязательно служит основанием для назначения ему иммуномодулирующего лечения. Показано динамическое наблюдение такого пациента.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

Цели лечения вторичных иммунодефицитов

• Восстановление физиологического функционирования иммунной системы.

• Устранение клинических проявлений заболевания.

• Достижение полного выздоровления или длительной клинической ремиссии.

• Уменьшение частоты рецидивов заболевания и профилактика обострений.

• Повышение качества жизни.

Принципы выбора лекарственных средств для лечения вторичных иммунодефицитов

• Первой группой выбора при вторичных иммунодефицитах служат лекарственные средства, обладающие этиотропным действием в отношении возбудителей инфекции, которые развились в результате утраты иммунной системой противоинфекционной и опухолевой защиты организма. Это антибактериальные, противовирусные и противоопухолевые препараты.

• Иммуномодуляторы представляют собой дополнительные средства в комплексном лечении вторичных иммунодефицитов. Их назначение оправдано в том случае, когда препараты первого выбора недостаточно эффективны вследствие неадекватного клинического состояния функционирования иммунной системы, при соблюде-

нии принципов назначения этиотропных противоинфекционных и противоопухолевых средств.

Основные принципы выбора иммуномодуляторов

• Выбор иммуномодулятора определяют результаты иммунологического исследования и клиническое состояние пациента.

• Целесообразно как можно раньше, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства, назначать иммуномодуляторы.

• Понижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно служит основанием для назначения ему иммуномодулирующего воздействия.

• Эпидемиологически неблагоприятные ситуации какого-либо инфекционного заболевания служат показанием к широкому использованию иммуномодуляторов с профилактической целью без оценки иммунного статуса.

• Режим и доза иммуномодуляторов определяется индивидуально, адекватно клиническим проявлениям вторичного иммунодефицита и выявленному дефекту в иммунной системе.

• Иммуномодулирующее лечение должно проводиться курсами, количество которых и продолжительность интервалов определяются выраженностью клинических проявлений и степенью нарушения иммунитета.

• Контроль эффективности иммуномодулирующего лечения осуществляется лабораторно, по восстановлению показателей иммунитета, и клинически.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больная В., 20 лет, обратилась с жалобами на рецидивирующие отеки голеней и стоп, кистей рук, лица и шеи, периодические боли в животе. Девушка страдает отеками с 12 лет - с периода полового созревания. Отеки провоцируют травмы, даже небольшие (тесная обувь), ОРВИ, стрессы. Посещение стоматолога всегда сопровождалось возникновением отека, который возникал и без введения местной анестезии, только при использовании медицинских инструментов. По материнской линии подобных отеков ни у кого не отмечалось, с отцом мать рассталась давно, и связь с ним и его родственниками утеряна. Отеки кистей рук и ног, лица и половых органов, а также эпизоды боли в животе повторялись до шести

раз в год: в течение нескольких часов нарастали, продолжались не более суток, и через 72 ч (после трех суток) исчезали. Четыре года назад пациентка была госпитализирована в хирургическое отделение с диагнозом «острый живот», проведена аппендэктомия, два года назад - прооперирована по поводу кисты яичника. После перенесенной 6 мес назад травмы головы отеки усилились, стали чаще возникать на лице, трансформируясь в отек гортани. Все случаи расценивались как рецидивирующая ангионевротическая реакция по типу отека Квинке, вводился эпинефрин, аминофиллин, хлоропирамин (супрастин^), преднизолон, дексаметазон, фуросемид, клемастин (тавегил^). Пациентка длительно планово получала, кетотифен, фексофенадин. Однако эффекта от проводимого лечения пациентка не отмечает. Улучшение наступало не ранее 72 ч при остром состоянии, а урежения частоты отеков при профилактическом приеме антигистаминных средств не наступали. После эпизода отека гортани было рекомендовано лечение преднизолоном 10 мг ежедневно в утренние часы. За 4 месяца его применения пациентка не отмечает значимого улучшения своего состояния. Комплексное обследование не выявило каких-либо отклонений в состоянии здоровья. Проводилось аллергологическое обследование: кожные тесты с бытовыми, пыльцевыми, пищевыми аллергенами отрицательны, IgE - в пределах нормы (10 МЕ/мл).

Пациентка замечает, что отеки никогда не сопровождаются покраснением и зудом, всегда плотной консистенции, болезненные, проявлений крапивницы никогда не было.

Данные анамнеза, отсутствие эффекта от проводимого лечения позволили заподозрить наследственный ангионевротический отек, и пациентка была обследована на содержание компонентов комплемента и ингибитора С1-эстеразы. Результаты иммунологического обследования: С3-0,2 г/л (норма 0,7-1,8 г/л), С4-0,05 г/л (норма 0,15-0,4 г/л); С1-ингибитор - 25% (норма 66-166%) подтвердили предположение. Больной назначен профилактический курс аминокапроновой кислоты в форме порошка в течение 6 мес по 1500 мг дважды в сутки под контролем свертывания крови с дальнейшим снижением дозы до 500 мг/сут. Преднизолон отменен. Даны письменные рекомендации о назначении свежезамороженной плазмы (200-300 мл) в острой ситуации при развитии выраженных отеков. На фоне лечения уменьшилась частота приступов, повысилось качество жизни пациентки. Из-за отсутствия информации по отцовской линии проследить наследственный характер заболевания и составить генеалогическое древо не удалось.

Алгоритмы оценки различных показателей при иммунодефицитах представлены на рис. 154-158).