Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Патофизиологические механизмы ишемии головного мозга
Основные звенья патогенеза церебральной ишемии:•снижение энергопродукции
•угнетение аэробного пути утилизации глюкозы
•активация анаэробного пути утилизации глюкозы
•нарушение активного транспорта различных ионов через мембраны с раскрытием агонист-зависимых Са2+-каналов и увеличением концентрации свободного цитозольного кальция в нейроне
•отклонения в функции эксайтотоксических медиаторов возбуждения
Тяжесть гипоксического повреждения головного мозга (ГМ) определяется многими факторами, в том числе:
•кислотно-основным состоянием крови
•напряжением газов крови
Отсутствие в клетке кислорода – конечного акцептора электронов – полностью тормозит активность окислительно-восстановительных процессов в дыхательной цепи, приводя к естественному в этих условиях падению синтеза АТФ. При снижении доставки кислорода в ткани при их ишемии скорость движения электронов по цепи передатчиков снижается.
•в нормальных условиях скорость тканевого дыхания контролируется концентрацией АДФ (чем она выше, тем больше скорость)
•при ишемии фактором, лимитирующим энергетический обмен, становится кислород (чем ниже его содержание, тем меньше скорость дыхания)
Недостаточность аэробного окисления активирует гликолиз и ведет к гиперпродукции молочной кислоты. Однако анаэробный гликолиз не компенсирует потребности клетки в макроэргах, замыкая порочный круг энергетического дефицита.
Избыточное образование ионов Н+ происходит вследствие накопления недоокисленных продуктов углеводного и липидного обмена, гидролиза АТФ и других макроэргических соединений в результате восстановления НАД и НАДФ до НАД•Н и НАДФ•Н, а также под воздействием прочих факторов, снижающих утилизацию ионов Н+ из-за снижения синтеза АТФ. Кроме того, избыток водородных ионов тормозит гликолиз за счет ингибирования ключевых ферментов, в том числе глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, и ведет к необратимому энергетическому дефициту.
Резкое снижение рН крови в раннем постишемическом периоде является неблагоприятным прогностическим признаком.
Ацидоз:
•угнетает метаболические процессы
•угнетает ионный транспорт
•приводит к внутриклеточному накоплению свободных ионов Са2+
•приводит к запуску реакций глутамат-кальциевого каскада
•приводит к развитию клеточного отека
•оказывает непосредственное цитотоксическое воздействие, изменяя физико-химические свойства мембран нейронов и сосудистого эндотелия
На фоне повышенной кислотности среды происходят:
•ускоренное образование продуктов перикисного окисления липидов (ПОЛ) и
•ктивация оксидантного стресса – универсального механизма повреждения тканей организма, относящегося к типовым патологическим состояниям
Источниками активных форм кислорода при ишемии служат:
•гипоксантин, образующийся при деградации АТФ в условиях падения рН и являющийся субстратом для ксантиноксидазы
•восстановленные ионы Fe2+
•высвобожденный из митохондрий цитохром С
Накопление свободных радикалов, частично связанное с высвобождением связанного с трансферрином железа – инициатора окислительных процессов, приводит к повреждению митохондрий с угнетением цитохромоксидазы, цитохромов а–а3. Это ведет к прогрессирующему снижению концентрации макроэргов в головном мозге и накоплению аденозинмонофосфата (АМФ), который активизирует протеинкиназную систему, усугубляя тем самым процессы деструкции клеточных мембран при гипоксии.
Активные формы кислорода могут генерироваться при гипоксии и другими путями: в метаболических реакциях арахидоновой кислоты, за счет фагоцитирующих клеток, мигрирующих в область ишемизации, посредством активации наработки пероксинитрита.
Важно отметить, что содержание кислорода в тканях даже в условиях выраженной ишемии остается значительным и превышает критический уровень, что обусловливает активацию перикисного окисления липидов (ПОЛ).
Следует учитывать, что основную роль в инициации процессов ПОЛ играет не абсолютное содержание кислорода в тканях, а следующие факторы:
•эффективность механизмов его использования
•соотношение между количеством генерируемых свободных радикалов и активностью антиоксидантной системы (АОС)
•какие кислородные радикалы образуются: первичные или вторичные, «полезные» или «вредные»
В свою очередь нарушение окислительно-восстановительных процессов и лактат-ацидоз являются триггерами многочисленных патобиохимических реакций, приводящих к развитию инфаркта мозга вследствие остро развивающейся ишемии определенной его области.
В системе возбуждающих аминокислот ведущая роль принадлежит глутамату, который расценивается как медиатор, обеспечивающий весь спектр ответа нейрона на различные стимулы. Идентифицирована целая система глутаматных рецепторов, которые опосредуют деполяризацию мембраны синапса, т.е. формируют потенциал действия, это инотропные рецепторы (iGluR), к которым относятся:
•NMDA-рецепторы
•каинатные рецепторы
•AMPA-рецепторы
опосредующие движение Nа+/Са++/К+-ионов через синаптическую мембрану.
Ключевым и исходным моментом патогенеза церебральной ишемии является изменение внеклеточной концентрации глутамата, инициируемое аноксической деполяризацией нейрональной мембраны. Так, установлена двухфазность рилизинга глутамата: начальный пик его выброса в экстрацеллюлярное пространство связан с предшествующим увеличением концентрации Са2+ и деполяризацией мембраны [51].
На первых этапах патобиохимического каскада ишемии ГМ большое значение имеет тормозной медиатор ГАМК, выполняющий протективную функцию.
Возрастание рилизинга глутамата и допамина во внеклеточное пространство при моделировании фокальной ишемии на крысах и мышах в первые минуты является триггерным механизмом развития повреждений центральной коры с последующим неврологическим дефицитом. Наряду с глутаматом и допамином повышается также выброс ГАМК во внеклеточное пространство, уровень которого возрастает в сотни раз по сравнению с нормальным. Неблагоприятный прогноз у больных с ишемическим инсультом (ИИ) в первые дни заболевания связывают с низким содержанием ГАМК и повышением уровня аспартата, несмотря на нормализацию уровня глутамата в цереброспинальной жидкости.
Избыточное внутриклеточное накопление ионов кальция и их переход в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином вызывает активацию кальмодулин-зависимых внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз. Запуск этих реакций приводит к множественным повреждениям биомакромолекул и в конечном счете к реализации механизмов некротической и программированной смерти нейрона.
Быстрота и опасность развития оксидантного стресса в ЦНС определяются:
•интенсивностью метаболизма
•недостаточностью антиоксидантной системы в мозге
Он составляет около 2% общей массы человека, но утилизирует до 50% всего потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами составляет 350–450 мкл О2 /мин (для сердца эта величина составляет 70–90 мкл, для мышц – 1,6–2,4 мкл). В то же время активность ферментов АОС (каталаза, глутатионпероксидаза) в мозге ниже, чем в других тканях. Снижение поступления в нейроны молекулярного кислорода и повышение уровня восстановленности компонентов дыхательной цепи стимулируют восстановление кислорода по одноэлектронному пути с образованием свободных радикалов (супероксид-радикал, гидроксил-радикал и пр.). Реакции оксидантного стресса тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности, образуя замкнутые порочные круги патологических превращений.
Cтепень повреждающего действия острой локальной ишемии головного мозга определяется в первую очередь тяжестью и длительностью снижения мозгового кровотока. Многочисленными экспериментальными исследованиями установлено, что:
1.При падении уровня кровотока до 50–55 мл/100 г/мин (при средней норме 70 мл/100 г/мин), т.е. до первого критического уровня, уже возникает торможение белкового синтеза.
2.При уменьшении кровотока на 50% от нормальной величины (35 мл/100 г/мин) – второй критический уровень – происходят активация анаэробного гликолиза, развитие лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека.
3.Снижение кровотока до 20 мл/100 г/мин – третий критический уровень – приводит к формированию энергетической недостаточности с соответствующими изменениями реакций переноса кислорода в митохондриальной дыхательной цепи до его конечного потребителя – цитохромоксидазы. На этом фоне возникают дисфункция каналов активного ионного транспорта, избыточный выброс возбуждающих аминокислот.
4.При снижении мозгового кровотока менее 10 мл/100 г/мин развивается аноксическая деполяризация мембран с формированием в этой зоне инфаркта мозга (ИМ).
Показано, что формирование большей части инфаркта заканчивается через 3–6 ч, однако процесс его «доформирования» продолжается еще 2–3 сут с момента появления первых клинических симптомов заболевания. Отсутствие необратимых структурных изменений и сохранение энергетического метаболизма в области пенумбры (снижение мозгового кровотока до 20 мл/100 г/мин) свидетельствуют о сохранности нервной ткани в этой зоне. Терапевтические мероприятия, проводимые в первые 3–6 ч от начала развития ИМ, могут способствовать ограничению «ядерной зоны» инфаркта.
В настоящее время в патогенезе ишемии головного мозга рассматриваются механизмы повреждения нервных клеток, связанные с нейротоксичностью глутамата, опосредованной монооксидом азота (NO). NO образуется из L-аргинина под влиянием NO-синтазы (NOS).
Известно несколько изоформ NOS:
•конститутивная
•постоянно присутствующая в ткани (сNOS)
•индуцибельная (iNOS)
По локализации в тканях выделяют:
•нейрональную (nNos, NOS-I) форму
•индуцибельную (iNOS, NOS-II) форму
•эндотелиальную (eNOS, NOS-III) форму
В патофизиологических механизмах нарушения мозгового кровообращения принимают участие не только nNOS, но и еNOS, iNOS.
Высвобождение NO при острой церебральной ишемии может иметь как отрицательное, так и положительное влияние на исход гипоксического воздействия.
Повышение активности еNOS вызывает:
•нейропротективный эффект, вероятно, благодаря церебральному вазодилататорному действию NO, ингибированию агрегации тромбоцитов и адгезии эндотелиальных лейкоцитов
•негативное влияние обусловлено повышенным образованием свободнорадикальных продуктов: в комбинации с супероксидными радикалами NO образует токсический пероксинитрит, способствующий повреждению клеточных мембран, липидов, белка, ДНК и в целом клеток и ведущий к нейродегенеративным повреждениям
Важнейшую роль в системе транспорта кислорода (СТК) играет кислородтранспортная функция крови (КТФК), определяющая кислородсвязывающие свойства гемоглобина, а следовательно, механизм поступления О2 в ткани и величину тканевого рО2.
Кислородтранспортная функция крови направлена на снабжение органов и тканей кислородом в соответствии с их потребностями. СГК как свойство, определяющее способность молекулы гемоглобина оксигенироваться и деоксигенироваться, задает условия диффузии О2 и интенсивность энергетического обмена в тканях, определяя в конечном итоге величину тканевого рО2. С процессом оксигенации гемоглобина тесно связан эффект Бора, физиологический смысл которого заключен в прямой зависимости между сродства гемоглобина к О2 (СГК) и рН крови, так как кислотность среды изменяет константы диссоциации и конформацию a- и b-цепей гемоглобина, связывающих О2. При повышении рН СГК растет, при его снижении падает. Деоксигенацию венозной крови лимитирует СГК, так как гемоглобин является буфером, поддерживающим определенный уровень рvО2 и обеспечивающим оптимальное поступление О2 в ткани, предохраняя их от «гипероксического удара». Оставшийся в крови О2 поддерживает гемоглобин в функционально активной конформации, является резервом для компенсации регионарных потребностей энергообмена. Поэтому, несмотря на наличие в зоне повышенного его потребления, например в головном мозге, условий для полной десатурации оксигемоглобина (снижение рН, повышение pСО2, замедление кровотока), этой реакции не происходит. Кривая диссоциации оксигемоглобина показывает нелинейную зависимость насыщения гемоглобина кислородом от рО2. Таким образом, СГК является лимитирующим фактором потребления клетками О2 и интенсификации энергетического метаболизма в тканях.
В патогенезе ишемии головного мозга важную роль играет также нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Наряду с выбросом в кровь прокоагулянтных агентов (тканевых тромбопластинов), высвобождающихся при ишемическом повреждении тканей и клеточных структур сосудистой сети, оно способствует активации коагуляционного гемостаза и приводит к генерализованной гиперкоагуляционной реакции свертывающей системы крови. Количество и скорость образования тканевого тромбопластина зависят от обширности поражения, уровня кровоснабжения, длительности повреждающего воздействия. Развитие синдрома гиперкоагуляции является универсальным ответом системы гемостаза на действие повреждающих факторов. По литературным данным, этот синдром наблюдается у большинства больных уже в первые часы острого нарушения мозгового кровообращения, максимально проявляется на 3–4-й день и снижается на 2-й неделе.
Активация тромбоцитов, являясь связующим звеном между действием факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний и тромботическим повреждением сосудистого эндотелия, сопровождается изменением реологических свойств крови и соотношения количества форменных элементов крови и плазмы, нарушением ангиогемических взаимодействий и микроэмболией мелких ветвей сосудистого бассейна. Усилению тромбогенного потенциала крови способствует активация коагуляционного гемостаза, в том числе повышение концентрации фибриногена, который является одним из факторов риска развития ишемического инсульта, поскольку вызывает повышение вязкости крови и снижение деформируемости эритроцитов.
В зоне ишемии отмечается снижение простациклин-синтезирующих резервов сосудистого эндотелия и повышение образования тромбоксана А2, тканевого тромбопластина, что улучшает тромбогенные свойства сосудов и гемостатические свойства крови. При этом ишемия/реперфузия вызывает изменение гемостатического потенциала крови не только локально, в ишемизированном органе, но и системно воздействует на микроциркуляторное сосудистое русло всего организма.
Дефицит простациклин-синтезирующей активности эндотелия и снижение биодоступности NO способствуют:
•возникновению локального вазоспазма
•нарастанию стеноза за счет тромбирования
•ухудшению микрогемодинамики в дистальной сосудистой сети с развитием ее «реологической окклюзии»
Ишемия мозга вызывает усиленное образование NO через активацию нейрональной и индуцибельной NOS, тогда как активность eNOS в сосудах мозга падает. Именно продукция NO в эндотелии сосудов вызывает протекторный эффект за счет ингибирования NMDA-рецепторов и активации через протеинкиназу фосфорилирования белков плазматических насосов, которые снижают концентрацию ионов кальция в нейроне путем закачивания их в клеточные депо.
Коагуляционные свойства крови зависят от изменения ее периферического состава. Форменные элементы, прежде всего эритроциты, играют центральную роль в реологическом поведении крови, а ее текучесть определяет эффективность доставки кислорода и целого спектра веществ в ткани и уровень тканевого метаболизма. Эритроциты составляют самую многочисленную популяцию клеток крови, их общий объем превышает объем лейкоцитов и тромбоцитов в 50 раз.
Одной из главных причин синдрома высокой вязкости крови при церебральной ишемии является активация внутрисосудистой эритроцитарной агрегации на фоне эритроцитоза и микрореологических нарушений эритроцитов:
•повышение концентрации внутриклеточного Са2+
•истощение запаса АТФ
•нарушение вязкостно-эластических свойств мембран
Следовательно, изменения гемореологии, клеточного и плазменного гемостаза, сопровождающиеся (исключительно важные звенья в патогенезе церебральной ишемии):
•эндотелиальной дисфункцией
•нарушением функциональной активности форменных элементов крови
•гиперкоагуляционным синдромом и
•снижением антикоагулянтного потенциала крови
К проявлениям вторичного повреждения головного мозга, обусловленного его ишемией, относится церебральный отек. Для отека головного мозга характерно не столько накопление внеклеточной жидкости, сколько увеличение объема воды внутри клеток, прежде всего глиальных. В связи с этим используется термин «отек-набухание головного мозга».
В зависимости от различий в патофизиологических механизмах формирования отека головного мозга его классифицируют на:
•вазогенный
•цитотоксический
•осмотический
•гидростатический
Передвижение жидкости между плазмой крови и интерстициальным пространством регулируется:
•гидростатическим давлением по обе стороны капиллярной стенки
•коллоидно-осмотическим давлением плазмы и тканевой жидкости
•проницаемостью капиллярной стенки
•реологическими свойствами крови
Большое значение в механизмах регуляции водного обмена в настоящее время придается аквапоринам – каналам трансмембранного переноса воды, обеспечивающим более высокие скорости ее переноса через мембраны клеток. Аквапорин AQР4 обнаружен в большом количестве в мембранах периваскулярных отростков астроцитов. Информация об осмотическом статусе может быть передана нейрональным элементам осморецепторного комплекса в результате нейрон-глиальных взаимодействий. Показано, что церебральный отек возникает при торможении активности AQР4, приводящем к накоплению воды, снижению активности микроаквациркуляции и нарушению сопряженного с ней механизма экстракапиллярного массопереноса кислорода, т.е. процессов тканевой оксигенации.
Внутриклеточный отек-набухание астроцитов рассматривают как основную форму цитотоксического отека ГМ, наблюдаемого после ишемии-гипоксии, когда запускается ряд патобиохимических реакций вторичного нейронального повреждения и реализуются цитотоксические и эксайтотоксические эффекты. Астроцитарный отек приводит к дальнейшему повреждению клеток ГМ из-за нарушения важных защитных гомеостатических функций астроцитов.
В основе цитотоксического отека лежит первичное повреждение клеточных мембран и цитоплазмы клеток ГМ. При этом вследствие недостаточности функции К+/Nа+-насоса нарушается транспорт через мембраны ионов и воды, которая накапливается внутри клеточных элементов, прежде всего астроцитов, вызывая их набухание, в то время как нейроны имеют тенденцию к сморщиванию. Как следствие астроцитарного отека происходит еще более интенсивное высвобождение возбуждающих аминокислот из набухших астроцитов.
Показано, что отек астроцитов может вызывать метаболические изменения, независимо от их увеличения в объеме. Известно, что астроциты играют важную роль в энергетическом метаболизме мозга и функционировании глутаматной системы. Они участвуют в обеспечении нейронов энергетическими субстратами в ответ на увеличение синаптической активности. Изучена их функция в связывании глутамата. Переход глутамата в астроциты происходит благодаря электрохимическому градиенту ионов Na+. С помощью экспериментальных методов исследования было доказано, что при кортикальной активации, вызванной глутаматом, отмечается локальное увеличение утилизации глюкозы в астроцитах. Ключевую роль в его реализации играет активация Na+/K+-ATФазы в результате массивного потока ионов Na+ в клетку. Важной целью функционального кооперирования между нейронами и астроцитами является регулирование адекватного энергетического потока при активации нейронов. Глутамат-индуцированное потребление глюкозы и выработка лактата в астроцитах – прямой механизм обеспечения жизнедеятельности нейронов.
Дополнительное влияние на экстрацеллюлярные уровни аспартата и глутамата, а следовательно, и на выраженность «эксайтотоксичности» оказывают рН в ишемизированной зоне мозга, концентрации внеклеточных ионов К+ и Na+. Метаболический ацидоз, сопровождающий реакции глутамат-кальциевого каскада, тормозит обратное поглощение глутамата из синаптической щели. Нарастание уровня внеклеточных ионов К+ при экспериментальной мозговой ишемии усиливает распространение нейронального повреждения. Резкое увеличение концентрации ионов К+ в экстрацеллюлярном пространстве приводит к повышенному выбросу глутамата и аспартата в синаптическую щель с одновременным подавлением их поглощения и набуханием астроцитов. Концентрация ионов Na+ изменяет Na+-зависимый отток глутамата из синаптической щели в клетку.
Отек астроцитов может происходить благодаря прямой активации рецепторов, что приводит к увеличению потока натрия в клетку. Обычно проницаемость астроцитов для этих ионов очень низка. Внутриклеточное содержание натрия может повышаться также благодаря активации специфических транспортеров, таких как натрий-водородный насос, или через открытие натриевых каналов.
В развитии вазогенного отека, присоединяющегося к цитотоксическому, важную роль играют:
•сосудистые факторы
•химические медиаторы – кинины, глутамат, свободные жирные кислоты, простагландины и тромбоксаны
Так, патологическое повышение проницаемости стенок микрососудов мозга, в результате которого молекулы белка и других составных частей плазмы крови проходят через гематоэнцефалический барьер в тканевые пространства мозга, не только повышает осмолярность межклеточной жидкости, но и повреждает клеточные мембраны, нарушая функцию нейронных элементов мозга.
Патофизиологические механизмы, связанные с формированием и разрешением отека:
•в первые часы и сутки от начала реперфузии развиваются гипернатриемия и гиперосмия, что служит, по-видимому, компенсаторно-приспособительным механизмом поддержания гидроионного гомеостаза в структурах ГМ в этот период. Максимум выраженности отека наблюдается на ранней стадии рециркуляции – через 2 ч после восстановления кровотока
•второй пик повышения содержания воды в ГМ отмечен на 5-е сутки постишемического периода. Он сопровождается нарушениями ионного баланса и ферментативной активности, что обусловлено, по нашему мнению, присоединением к цитотоксическому отеку отека вазогенного, для которого типична длительная задержка воды в тканях
Таким образом, ишемия головного мозга приводит к целому ряду общих и локальных метаболических и функциональных нарушений, характеризующих сложность, многофакторность и во многом неясность патогенетической структуры данного процесса. В механизмах развития церебральной ишемии – реперфузии выявлен целый ряд ключевых моментов, анализ которых позволяет сделать вывод о взаимозависимости и взаимообусловленности различных звеньев патогенеза заболевания, способствующих образованию множественных «порочных кругов», которые усугубляют течение ишемического поражения мозга и затрудняют возможность активизации саногенетических процессов.