Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс : учебник / В. И. Петров. - 2011. - 880 с. : ил.
|
|
Глава 9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ
В эту группу включены лекарственные средства, повышающие устойчивость гепатоцитов к воздействию различных неблагоприятных факторов и способствующие усилению их детоксицирующих функций.
К гепатопротективным средствам относят:
- ингибиторы перикисного окисления липидов: тиоктовая кислота;
- препараты, улучшающие печеночный метаболизм: адеметионин;
- эссенциальные фосфолипиды: эссенциале форте Н*;
- препараты растительного и природного происхождения: расторопши пятнистой плодов экстракт (силибинин*), прополис;
- препараты желчных кислот: урсодезоксихолевая кислота.
1. ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ
ЛИПИДОВ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Тиоктовая (α-липоевая) кислота
Тиоктовая кислота - основной представитель этой группы. Она является коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и а-кетокислот. Ее действие заключается в нормализации энергетического, углеводного и липидного обмена, а также в регуляции холестеринового метаболизма. Антиоксидантные свойства тиоктовой кислоты связывают с наличием в ее молекуле тиоловых групп.
Тиоктовая кислота участвует в катализе превращение молочной кислоты в пировиноградную и ее декарбоксилирования, способствуя ликвидации метаболического ацидоза. Кроме того, тиоктовая кислота влияет на систему глутатиона и убихинона (коэнзима Q), обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата
и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки коэнзима А. Подавляет синтез гепатоцитами NO который в условиях инфекционных и токсических воздействий обладает выраженным цитотоксическим и вазоактивным влиянием. Результирующее действие тиоктовой кислоты при заболеваниях печени сводится к улучшению ее функционирования, снижению повреждающего воздействия на гепатоциты эндогенных и экзогенных токсинов.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Максимальная концентрация достигается через 50-60 мин. Вследствие пресистемной элиминации (эффекта первого прохождения) биодоступность составляет около 30%. В печени окисляется и конъюгирует. Экскретируется почками в виде метаболитов (80-90%). Период полувыведения составляет 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин.
Показания
Заболевания печени (вирусный гепатит А легкой и средней тяжести, цирроз печени), полинейропатия (диабетическая, алкогольная), отравления солями тяжелых металлов и другие интоксикации. Профилактика и лечение коронарного атеросклероза в составе комбинированного лечения.
Режим дозирования
Применяют курсовое лечение. Внутрь (не разжевывая, запивая небольшим количеством воды), по 300-600 мг 1 раз в сутки (утром) в течение 2-4 нед и более. Внутривенно, медленно (со скоростью до 50 мг/мин) 300-600 мг в виде инфузии на физиологическом растворе 1 раз в сутки в течение 2-4 нед, затем внутрь по 600 мг/сут.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (на период лечения следует прекратить грудное вскармливание).
Побочное действие
Нарушение метаболизма глюкозы (гипогликемия), аллергические реакции (в том числе анафилактический шок). При быстром внутривенном введении - кратковременная задержка или затруднение дыхания, повышение внутричерепного давления, судороги, диплопия, точечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, дисфункции тромбоцитов.
Лекарственное взаимодействие
Усиливает эффекты пероральных гипогликемизирующих препаратов и инсулина. Несовместим с растворами Рингера* и глюкозы*, соединениями, реагирующими с дисульфидными и SH-группами (в том числе их растворами), или алкоголем.
Передозировка
Симптомы: головная боль, тошнота, рвота. При возникновении этих симптомов лечение заключается в поддержании жизненно важных функций.
Меры предосторожности
Препарат светочувствителен. Ампулы из упаковки необходимо доставать только непосредственно перед использованием. Раствор для инфузии пригоден для введения в течение 6 ч, если защищен от воздействия света.
2. ПРЕПАРАТЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ПЕЧЕНОЧНЫЙ
МЕТАБОЛИЗМ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Адеметионин
• Гепатопротекторное средство, оказывает холеретическое и холекинетическое, а также некоторое антидепрессивное действие.
• Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге.
• Участвует в биологических реакциях:
- трансметилирования (донор метильной группы), отдает метильную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др.;
- транссульфатирования - предшественник цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования.
Фармакокинетика
Биодоступность при приеме внутрь 5%. После однократного приема внутрь максимальная концентрация достигается через 2-6 ч. Связь с белками плазмы незначительная, проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Период полувыведения 1,5 ч. Выводится почками.
Показания
Хронический холецистит, холангит, внутрипеченочный холестаз, токсические поражения печени, в том числе алкогольного, вирусного и лекарственного происхождения, жировая дистрофия печени, хронический гепатит, цирроз печени, энцефалопатия, депрессия, абстинентный синдром.
Режим дозирования
При интенсивной терапии в первые 2-3 нед лечения назначают 400-800 мг/сут внутривенно, медленно. Порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Для поддерживающей терапии - внутрь 800-1600 мг/сут между приемами пищи, глотать, не разжевывая, желательно принимать в первой половине дня.
Побочные действия
Гастралгия, диспепсия, изжога, аллергические реакции.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность (I-II триместр), период лактации.
Особые указания
Не рекомендуется прием перед сном, при лечении больных циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим контроль уровня азотемии. Во время длительного применения необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови. Раствор готовят непосредственно перед использованием. Если цвет лиофилизата или таблеток отличается от должного (белого), необходимо воздержаться от их использования. С осторожностью назначают в детском возрасте.
3. ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фосфолипиды
• Обладают гепатопротекторным, гипогликемическим, гиполипидемическим действием.
• Основные элементы структуры клеточной оболочки и митохондрий.
• Регулируют липидный и углеводный обмен, улучшают функциональное состояние печени и ее детоксикационную функцию, способствуют сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов.
• Тормозят формирование соединительной ткани в печени.
Показания
В составе комплексного воздействия показан для лечения гепатита (острого и хронического), жировой дистрофии печени различного генеза (сахарный диабет, хронические инфекции), токсического и алкогольного гепатита, цирроза печени, печеночной комы, токсикоза беременных, лучевой болезни, псориаза, лекарственной интоксикации, нарушения функций печени при других соматических заболеваниях.
Режим дозирования
Внутрь по 600 мг 2-3 раза в сутки во время еды, с небольшим количеством воды. Внутривенно по 500-1000 мг 2-3 раза в сутки. Курс лечения 3 мес и более.
Побочные действия
Тошнота, гастралгия, аллергические реакции.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Особые указания
При приготовлении растворов для внутривенного введения нельзя применять растворы электролитов.
4. ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО И ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Расторопши пятнистой плодов экстракт (Silybi mariani fructuum extract)
Сухой экстракт содержит смесь веществ: силимарин, силибинин, силикристин, силидианин.
Препарат стабилизирует мембраны гепатоцитов, обладает антиоксидантной активностью, ингибирует процессы перекисного окисления липидов и препятствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ.
Повышает синтез белка в печени, обладает желчегонным, противовоспалительным, спазмолитическим, тромбоцитопоэтическим действием и антибактериальной активностью.
Гепатопротективное действие связывают с наличием силибинина.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Силибинин
Взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов. Препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур.
В поврежденных гепатоцитах за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А стимулирует синтез структурных и функциональ-
ных белков и фосфолипидов клеточных мембран, предотвращает потерю трансаминаз, ускоряет регенерацию гепатоцитов.
Препятствует проникновение в клетку гепатотоксичных веществ.
Клиническое действие проявляется улучшением общего состояния пациентов с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей: снижением активности печеночных трансаминаз и ЩФ, содержания билирубина.
Фармакокинетика
Абсорбция низкая и медленная, период полуабсорбции более 2 ч. Метаболизируется в печени путем конъюгации, период полувыведения составляет 6 ч. Выводится преимущественно с желчью, в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует в организме. После многократного приема внутрь, по 140 мг 3 раза в сутки, достигается стабильная концентрация, выводящаяся с желчью. Имеет место энтеропеченочная циркуляция.
Показания
Токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика. Хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексного лечения). Состояния после инфекционного и токсического гепатитов, дистрофия и жировая инфильтрация печени. Коррекция нарушений липидного обмена.
Режим дозирования
Расторопши пятнистой плодов экстракт применяют внутрь до еды, по 40-80 мг 3 раза в сутки ежедневно. Продолжительность лечения 1-2 мес. Силибинин* в форме лекарственного препарата применяют внутрь по 0,14 г 3 раза после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.
Побочные действия
Аллергические реакции, редко послабляющее действие.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Особые указания
Длительное применение силибинина* достоверно увеличивает процент выживаемости больных циррозом печени.
К препаратам природного происхождения, включенным в эту группу, относится прополис.
В состав прополиса входит смесь смол, воска, эфирных масел и других веществ. Химический анализ показывает наличие в прополисе ряда природных соединений (флавонов, флаванонов, флаванолов, производных коричной кислоты, ацетоксибетулинола и др.), содержащихся в почках деревьев (березы, тополя и др.), с которых пчелы собирают клейкие выделения, а также секрета верхнечелюстной железы пчел. Помимо прополисового флавона, он также богат аминокислотами, витаминами, кальцием, магнием, цинком, селеном, железом и другими микроэлементами. Наряду с такими формами, как настойки, мази и спреи, прополис выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой (прополин). Таблетки содержат 0,01 г сухого препарата прополиса.
Применяют в качестве гепатопротекторного средства при токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени.
Механизм действия препарата недостаточно изучен.
Назначают взрослым по 6-8 таблеток в сутки (в 3-4 приема) за полчаса до еды. Курс лечения 1-6 мес.
5. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
Урсодезоксихолевая кислота
Препарат естественной желчной кислоты. Оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, желчегонное и холелитолитическое действие. Гепатопротективное действие осуществляется за счет стабилизации мембраны гепатоцита.
Используется для лечения первичного биллиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, токсических поражений печени, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита.
Благодаря холелитолитической активности применяют для растворения камней в желчном пузыре.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
При проведении медицинского осмотра у мужчины, 38 лет, было впервые выявлено повышение активности печеночных трансаминаз. Больной отрицает употребление алкоголя в количествах, способных вызвать повреждение печени. Его ничего не беспокоит. Он чувствует себя полностью здоровым.
Результаты обследования
1. Индекс массы тела (ИМТ): 34 кг/м.
2. Сахар крови - 4,7 ммоль/л.
3. Маркеры вирусных гепатитов HBSAg, анти-НBS, НBEAg, антиНВЕ, НБCAg, анти-НБс, анти-РСV) не обнаружены.
4. Общий анализ крови в норме.
5. В биохимическом анализе крови выявлено повышение активности печеночных трансаминаз (рис. 148), остальные показатели в норме.
6. Общий холестерин - 6,5 ммоль/л.
7. Общий белок, альбумин крови в норме.
Рис. 148. Динамика показателей активности печеночных трансаминаз
Ультразвуковое исследование
Печень: размеры увеличены, переднезадний размер правой доли - 16,0 см; переднезадний размер левой доли - 9,7 см. Контуры ровные, четкие. Структура паренхимы однородная. Эхогенность повышена,
объемных образований нет. Воротная вена и внутрипеченочные протоки не расширены. Холедох не расширен, конкрементов нет. Заключение: диффузные изменения в паренхиме печени.
Гистологическая картина биоптатов печени больного
Крупнокапельные включения жира, гиалин в цитоплазме гепатоцитов в центральных зонах долек и смешанная воспалительная инфильтрация синусоидов.
Заключение: жировая дистрофия (стеатоз) и лобулярное воспаление.
Диагноз
Неалкогольный стеатогепатит. Ожирение II стадии.
Лечение
1. Диета с ограничением животных жиров.
2. Снижение массы тела.
3. Урсодезоксихолевая кислота внутрь 250 мг 3 раза в сутки.
4. Контроль печеночных трансаминаз.
За полтора месяца лечения у больного нормализовался уровень печеночных трансаминаз. Снизилась масса тела, ИМТ - 32 кг/м2.
Рекомендации
Исключить прием алкоголя, диетические рекомендации. Продолжить прием урсодезоксихолевой кислоты внутрь 250 мг 3 раза в сутки до 6 мес. Контроль печеночных трансаминаз.