Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ
Диабетическая полинейропатия (ДП) – одно из наиболее тяжелых и распространенных осложнений сахарного диабета, которое неудовлетворительно диагностируется, характеризуется:•выраженной болевой симптоматикой
•рядом тяжелых клинических нарушений
•ранней инвалидизацией пациентов
•значительным ухудшением качества жизни больных в целом
Проявления ДП коррелируют:
•с длительностью заболевания
•с возрастом пациентов
Данное осложнение (диабетическая полинейропатия) по своей природе является гетерогенным, поскольку поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, а также автономную нервную систему.
Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД.
Наиболее тяжелые проявления ДП приводят:
•при соматической ДП к развитию язвенных поражений нижних конечностей
•при автономной ДП к высокой смертности больных
Эпидемиология
Частота развития ДП:
•у больных СД типа 1 составляет 13-54%
•у больных СД типа 2 составляет 17-45%
По данным ряда эпидемиологических исследований, частота ДП при всех типах сахарного диабета варьирует от 5 до 100% (большие расхождения данных связаны с трудностью диагностики и зависят от используемых методов исследования).
Классификация полинейропатий (И.И. Дедов и соавт., 2002):
1. Поражения центральной нервной системы:
• энцефалопатия
• миелопатия
2. Поражения периферической нервной системы:
• диабетическая полинейропатия:
-сенсорная форма (симметричная, несимметричная)
-моторная форма (симметричная, несимметричная)
- сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная)
• диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов)
• автономная (вегетативная) нейропатия:
- кардиоваскулярная форма
-гастроинтестинальная форма
-урогенитальная форма
-бессимптомная гипогликемия
- другие
По классификации Boulton et al., 2005 выделяются следующие самостоятельные типы нейропатий:
•острая сенсорная
•хроническая сенсомоторная
•тонких и толстых волокон
•вегетативная
•гипергликемическая
•фокальные мононейропатии конечностей
•краниальные
•проксимальные моторные (амиотрофии)
•трункальные радикулонейропатии и др.
Можно выделить еще три клинические разновидности диабетических нейропатий тонких волокон:
•истинная - характеризуется позитивной неврологической симптоматикой, включающей жжение, покалывание, признаки дистального снижения чувствительности, снижение ахиллового рефлекса
•псевдосирингомиелическая - характерно снижение болевой и температурной чувствительности в сочетании с нейропатией вегетативных волокон, при биопсии кожи обнаруживается явное поражение аксонов мелких волокон и умеренное поражение крупных волокон
•острая - доминирует острая жгучая боль, аллодиния, гиперчувствительность к колющей стимуляции, может отмечаться снижение массы тела, бессонница, у мужчин эректильная дисфункция, анализ биоптата кожи свидетельствует об активной дегенерации миелинизированных и немиелинизированных волокон
Патогенез
Согласно современной теории патогенеза, ДП – это патология, которая развивается на фоне свойственных сахарному диабету метаболических и сосудистых нарушений.
Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДП.
ДП является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.
!!! Следует обратить внимание на то, что изолированная гипергликемия не может лежать в основе формирования диабетических осложнений, так как отмечено, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови значительно уменьшает проявления поражений нервов и сосудов, однако не может полностью избавить от них пациента.
На сегодняшний день предполагается, что причиной формирования диабетических осложнений является комплекс метаболических нарушений, возникающих вследствие:
•гипергликемии
•недостаточности инсулина
В этом плане наибольшего внимания заслуживают ниже перечисленные обменные расстройства, которые имеют прямое отношение к структурно-функциональным повреждениям нервных волокон:
•гликирование белков
•полиоловый путь метаболизма
•аккумуляция сорбитола
•оксидативный стресс
•снижение активности протеинкиназы С
•свободнорадикальное разрушение клеточных мембран
•нарушение метаболизма свободных жирных кислот
!!! К настоящему времени доказано, что при условии диабетической периферической нейропатии одновременно со снижением эндоневрального кровотока развивается гипоксия нервных волокон. Именно она является важнейшей причиной дисфункции нервов при сахарном диабете.
Безмякотные нервные волокна принимают участие в регуляции эндоневрального кровотока путем контроля образования артериовенозных анастомозов. Повреждение указанных волокон наблюдается в ранней фазе развития ДП. Отсутствие механизмов контроля образования артериовенозных анастомозов приводит к усилению эндоневральной гипоксии.
!!! Один из существенных признаков ДП – стимуляция формирования артериовенозных шунтов, которая проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления кислорода.
Особое место в развитии диабетических осложнений отводится оксидативному стрессу. Одним из его последствий является снижение концентрации оксида азота (NO), обладающего антипролиферативным и вазодилататорным эффектами. Это приводит к ухудшению кровоснабжения нервных волокон и развитию их дисфункции.
Интенсивность оксидативного стресса возрастает также за счет угнетения природной антиоксидантной системы, что регистрируется по уменьшению количества таких тканевых ее компонентов, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, а также по снижению активности антиоксидантных ферментов. Оксидативный стресс сопровождается не только снижением содержания и нарушением функционирования природных антиоксидантов, но и прогрессирующим повреждением функции нервных волокон с дальнейшим развитием диабетической сенсорной полинейропатии.
Фактор питания, в частности недостаток витаминов, также играет определенную роль в развитии ДП:
•нарушается всасывание углеводов
•маскируются признаки гипогликемии (подавляются механизмы ее контррегуляции – угнетается глюкагоновая фаза адаптации и нивелируются адренергические симптомы-предвестники)
•изменяется биодоступность пероральных сахаропонижающих препаратов
Обобщая данные относительно патогенеза ДП, можно сделать вывод, что повреждения нервных волокон, особенно на ранних этапах развития СД, не являются необратимыми, а могут быть ликвидированы путем улучшения кровоснабжения в невральных сосудах
Клиническая картина ДП
Стадия 0: Симптомы и признаки отсутствуют.
Стадия1: Субклиническая ДП
• субклиническая ДП на стадии 1 может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике.
!!! Проведение клинической дифференциальной диагностики между 0 и 1 стадиями ДП не представляется возможным.
Стадия 2: Клиническая ДП
1. Хроническая болевая форма:
•наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль
•покалывание (±)
•отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов
2. Острая болевая форма:
•плохой контроль СД, потеря массы тела
•диффузная боль (туловище)
•может наблюдаться гиперестезия
•может быть ассоциирована с началом сахаропонижающей терапии
•минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра
3. Амиотрофия:
•обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2
•проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое
•обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности
4. Безболевая ДП в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности :
•симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов
Стадия 3: Поздние осложнения клинической ДП
•язвы стоп
•нейроостеоартропатия
•нетравматические ампутации
!!! О стадиях ДП см. также в статье «Диабетическая нейропатия – решение проблем объективизации» в разделе «Нврология и нейрохирургия» сайта DoctorSPB.ru
Возможны на фоне ДП и фокальныу/ мультифокальные нейропатии (мононейропатии):
•черепно-мозговых нервов
•нервов туловища
•нервов конечностей
•проксимальная моторная (амитрофия)
•сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии
Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются:
•боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время)
•парестезии
•гиперестезии
•снижение чувствительности – вибрационной, температурной, болевой, тактильной
•снижение или выпадение рефлексов
•сухость кожи
•повышение или понижение температуры
•наличие каллюса (омозолелости) в областях повышенного давления
При этом следует подчеркнуть, что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных нейропатия носит бессимптомный характер.
Согласно утилитарной клинической классификации выделяют два основных варианта диффузной диабетической полинейропатии:
•острая болевая (болезнь малых волокон) нейропатия
•хроническая болевая (поражение больших и малых волокон) нейропатия
Продолжительность течения острой болевой диабетической нейропатии составляет 6-12 мес независимо от проводимой терапии. Патогенетическое лечение при острой болевой диабетической нейропатии, в частности назначение препаратов альфа-липоевой кислоты, не эффективно.
Хроническая болевая диабетическая нейропатия встречается гораздо чаще. Для нее характерно постепенное начало, интермиттирующее течение, наличие четкой связи между выраженностью болевого синдрома и уровнем гликемии и соответственно уменьшение симптомов при достижении компенсации СД.
Группы риска развития ДП:
•больные СД типа 1 через 1 год после дебюта заболевания
•больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания
Следует также отметить, что зависимость между недостаточным контролем гликемии и выраженностью нейропатических проявлений четко прослеживается у пациентов с СД 1 типа, в то время как при СД 2 типа она, как правило, отсутствует.
Диагностика ДП
Наиболее типичные признаки ДП:
•ослабление ахилловых рефлексов
•снижение периферической вибрационной чувствительности
Сложность диагностики ДП заключается в том, что:
•во-первых, возрастные изменения могут давать сходную клиническую картину
•во-вторых, ДП часто может протекать бессимптомно и обнаруживаться только при электронейромиографическом исследовании
Существует пять факторов риска развития ДП (согласно данным исследования DCCT):
1.длительность СД
2.степень гипергликемии
3.возраст пациента
4.мужской пол
5.более высокий рост
ДП чаще встречается у больных с диабетическими ретинопатией и нефропатией.
Значительная протяженность периферических нервных волокон предопределяет высокую активность обменных процессов в них, для чего необходимо их надлежащее обеспечение кислородом и энергией. В связи с этим наиболее подвержены развитию ДП нижние конечности, прежде всего стопы.
Поражение центральной нервной системы диагностируется невропатологом с применением специальных методов обследования.
Методы диагностики поражения периферической нервной системы
Сенорная форма нейропатии
нарушение вибрационной чувствительности
•обязательный метод – калиброванный камертон (значения менее 4/8 октавы шкалы на головке большого пальца стопы)
•дополнительный метод (при возможности) – биотензиометрия
нарушение температурной чувствительности
•обязательный метод – касание теплым/холодным предметом
нарушение болевой чувствительности
•обязательный метод – покалывание иглой
нарушение тактильной чувствительности
•обязательный метод – касние монофиламентом плантарной поверхности стопы
нарушение проприоцептивной чувствительности
•обязательный метод – выявление сенсетивной атаксии (неустойчивости в позе Ромбеога)
Моторная форма неропатии
проявления: мышечная слабость, мышечная атрофия
•обязательный метод – выявление ослабления или отсутствия сухожильных рефлексов (ахилловых, коленных)
•дополнительный метод (при возможности) – электронейромиография
Автономная форма нейропатии
кардиоваскулярная форма
•обязательный метод
- вявление ортостатической гипотензии (снижение АД более либо равно 30 мм.рт.ст при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)
- отсутствие ускорения ЧСС на вдохе и замедления на выдохе
- прба Вальсальвы (отсутствие ускорения ЧСС при натуживании)
•дополнительный метод (при возможности)
- суточное мониторирование АД (осутствие ночного снижения АД)
- холтеровское мониторирование ЭКГ (разница между максимальной и минимальной ЧСС в течение суток меньше либо равно 14 уд/мин)
- запись ЭКГ при пробе Вальсальвы (отношение максимального RR к миниальному меньше либо равно 1,2)
гастроинтестинальная форма (энтеропатия)
•обязательный метод – диагностируется по клинике чередования поносов и запоров, гастропареза, дискинезии желчевыводящих путей
•дополнительный метод (при возможности) – гастроэнтерологическое обследование
урогенитальная форма
•обязательный метод – диагностируется по отсутствию позывов к мочеиспусканию, наличие эректильной дисфункции, ретроградная эякуляция
•дополнительный метод (при возможности) – урологическое обследование
бессимптомная форма – диагносцируется по отсутствию клинических симптомов
Скрининг для выявления диабетической полинейропатии:
•проводится всем больным сахарным диабетом 1 типа через 5 лет после выявления заболевания и всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при постановке диагноза, затем ежегодно
•определение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов
•тщательный осмотр нижних конечностей и стоп
Лечение ДП
!!! До настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДП.
•первоочередная цель для предупреждения ДП – достижение нормогликемии
•одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДП и на симптомы ДП.
Патогенетическая терапия включает:
•мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД
•ингибиторы альдозоредуктазы - блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы
•витамины группы В - бенфотиамин и цианокобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования
•α-липоевая кислота - активирует митохондриальные ферменты и окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез
•эссенциальные жирные кислоты — обладают антиоксидантным эффектом и снижают гиперлипидемию.
Симптоматическая терапия включает мероприятия, направленные на:
•устранение болевого синдрома
•устранение судорог в конечностях
•профилактику и лечение язвенных дефектов стопы
•коррекцию минеральной плотности костной ткани при развитии остеопороза
•лечение сопутствующих инфекций и т.д.
Современные подходы в терапии ДП
В настоящее время на первый план в реализации направленной нейротропной терапии ДП, как и в нейрофармакологии в целом, выдвинуты два основных подхода:
•применение комбинированных нейротропных средств, содержащих компоненты, влияющие на различные звенья патогенеза этого синдрома и взаимодополняющие друг друга в фармакодинамическом и клиническом плане
•применение монопрепаратов комплексного политопного типа действия, обладающих разносторонними и важными с точки зрения фармакологии и клиники эффектами
Следует подчеркнуть, что такие подходы не только не противоречат, но и оптимально дополняют друг друга, позволяя в полной мере реализовать стратегию комплексной нейротропной фармакотерапии при ДП.
К основным преимуществам упомянутых комбинированных препаратов следует отнести:
•возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в пределах одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача)
•сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения
•улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача)
•повышение доступности лечения, зависящее от стоимости препаратов
(1) На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП считаются препараты тиоктовой (α-липоевой) кислоты.
Основные механизмы действия a -липоевой кислоты могут быть сведены к следующим:
•Влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов: участие в окислительном декарбоксилировании a -кетокислот (пирувата и a -кетоглютарата) с активацией цикла Кребса ; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина.
•Цитопротективное действие: повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С, Е и глютатионовую); стабилизация митохондриальных мембран.
•Влияние на реактивность организма: стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие (снижение Ил1 и фактора некроза опухоли); противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием).
•Нейротропные эффекты: стимуляция роста аксонов; положительное влияние на аксональный транспорт; уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов; нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете.
•Гепатопротективное действие: накопление гликогена в печени; повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени.
•Дезинтоксикационное действие (ФОС, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.)
Препараты альфа-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной, так и в таблетированной форме (тиоктацид, берлитион, эспалипон, тиогамма и др.).
!!! Стандартный курс лечения начинают с инфузионного введения препарата в дозе 600 мг в сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед. (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2—3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм альфа-липоевой кислоты в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.
Такде предложена альтернативная схема лечения ДП, включающая начальную терапию по 600 мг альфа-липоевой кислоты 3 раза в день в течение 3 недель (1800 мг/сут) и поддерживающую терапию по 600 мг 1 раз в день утром натощак на протяжении 2–3 месяцев
В настоящее время разработана особая форма — тиоктацид БВ, отличающаяся от стандартной добавлением вспомогательных компонентов к ядру таблетки и изменением пленочного покрытия, что обеспечило оптимизацию фармакокинетики препарата, улучшенную биодоступность и снижение коэффициента вариабельности уровня тиоктовой кислоты в плазме крови.
(2) Нейротропные витамины, в частности витамин В1 (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков.
(3) Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин.
Бенфотиамин является липофильным дериватом витамина В1, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного (водорастворимого) тиамина через клеточные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100%. Он проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше, чем у водорастворимых соединений тиамина, и составляет 250%.
Бенфотиамин блокирует четыре пути повреждения клеток-мишеней при СД (что является преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД - ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы):
•полиоловый путь
•гликозаминовый путь
•активацию протеинкиназы С
•образование продуктов неэнзиматического гликирования
При болевой форме ДП лечение начинают с курса 10-15 ежедневных инъекций комбинации нейротропных витаминов, содержащей по 100 мг витаминов В1, В6 и 1000 мкг витамина В12, и лидокаина глубоко внутримышечно (Мильгамма, Комбилипен).
Мильгамма/Комбилипен – при выраженных проявлениях по 2 мл ежедневно 5-7 дней, затем по 2 мл 2-3 раза в неделю в течение 2-х недель, в легких случаях по 2 мл 7-10 дней с частотой 2-3 раза в неделю. В дальнейшем переходят на пероральный прием бенфотиамина (Мильгамма, Бенфолипен)- таблетки принимают после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Продолжительность курса зависит от тяжести клиничесих проявлений ДН.
При выраженном болевом синдроме (нейропатическая боль), сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования.
До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при ДП назначали трициклические антидепрессанты. Как правило и по настоящий момент применяют амитриптилин рекомендуя начинать терапию с малых доз (25 мг) с постепенным увеличением дозы до 150 мг в сутки.
Однако прием этих препаратов сопровождается большим количеством холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, сердечными аритмиями и др., что ограничивает возможность их использования.
(4) В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов – антиконвульсантов II поколения (габапентин, прегабалин) стало новым этапом в лечении нейропатической боли.
(4.1) Габапентин относится к классу противосудорожных лекарственных средств и по своей структуре сходен с γ-аминомасляной кислотой, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию и участвует в модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта γ-аминокислот и с высокой специфичностью связывается с субъединицей α-2γ потенциалзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных СД с ДП.
При назначении габапентина следует начинать лечение с дозы 300 мг на ночь с постепенным увеличением дозы. Большинство пациентов нуждается в назначении препарата в дозе 1,8 г в сутки за 3 приема. Следует проводить мониторинг в плане развития побочных эффектов, обусловленных прежде всего центральным механизмом действия препарата (сонливость и другие).
(4.2) Кроме габапентина в эту группу входит более новый препарат - прегабалин (Lyrica), который обеспечивает равноценный обезболивающий эффект (до 50%) при использовании значительно более низких доз (150—600 мг/сут) в течение первой недели лечения. Одновременно прегабалин способствует улучшению сна и хорошо переносится. Стартовая доза прегабалина — по 75 мг 2 раза в день – постепенно повышается до 600 мг в сутки. После 7-дневного приема и достижения анальгетического эффекта дозу лекарственного препарата рекомендуется снизить.
(5) Антиконвульсанты (карбамазепин по 100 мг 2 раза в день (до 400 мг 3 раза в день), фенитоин (по 1 табл. 2—3 раза в сутки) также снижают болевые ощущения при ДП.
(6) Разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии — лакозамид, который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов, способных воздействовать на различные типы рецепторов и модулировать ответ медиатора коллапсина (CRMP-2). Лакозамид в дозе 200—600 мг/сут снижает болевой синдром при ДН.
(7) Имеются данные об эффективности при ДП антиаритмических средств (лидокаина и мексилетина). Механизм действия основан на стабилизации мембран нейронов за счет блокады натриевых каналов.
Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 мин) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при ДН.
Антиноцицептивный эффект пероральной формы мексилетина в дозе 450—600 мг/сут был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. По шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным, но отмечено достоверное уменьшение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара. Побочные эффекты при лечении антиаритмическими средствами менее выражены по сравнению с антиконвульсантами.
(8) Некоторые авторы рекомендуют использовать в комплексной терапии ДП местнораздражающие средства (финалгон, апизатрон, випросал, капсикам и др.), особенно при лечении жгучих поверхностных и колющих болей. Идним из механизмов действия этих препаратов является истощение болевых медиаторов и др. веществ учавствующих ввозникновении и поддержании боли.
(9) Альтернативой в достижении анальгетического эффекта является использование неопиоидных анальгетиков центрального действия, которые избирательно влияют на уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга (соанальгетики). Механизм действия препаратов этой группы основан на непрямом антагонизме к NMDA-рецепторам и агонизме по отношению к GABA-эргическим рецепторам при отсутствии влияния на рецепторы серотонина, допамина, опиатов, центральные мускаринергические и никотинергические, а также бензодиазепиновые рецепторы. В результате происходит селективная активация нейрональных калиевых каналов и обеспечивается анальгетический эффект. При этом одновременно оказывается миорелаксирующее действие, что принципиально важно при болевых формах ДН.
Представителем этой группы препаратов является флупиртин (катадолон), который обладает доказанным анальгетическим эффектом при болевых синдромах различной этиологии (радикулоневриты, вертеброгенные дорсопатии, постоперационный болевой синдром, онкологические заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе остеопороз, миофасциальные синдромы и др.). Назначать катадолон следует по 100—200 мг 3—4 раза в день (суточная доза 600 мг).
(10) Ингибиторы альдозоредуктазы
Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат “Эпалрестат” разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.
(11) В структуре метаболической патогенетической терапии также целесообразно применение актовегина. Он обладает антигипоксической активностью и инсулиноподобным эффектом, улучшает микроциркуляцию. Обычно актовегин назначается по 400 мг (10 мл) в/в струйно или в/в капельно 10–14 дней, далее по 1 табл. 3 раза в день 3 нед. Актовегин — высокоактивный стимулятор утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии, увеличивающий транспорт и накопление глюкозы в клетках, что улучшает аэробный синтез макроэргических соединений и повышает энергетические ресурсы нейронов, препятствуя их гибели.
Его эффективность в лечении диабетической нейропатии была подтверждена в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований.
(12) При сопутствующей тяжелой диабетической автономной нейропатии наряду с оптимизацией уровня гликемии и назначением препаратов патогенетического действия применяется и симптоматическая терапия: например, при тахикардии покоя назначают селективные β-блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или препараты магния (кормагнезин, магнерот).
(13) При ортостатической гипотензии показаны обильное питье, контрастный душ, эластичные чулки, отказ от физических нагрузок, отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым головным краем, некоторое увеличение приема пищевой соли. С кровати и стула пациенту необходимо вставать медленно. При безуспешности таких мероприятий объем плазмы крови может быть повышен путем назначения салина или флюдрокортизона. В том случае, если ортостатическая гипотензия развивается на фоне АГ, возможно назначение β-блокаторов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, окспренолол). Недавно для ослабления проявлений ортостатической гипотензии был рекомендован агонист α-рецепторов мидодрин.
(14) Возможно применение центральных миорелаксантов, однако доказательной базы относительно их более высокой эффективности при ДП нет.
Центральные миорелаксанты — гетерогенная группа, включающая:
•тизанидин (агонист альфа-2-адренорецепторов)
•баклофен (антагонист GABAB-рецепторов)
•диазепам (агонист GABAA-рецепторов)
•мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов)
•толперизон (блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран)
С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства.
Препаратами выбора являются тиназидина гидрохлорид (сирдалуд, назначается по 2—4 мг 3 раза в сутки (не более 36 мг/сут) и толперизона гидрохлорид(мидокалм, назначается толперизон по 50 (150) мг 3 раза в сутки или внутримышечно 100 мг 2 раза в сутки).
При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния, в том числе в комбинации с витамином В6 (пиридоксин). Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц.
Препараты магния – магне В6, магвит, магнерот — назначают при сердечно-сосудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов), а ДП часто развивается у пациентов с исходной кардиальной патологией.
(15)Токсин ботулизма В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДП. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.
(16) Глицерил тринитрат Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой.
(17) Немедикаментозные методы включают использование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических методов (магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура и др.), но их эффективность не доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях.
Эффективность физиотерапевтических воздействий, подтвержденная в малых группах и при коротком периоде наблюдения, позволяет рекомендовать их для включения в комплексную терапию ДП. В то же время необходимо проявлять осторожность в выборе физиотерапевтических средств лечения, так как нарушения чувствительности и вегетативные расстройства при ДП предрасполагают к образованию ожогов и язв.