Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Аггравация эпилептических приступов, обусловленная приемом антиэпилептических препаратов
… лечащему врачу необходимо всегда быть готовым к переменам основных симптомов заболевания и к изменению тактики антиэпилептической терапии.Количество антиэпилептических препаратов постоянно увеличивается, и развитие парадоксального учащения (аггравации) приступов на фоне антиэпилептической терапии становится одной из наиболее серьезных проблем в лечении эпилепсии.
Аггравация эпилепсии – это встречающийся в любых возрастных группах и при разных формах эпилепсии (чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у детей) парадоксальный фармакодинамический эффект антконвульсантов (антиэпилептических препаратов), в виде учащения и утяжеления эпилептических приступов вплоть до развития эпилептического статуса (судорожного, бессудорожного, эпилептического статуса сна), а также появления новых видов приступов, но носящий обратимый характер при отмене или снижении дозы антиэпилептического препарата, вызвавшего данные парадоксальные проявления. (!) Е. Perucca и соавт. (1998) предложили подразделять все случаи аггравации на 2-е категории:
(1) на парадоксальную интоксикацию – аггравацию, связанную с применением чрезмерно высоких доз антиэпилептического препарата, то есть связанную с его передозировкой, или с избыточным количеством антиэпилептических препаратов (АЭП) при политерапии;
(2) на селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую) аггравацию, то есть аггравацию, обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов.
Парадоксальная интоксикация является неспецифическим процессом, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах карбамазепина, вальпроата, фенитоина, фенобарбитала и др. (случайная или преднамеренная передозировка), но чаще всего встречается при приеме фенитоина. Передозировка противосудорожных препаратов может спровоцировать появление приступов даже у пациентов, не страдающих эпилепсией.
Многими авторами описаны случаи учащения эпилептических приступов (!) вплоть до развития эпилептического статуса при отравлении карбамазепином, причем они могут сочетаться с другими симптомами интоксикации: нарушением сознания, сердечного ритма (синусовая тахикардия и атриовентрикулярная блокада), галлюцинациями, гиперкинезами (хореиформными и миоклоническими), атаксией, нистагмом, гипер- и гипорефлексией, нарушениями функции дыхания. Характер и выраженность этих нарушений коррелируют с содержанием препарата в плазме крови, при этом учащение приступов служит наиболее частым и прогностически неблагоприятным признаком.
Кривая зависимости эффективности АЭП от дозы носит двухфазный характер: препараты оказывают антиэпилептическое действие (способствуют урежению приступов) в средних терапевтических дозах, а при их значительном превышении вызывают обратный эффект - учащение приступов.
Важное значение имеет не только доза препарата, но и его концентрация в плазме крови. Например, при приеме фенитоина, метаболизм которого характеризуется нелинейной фармакокинетикой, чем объясняется отсутствие прямой зависимости между увеличением дозы и повышением концентрации в плазме, парадоксальная интоксикация встречается наиболее часто, поэтому при учащении приступов на фоне терапии фенитоином прежде всего необходимо определение его концентрации в плазме.
У некоторых пациентов закономерное развитие парадоксальной интоксикации происходит при превышении терапевтической концентрации АЭП в плазме на фоне особенностей метаболизма АЭП (даже при его приеме в низких и средних дозах). Данные особенности заключаются (1) в замедлении метаболизма АЭП вследствие нарушения функции печени; (2) вытеснение АЭП из связей с белками при гипоальбуминурии на фоне голодания, при заболеваниях печени и почек, при одновременном приеме препаратов, конкурирующих за связи с белками; (3) политерапиия, особенно при комбинации с ингибиторами ферментов печени (вальпроевая кислота).
(!) Особенно часто парадоксальная интоксикация возникает при политерапии. В связи с лекарственными взаимодействиями препаратов трудно определить, какой из них явился причиной аггравации приступов. Аггравация по механизму парадоксальной интоксикации возможна даже при нормальном уровне каждого из АЭП в крови. В этих случаях снижение доз препаратов и, главное, уменьшение их числа нередко способствует уменьшению частоты приступов.
Учащение приступов нередко сочетается с дозозависимыми побочными эффектами в виде сонливости, диплопии, атаксии, тремора, нистагма, тошноты, рвоты и др. при приеме большинства АЭП (карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, фенитоин, барбитураты и др.). Однако отсутствие дозозависимых побочных эффектов не исключает возможности парадоксальной интоксикации.
Селективная аггравация связана с особенностями фармакодинамики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают, с одной стороны, активность в отношении определенных типов приступов, с другой - способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта). При этом препараты с комплексным механизмом противосудорожного действия (топирамат, вальпроат) практически не индуцируют селективную аггравацию. (!) Этот вариант аггравации наиболее характерен для препаратов, имеющих один из механизмов антиэпилептической активности. Например, карбамазепин и фенитоин изолированно блокируют натриевые каналы и не имеют других механизмов действия; эти препараты наиболее часто вызывают селективную аггравацию абсансов и миоклонических приступов в рамках идиопатической генерализованной эпилепсии. Также препараты, избирательно действующие через ГАМК-ергические механизмы (габапентин, тиагабин, вигабатрин), также часто аггравируют абсансы и миоклонические приступы.
(!) Селективная аггравация возникает при назначении противосудорожной терапии без учета особенностей фармакодинамики препарата. Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях, чем при парциальных формах, и наиболее выражена у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для идиопатических генерализованных эпилепсий характерно сочетание нескольких видов первично-генерализованных приступов, например абсансы, миоклонические приступы, генерализованные тонико-клонические припадки у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для идиопатических генерализованных эпилепсий, эффективны некоторые АЭП (например, фенитоин, карбамазепин), в то же время они вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). При этом карбамазепин вызывает селективную аггравацию несколько чаще, чем фенитоин. Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать разные типы приступов, имеющихся у пациента, возникающих в рамках определенной формы эпилепсии.
(эпилептических приступов)
Побочные эффекты некоторых антиконвульсантов способны вносить свой вклад в развитие аггравации - гипераммониемия при приеме вальпроатов, гипонатриемия при назначении карбамазепина и окскарбазепина.
(эпилептических приступов)
Первая ситуация: в данной ситуации в начале терапии на фоне приема низкой дозы АЭП у больного происходит учащение приступов, связанное с индивидуальными особенностями течения заболевания, влиянием провоцирующих факторов и др., но не с негативным действием АЭП (низкая доза и низкая концентрация в плазме крови не позволяют говорить об эффективности или неэффективности препарата). Сделав вывод о неэффективности препарата и отменив его, врач совершает ошибку. После отмены препарата частота приступов не уменьшается. Однако в редких случаях даже при приеме АЭП в низкой дозе возможны проявления непереносимости препарата и в том числе в виде учащения приступов (что может сочетаться с системными проявлениями идиосинкразии, такими как кожная сыпь, лихорадка, поражение внутренних органов и др.), и именно тогда отмена препарата действительно приведет к улучшению состояния больного.
Вторая ситуация: при переходе на альтернативную монотерапию. Введение второго АЭП на фоне уменьшения дозы первого может иметь следствием учащение приступов - чаще из-за снижения дозы первого препарата и значительно реже ввиду парадоксальной реакции на второй вводимый АЭП в низкой дозе. Особенно высока вероятность учащения приступов при снижении дозы бензодиазепинов и барбитуратов. Этого можно избежать, не снижая дозу первого АЭП до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза второго препарата. В спорных случаях помогает снижение дозы или отмена АЭП, который предположительно вызвал учащение приступов. Если в этом случае будет виден положительный клинический эффект, то причиной аггравации у данного больного действительно являлся данный антиконвульсант.
(под влиянием антиэпилептических препаратов)
На основании вышеизложенного можно выделить (1) контролируемые и (2) неконтролируемые факторы, которые повышают риск аггравации.
(1) Контролируемые факторы иска: прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические; политерапия (особенно с применением более двух АЭП и/или если одним из них является фенитоин); назначение АЭП узкого спектра действия (избирательно действующих через ГАМК-ергические механизмы или вызывающих блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности.
(2) Неконтролируемые факторы риска: детский возраст; идиопатическая генерализованная эпилепсия; сочетание нескольких видов приступов у одного пациента; умственная отсталость; высокая исходная частота приступов, значительные изменения в ЭЭГ в начале заболевания; выраженные неврологические нарушения.
(!) В первую очередь необходимо помнить о возможности ее развития при применении тех или иных АЭП.
Уменьшить риск аггравации позволяют следующие меры: монотерапия; применение АЭП широкого спектра действия (топирамат, вальпроат); применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности; правильная и четкая идентификация синдромологического диагноза: тип приступа и форма эпилепсии.
Поскольку установление четкого синдромологического диагноза эпилепсии затруднено, особенно у взрослых пациентов, при сомнениях относительно характера припадков у пациента целесообразно назначение АЭП с широким спектром действия, не вызывающих феномена аггравации. Следует помнить, что применение препаратов с широким спектром противоэпилептического действия уменьшает риск развития феномена аггравации.
Также следует помнить, что учащение приступов служит сигналом о необходимости коррекции терапии. Необходимо убедиться в том, что причиной аггравации является конкретный АЭП, оценить дозу и концентрацию препарата в плазме (а также дозу и концентрацию других одновременно принимаемых АЭП), чтобы исключить возможность парадоксальной интоксикации. Если передозировка исключена, нужно провести электроэнцефалографическое исследование для подтверждения негативной динамики и определения природы новых приступов.
Если установлено, какой препарат вызвал аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется отмена этого препарата. Если новые приступы по характеру первично-генерализованные, следует заменить данный АЭП на препарат широкого спектра - вальпроаты, топирамат и/или ввести эти препараты в качестве дополнительных при политерапии. При политерапии целесообразна замена всех АЭП с подбором полностью новой схемы терапии.