Глава 10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЖЕЛЧЕГОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В настоящее время общепринятая классификация желчегонных средств отсутствует. Разделение препаратов на представленные ниже группы носит весьма условный характер, поскольку многие из них обладают смешанным действием.

1. Препараты, стимулирующие желчеобразование (холеретики).

- Препараты, увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

- содержащие желчные кислоты: аллохол^, холензим^, хологон^, дехолин^, желчь (лиобил^) и др.;

- синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид, осалмид, цикловалон, гимекромон, фенипентол® и др.;

- препараты растительного происхождения: барбариса обыкновенного, бессмертника песчаного, кукурузных рылец, пижмы обыкновенной, шиповника, артишока и др.

- Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): натрия салицилат, минеральные воды.

2. Препараты, стимулирующие желчевыделение (холекинетики).

- Магния сульфат.

- Многоатомные спирты: сорбитол (сорбит^), ксилит^, маннитол (маннит^), милит^.

- Холеретики с холекинетическим эффектом:

- препараты растительного происхождения: препараты барбариса (берберина бисульфат^*);

- синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид, осалмид, фенипентол®.

ОБЩИЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ХОЛЕРЕТИКОВ

Действие холеретиков обусловлено рефлекторными реакциями слизистой оболочки преимущественно тонкой кишки при воздействии на нее желчи, желчных кислот или эфирных масел, а также влиянием этих препаратов на экзосекрецию печени. Истинные холеретики способны увеличить секрецию желчи и содержание в ней холатов. Гидрохолеретики не увеличивают холатохолестериновый коэффициент. Желчегонные препараты способствуют также повышению осмотического градиента между желчью и кровью, что усиливает фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов, ускоряет отток желчи по желчным путям, снижает возможность выпадения в осадок холестерина, а следовательно, предупреждает образование холелитиаза, предотвращает восходящие инфекции, уменьшает интенсивность воспаления.

Холеретики также усиливают переваривающую и двигательную активность тонкой кишки и способствуют лучшему всасыванию жирорастворимых витаминов. При хроническом холангите холеретики улучшают общее состояние, уменьшают зуд кожи, желтушность, уровень билирубина в крови. Применение холеретиков способствует также уменьшению болей, тошноты, запора и др.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ

Показания к назначению холеретиков: холециститы, холангиты. Холеретики нередко комбинируют со слабительными средствами, которые ликвидируют запор и уменьшают всасывание токсических веществ из кишечника. Сочетание холеретиков с миотропными спазмолитиками может способствовать продвижению мелких камней по холедоху и выходу их в кишечник.

ОБЩИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Острые гепатиты, острые и подострые дистрофии печени, обтурационная желтуха.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ И РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Препараты, увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики)

Препараты, содержащие желчные кислоты

Аллохол*

Аллохол* является комбинированным препаратом и содержит сухую желчь животных (0,08 г), сухой экстракт чеснока (0,04 г), экстракт крапивы (0,005 г), активированный уголь (0,025 г), наполнитель (0,3 г). Содержащаяся в препарате сухая желчь вызывает усиление секреции собственной желчи, при этом содержание желчных кислот в ней увеличивается. Действие препарата обусловлено усилением не только секреторной функции печени, но и секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, уменьшением процессов гниения и брожения в кишечнике, усилением перистальтики толстой кишки. Принимают по 1-2 таблетки 3-4 раза в сутки после еды в течение месяца. Курс лечения можно повторять через 3 мес.

Холензим*

Это комбинированный препарат в форме драже. Содержит сухую животную желчь (0,1 г), ферменты поджелудочной железы и кишечника животных (по 0,1 г). Препарат обладает желчегонной активностью и в связи с содержанием ферментов (трипсина и амилазы) и желчи улучшает переваривание белков, жиров, углеводов, что способствует их более полному всасыванию в тонкой кишке. Улучшает функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, нормализует процесс пищеварения. Холеретическое действие у холензима* невысокое, обладает спазмолитическим действием. Назначают по 2 таблетки (0,5 г) 3 раза после еды, действие продолжается 1,5-2 ч, а лечение - до 4 нед. Улучшает аппетит и усвоение пищи, уменьшает болевые ощущения в области желудка и желчного пузыря.

Хологон^ (дегидрохолевая кислота^)

Наименее токсичная из всех желчных кислот. Действие начинается через 10-20 мин, максимум наступает через 2 ч. Продолжительность курса до 4-8 нед. Назначают по 0,2-0,4 г 3-4 раза в сутки внутрь после еды при холангитах, хронических холециститах.

Дехолин^

Это натриевая соль дегидрохолевой кислоты. Действует так же, как хологон^. Выпускается и в ампулах по5мл5и20% раствора. Действие продолжается 2-3 ч. Максимум действия наблюдается в течение 1 ч. Отмечается усиление диуреза, поэтому может применяться при циррозах печени с асцитом. Вводят в вену около 5-10 мл 5% раствора 1 раз в сутки, затем 5-10 мл 20% раствора 2-3 дня. Затем делают перерыв на 2-3 дня. Иногда с осторожностью назначают дехолин^* для изгнания мелких камней, предварительно вводят 0,5 мл 0,1% раствора атропина (атропина сульфат^*), затем внутривенно 5 мл 20% дехолина^* .

Желчь (лиобил^)

Лиобил* представляет собой лиофилизированную бычью желчь. Таблетки по 0,2 г белого цвета, покрытые оболочкой. В их состав входит ацетилфталилцеллюлоза, обеспечивающая устойчивость таблетки в кислой среде желудка и растворимость в щелочной среде кишечника. Содержащаяся в таблетках желчь способствует образованию и оттоку желчи, усилению секреции поджелудочной железы, расщеплению и всасыванию жиров в кишечнике, усилению перистальтики кишечника. Применяют в качестве желчегонного средства при гепатитах, холециститах и других заболеваниях печени, хронических колитах с пониженной моторикой и привычном запоре. Используют также при хронических панкреатитах с пониженной секреторной функцией поджелудочной железы. Назначают внутрь взрослым по 1-3 таблетки 3 раза в сутки в конце еды. Курс лечения 1-2 мес. При необходимости курс лечения повторяют.

Синтетические холеретики

Гидроксиметилникотинамид (никодин^)

Гидроксиметилникотинамид - это производное амида никотиновой кислоты и формальдегида. Обладает желчегонным (холеретическим) эффектом, а также способствует выделению желчи (холекинетическое действие). Кроме этого, обладает бактериостатическим и бактерицидным действием, что связано с тем, что в процессе метаболизма происходит отщепление формальдегидной части молекулы препарата. Другая часть молекулы (никотинамид) обладает свойствами витамина РР, повышает секреторную функцию паренхимы печени, усиливая секрецию желчи и облегчая ее поступление в кишечник. Препарат используют в комплексном лечении нарушений функций печени, при холециститах, а также инфекциях мочевыводящих путей и гастроэнтеритах. Проявляет эффективность при лечении инфекций,

вызванных кишечной палочкой. Препарат целесообразно использовать при сочетании воспалительных заболеваний желчевыводящих путей с гастритами и колитами. Для усиления антибактериального действия применяют совместно с антибиотиками.

Назначают внутрь по 0,5-1,0 г (1-2 таблетки) 3-4 раза в сутки до еды, запивают 1/2 стакана воды. Доза гидроксиметилникотинамида может быть увеличена до 8 г/сут при лечении заболеваний, сопровождающихся лихорадочным состоянием, а также при совместном назначении с антибиотиками при их недостаточной эффективности. После снижения температуры тела до нормальных значений суточную дозу препарата уменьшают до 4-3 г, а затем дают по 1,0-0,5 г/сут в течение 10-14 дней. Курс лечения при необходимости повторяют.

Осалмид (оксафенамид^, параоксифенилсалициламид^)

Осалмид усиливает образование (холеретическое действие) и выделение (холекинетическое действие) желчи, оказывает спазмолитическое действие, снижая тонус желчевыводящих путей. Способствует нормализации состава желчи. Обладает способностью снижать уровень холестерина в крови, что более четко проявляется при гиперхолестеринемии. Назначают при хронических холециститах, холангитах, холецистогепатитах, желчно-каменной болезни и других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями желчеобразования и желчеотделения. Препарат также используют для усиления желчеотделения перед дуоденальным зондированием. Принимают внутрь в таблетках по 0,25-0,5 г 3 раза в среднем 15-20 дней.

Цикловалон(циквалон^)

Препарат стимулирует желчеобразование и обладает противовоспалительным действием. Назначают внутрь в первые 2 дня по 0,3 г (3 таблетки) в сутки, в дальнейшем по 0,4 г/сут в 3-4 приема. Курс лечения составляет 3-4 нед. При необходимости проводят повторные курсы с перерывом в течение месяца. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях в начале лечения может отмечаться чувство давления в области печени и желчного пузыря, появление или усиление горечи во рту. Эти явления проходят самостоятельно и не требуют дополнительного лечения.

Гимекромон (одестон^)

Возбуждает рецепторы слизистой оболочки кишечника и рефлекторно усиливает секрецию и отделение желчи. Препарат повышает

осмотический градиент между желчью и кровью, что приводит к увеличению фильтрации в желчные канальцы электролитов и воды, снижению содержания холатов. Предупреждает кристаллизацию холестерина и развитие холелитиаза. Он также оказывает селективное миотропное спазмолитическое действие на желчевыводящие пути и их сфинктеры, но не влияет на моторику желчного пузыря и протоков, гладкую мускулатуру кишечника (не ослабляет кишечную перистальтику) и сосудов (не снижает артериальное давление).

Показан также при состоянии после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях. Снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

Назначают препарат внутрь за 30 мин до еды. Взрослым по 200- 400 мг (до 800 мг) 3 раза в сутки перед едой в течение 2-3 нед; детям по 200-600 мг/сут за 1-3 приема. Из побочных реакций отмечают аллергические реакции, при длительном применении - диарею, метеоризм, головную боль, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Фенипентол®

Повышает объем выделяемой желчи (холеретическое действие), нормализует количество содержащихся в ней холестерина и желчных кислот, а также способствует выделению желчи (холекинетическое действие). Его действие опосредовано через возбуждение рецепторов слизистой оболочки кишечника и рефлекторную стимуляцию секреции желчи. Увеличение секреции желчных кислот активирует липазу поджелудочного сока и улучшает эмульгирование жиров с последующей нормализацией их усвоения. Тормозит образование желчных и холестериновых камней в основном за счет повышения осмотической фильтрации воды и электролитов в желчные протоки. Также способствует облегчению выхода желчи в кишечник.

Фенипентол® показан при бродильной, гнилостной диспепсии, при хронических заболеваниях желчного пузыря, печени и поджелудочной железы. Препарат назначают внутрь по 200 мг 3 раза в сутки непосредственно перед приемом пищи, запивая не менее 200 мл воды. Среди побочных действий отмечают дискомфорт в эпигастральной области (ощущение распирания, переполнения, давления), тошноту, изжогу, метеоризм, аллергические реакции. Фенипентол^® противопоказан при гиперчувствительности к нему, остром гепатите с обструкцией желчевыводящих путей, остром холецистите, холангите, остром

панкреатите, эмпиеме желчного пузыря. С осторожностью используют при беременности и в детском возрасте.

Препараты растительного происхождения

Барбарис обыкновенный (Berberis vulgaris)

Применяется лекарственная форма в виде спиртовой настойки. Содержит алкалоид берберин (производное изохинолина) из корней и листьев барбариса. Способствует усилению желчеобразования (холеретическое действие) и облегчает выделение желчи (холекинетическое действие). Помимо этого берберин обладает широким спектром фармакологических эффектов: снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, вызывает сокращение матки. Ранее применялся для лечения лейшманиоза и малярии. Желчегонное действие оказывает также настойка из листьев барбариса амурского (Tinctura foliorum Berberis amurensis), которая кроме берберина содержит и другие алкалоиды. Настойка готовится из расчета 1:5 на 40% спирте. Назначают по 15-20 капель 2-3 раза в сутки.

Берберина бисульфат*

Представляет собой производное барберина в таблетированной форме. Обладает холеретическим и холекинетическим свойствами. Его используют в качестве желчегонного средства при хроническом гепатите, холецистите, желчно-каменной болезни. Принимают внутрь по 0,005- 0,01 г (1-2 таблетки) 3 раза в сутки перед едой. Курс лечения - 2-4 нед. Препараты барберина противопоказаны при беременности.

Бессмертник песчаный

Содержащиеся в бессмертнике песчаном флавоноиды приводят к усилению секреции желчи, желудочного и панкреатического сока, улучшают состав желчи, способствуют замедлению перистальтики желудка и кишечника, усиливают диурез и способствуют учащению позывов к мочеиспусканию. Бессмертник песчаный также обладает бактерицидным действием. Показан при желчно-каменной болезни, хронических холециститах и гепатитах, дискинезии желчных путей. В практике используют различные лекарственные формы. Они представлены настоями, отварами, а также таблетированными формами. Отвар готовят из расчета 6,0-12,0 г сухого вещества на 200 мл воды. Назначают по 0,5 стакана в теплом виде 2-3 раза в сутки за полчаса до еды. Не дает побочных явлений даже при длительном применении.

Фламин^*

Фламин^* представляет собой таблетированную форму сухого концентрата бессмертника песчаного, содержащего сумму флавоноидов. Применяют при хронических холециститах, гепатохолециститах, дискинезиях желчных путей. Назначают взрослым по 0,005 (1 таблетка) 3 раза в сутки за 30 мин до еды (с небольшим количеством теплой воды, поскольку в холодной воде препарат трудно растворим). Курс лечения составляет от 10 до 40 дней в зависимости от течения заболевания. Для применения в детской практике выпускаются гранулы фламина^* для приготовления суспензии. Они фасуются в стеклянные банки вместимостью 150 мл, содержащие 18,4 г гранул. В состав гранул входят фламин (0,18 г), пектин (1 г), кислота лимонная (0,1 г), кислота сорбиновая и сахар (до 18,4 г). Для приготовления лекарственной формы к содержимому банки добавляют свежепрокипяченную и охлажденную до комнатной температуры (до метки 100 мл) воду, взбалтывают до образования равномерной суспензии. Дают детям в следующих дозах: от 1 мес до 1 года - разовая 2,5 мл, суточная - до 7,5 мл; 1-3 года - разовая 5 мл, суточная - 15 мл; 4-5 лет - разовая 7,5 мл, суточная - 22,5 мл; старше 5 лет - разовая 10 мл, суточная - 30 мл. Курс лечения - 10-14 дней.

Кукурузы столбики с рыльцами

Кукурузы столбики с рыльцами собраны в период созревания початков кукурузы. В состав этого растительного сырья входят такие активные вещества, как ситостерол, стигмастерол, жирные и эфирные масла, сапонины, витамин К. Кукурузные рыльца служат желчегонным и мочегонным средством, применяются при хронических холециститах, холангитах, при нарушениях желчеотделения. Препарат усиливает секрецию желчи, уменьшает ее вязкость, снижает содержание в ней билирубина, уменьшает тонус сфинктера Одди, а также увеличивает содержание протромбина в крови и повышает свертываемость крови за счет наличия витамина К.

Пижма обыкновенная*

Применяется в форме спиртового экстракта из листьев и цветков. Действие заключается в усилении секреции желчи, повышении тонуса желчного пузыря, уменьшении вязкости желчи. Оказывает болеутоляющее и противомикробное действие.

Также оказывает выраженное противолямблиозное действие. Применяют по 1 столовой ложке 2-4 раза в течение 15-20 дней.

Пижмы обыкновенной цветков экстракт (танацехол^)

Танацехол* - это препарат, получаемый из цветков пижмы обыкновенной (Tanacetum vulgare L.). Усиливает секрецию и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие на желчный пузырь и желчные протоки. Применяют у взрослых в качестве желчегонного и спазмолитического средства при хронических холециститах, дискинезиях желчных путей. Назначают внутрь после еды по 0,05-0,1 г (по 1-2 таблетки) 3-4 раза в сутки. Курс лечения составляет 20-30 дней. При применении танацехола^* возможны аллергические реакции.

Шиповника плодов экстракт (холосас^)

Препарат представляет собой концентрированный водный экстракт из плодов шиповника коричневого. Применяют по 1 чайной ложке 3 раза в сутки. Увеличивает секрецию желчи и содержание в ней желчных кислот, уменьшает тонус общего желчного протока и сфинктера Одди, облегчает выход желчи в двенадцатиперстную кишку.

Артишока листьев экстракт (хофитол^)

Представляет собой водный экстракт свежих листьев артишока полевого (Cynara scolymus). В растительном сырье содержатся аскорбиновая кислота, каротин, витамины В₁ и В₂, а также другие активные вещества. Они способствуют нормализации обмена веществ в организме. Препарат обладает желчегонным, гепатопротекторным и диуретическим свойствами, снижает содержание мочевины в крови, оказывает детоксицирующее действие на паренхиму печени и почек при лечении антибиотиками, способствует выделению из организма токсинов (в том числе нитросоединений, алкалоидов, солей тяжелых металлов).

Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики)

1. Натрия салицилат.

2. Минеральные воды.

К минеральным водам, обладающим гидрохолеретическим действием, относят гидрокарбонатно-хлоридно-натриевую воду «Ессентуки» №4, 17, 20, «Ижевская», «Славяновская», «Смирновская», «Нарзан», «Нафтуся» и др. Подобными эффектами обладают также карловарская соль искусственная^* и моршинская слабительная соль^*. При гипертонически-гиперкинетической форме дискинезии назначают минеральные воды низкой степени минерализации («Славяновская»,

«Смирновская», «Ессентуки» №4 и 20, «Нарзан» и др.). Применяют подогретыми до 40-45 °С дробно, 5-6 приемов в сутки, или за 45 мин до еды, в количестве 100-150 мл. При гипотонически-гипокинетической форме дискинезии рекомендуются минеральные воды высокой степени минерализации («Ессентуки» №17) в холодном или подогретом до 25 °С виде по 200-250 мл 2-3 раза в сутки за 30-90 мин до еды. Лучше начинать прием воды с 50-100 мл, постепенно увеличивая до полного объема. При желчнокаменной болезни рекомендуется прием воды «Нафтуся», обладающей слабым желчегонным действием, в подогретом до 40-45 °С виде.

Общий механизм действия и основные фармакодинамические эффекты холекинетиков

Действие этой группы препаратов связано с повышением тонуса желчного пузыря, а также снижением тонуса желчных протоков и сфинктера Одди. Считается, что холекинетики раздражают интерорецепторы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, в специализированных клетках которой вырабатывается холецистокинин (панкреозимин) - гормон, молекула которого состоит из 33 аминокислотных остатков. Основные эффекты этого гормона - мощное усиление моторики желчного пузыря и значительное стимулирование панкреатической секреции ферментов. Синхронное с сокращением желчного пузыря расслабление сфинктера Одди способствует поступлению желчи в двенадцатиперстную кишку, туда же выделяются стимулированные эндогенным или экзогенным гормоном панкреатические ферменты. Тем самым создаются оптимальные условия для расщепления пищевых продуктов.

Общие показания

Препараты этой группы используются при проведении дуоденального зондирования, рентгенологического и ультразвукового исследований, а также в комплексном лечении холециститов, дискинезии и других заболеваний желчевыводящих путей.

Особенности действия и режима дозирования различных препаратов

Магния сульфат

Магния сульфат раздражает нервные окончания слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, оказывает спазмолитическое и холеретическое действие. Часто используется для дуоденального зондирования

(50 мл 30% раствора). Как лечебное средство назначается 25% раствор (по 1 столовой ложке 3 раза в сутки).

Многоатомные спирты

Сорбитол (сорбит^), ксилит^, маннитол (маннит^), милит^ оказывают холекинетическое действие, вызывают сокращение желчного пузыря и расслабляют сфинктер Одди. По холекинетической активности превосходят магния сульфат. Сорбитол стимулирует выработку эндогенного холецистокинина, увеличивает бактериальный синтез витаминов В₁ и В₂, усиливает всасывание витамина В₁₂. Рекомендуются для дуоденального зондирования и при рентгенологическом исследовании в качестве стимулятора моторной функции желчного пузыря.

К холекинетикам относят также некоторые препараты с выраженным эффектом стимулирования желчеобразования (холеретическим действием). Это препараты растительного происхождения: препараты барбариса (берберина бисульфат^*) и синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид, осалмид, фенипентол®. Их описание представлено в разделе, посвященном холеретикам.

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

Больной М., 53 года, обратился с жалобами на беспокоящие последние 3 дня тупые боли и тяжесть в правом подреберье, усиливающиеся после еды, вздутие живота, горечь во рту.

Полтора года назад у пациента уже были вышеописанные симптомы, в связи с чем он находился на стационарном лечении, где был поставлен диагноз: хронический некалькулезный холецистит.

Результаты обследования

Клинический и биохимический анализы крови в норме. Исследование кала на простейших, гельминтов и их яйца - «отрицательно».

Ультразвуковое исследование брюшной полости при поступлении

Печень нормальных размеров. Переднезадний размер правой доли 13,7 см. Переднезадний размер левой доли 6,9 см. Контуры четкие, структура паренхимы однородная. Воротная вена не расширена,

диаметр 12 мм. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Холедох - диаметр 3 мм, не расширен.

Желчный пузырь расположен обычно, форма не изменена. Размеры увеличены: длинник 13,1 см, поперечник 3,8 см. Стенки утолщены - 4 мм. Полость неоднородная, гиперэхогенная взвесь. Конкременты не обнаружены.

Поджелудочная железа: размеры не изменены. Головка 26 мм, тело 12 мм, хвост 17 мм. Структура паренхимы однородная, образований нет.

После желчегонного завтрака желчный пузырь сократился на 1/3. сократительная функция снижена.

Заключение

Увеличение размеров и утолщение стенок желчного пузыря. Ультразвуковая картина хронического некалькулезного холецистита. Снижение сократительной функции желчного пузыря.

Диагноз

Хронический некалькулезный холецистит, обострение. Лечение

1. Диета. Частый (4-6 раз в день) и дробный (небольшими порциями) прием пищи. Из рациона необходимо исключить жирную, жареную, острую пищу, газированные напитки, вино, пиво, яичные желтки, орехи, сдобу, блюда в холодном виде, крем, сырые овощи и фрукты. Рекомендована свежеприготовленная пища в теплом виде.

2. Гимекромон (одестон^*) внутрь за 30 мин до еды 400 мг 3 раза в течение 2-3 нед.

3. Шиповника плодов экстракт (холосас^) - 1 чайная ложка 3 раза в сутки в течение 2-3 нед.

На 4-й день лечения состояние больного улучшилось. Боли и тяжесть в правом подреберье не беспокоили. Сохранялась периодическая горечь во рту.

Рекомендации

1. Диета.

2. Продолжить лечение гимекромоном 400 мг 3 раза - до 3 нед.

3. Минеральные негазированные воды «Боржоми», «Ессентуки» №17 комнатной температуры, не более 500-600 мл в день.