Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Болезнь Сегавы (ДОФА-зависимая дистония)
ДОФА-зависимая дистония (ДЗД) с выраженными дневными колебаниями симптомов - одна из форм торсионной дистонии. ДЗД составляет 5-10% первичной дистонии у детей и подростков. Эта врожденная медленно прогрессирующая дистония, сочетающаяся с признаками паркинсонизма, клинически манифестирует у детей до 10 лет с локальной дистонией, которая в течение нескольких лет распространяется на другие части тела. Симптомы меняются в течение дня и уменьшаются на фоне приема низких доз препаратов леводопы.
У больных ДЗД было выделено 4 формы различных мутаций гена, отвечающего за синтез фермента гуанозинтрифосфат-цикло-гидролазы I (GCH1), который участвует в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4) - кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), которая в свою очередь превращает L-тирозин в L-ДОФА (предшественник дофамина). В результате мутаций резко снижается содержание дофамина в полосатом теле. ДЗД, вероятно, также представляет гетерогенную группу генотипов и мутаций в гене ТГ. Существуют две формы ДЗД: с доминантным или рецессивным наследованием. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1. У пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 11p15.5 на сайте гена TГ.
Клинически ДЗД характеризуется ригидно-гипокинетическим синдромом: повышенным пластическим тонусом, различным в отдельных мышечных группах, что приводит к патологическим установкам позы.
До момента дебюта большинство детей развиваются соответственно возрасту. Заболевание дебютирует в возрасте до 3 лет. Вначале гиперкинезы или дистонические позы, нарастающие при произвольных движениях, возникают в одной или нескольких конечностях. Появляется медлительность при самообслуживании. Постепенно дистония распространяется на другие части тела по принципу буквы «N»: появляется в одной ноге, затем поражает руку с той же стороны, затем противоположную ногу и противоположную руку. В первые 2 года течения поражаются две конечности, а «тетрадистония» развивается через 4 года - 5 лет. Нижние конечности страдают сильнее верхних, характер поражения асимметричен, даже на ранних стадиях. Торсионный компонент выражен умеренно. Патологическая постуральная активность в конечностях приводит к флексии стопы, сгибательной пронации предплечья, отведению и сгибанию кисти, отведению большого пальца, развитию позвоночного лордоза, переразгибанию в коленных суставах при вертикализации. Также характерны нарушения установочных рефлексов головы, особенно при поворотах (симптом «кукольных глаз»). При ходьбе патологическая постуральная активность уменьшается, но усиливается торзия. По мере течения заболевания нарастает ригидность мышц, спастический гипертонус. Симптом «зубчатого колеса» появляется только у пациентов старше 9 лет. Иногда дистонию сопровождает умеренный тремор покоя. Интенционный тремор или хореоатетоз не характерны. Пробу Ромберга дети с ДЗД выполняют с легкой неустойчивостью, несколько нарушена координация в конечностях. Сухожильные рефлексы чаще повышены, в некоторых случаях отмечаются клонусы стоп. Чувствительные нарушения не выявляются. Интеллект в норме (психическое развитие не страдает). Речь дизартрична. Характерна флюктуация перечисленных симптомов – т.е. их разная выраженность в разное время суток: максимальная их выраженность к вечеру и уменьшение симптомов после сна. Назначение леводопы приводит к значительному улучшению походки в течение недели, уменьшению дистонических поз и гиперкинезов в течение 6 недель. Постуральный тремор и миоклонии голеней полностью исчезают. Далее отмеченные выше явления нарастают: дети перестают ходить, могут немного ползать, затем наступает полная обездвиженность; нарастают миогенные контрактуры, стопы и кисти в постоянной патологической позе, которую исправить не удается. Появляются деформации грудной клетки, позвоночника. Дети начинают резко отставать в весе и росте, значительно уменьшается мышечная масса. Речь исчезает, часто нарушается глотание. Следует заметить, что в первые 3 года у детей наблюдается гипотония, которая расценивается как миопатический синдром и задержка двигательного развития. После 3 лет появляется описанная выше дистония. Гипотония мышц шеи приводит к симптому «свислой головы», появляются непроизвольные заведения глазных яблок кверху. Тонус мышц повышается, постепенно.
Таким образом, диагностика ДЗД должна соответствовать следующим диагностическим критериям: 1. гиперкинезы, или дистонические позы, появляются от 1 года до 9 лет у детей с нормальным развитием (нет анамнестических указаний на возможные этиологические факторы); 2. нижние конечности поражаются сильнее; 3. дистония асимметрична; 3. бульбарные мышцы почти не страдают; 5. торзия туловища умеренная; 6. чувствительные нарушения нехарактерны; 7. психические функции не нарушены; 8. дистоническая походка; 9. ухудшение симптомов к вечеру; 10. положительный эффект от леводопы; 11. (обязательно) дневное колебание симптомов; 12. ночная ЭЭГ не выявляет эпилептиформных изменений; 12. при ЭМГ не обнаруживаются мышечные или невральные нарушения; 13. катехоламины в моче и крови (ДОФА, дофамин, ГВК, ВМК, ДОФУК и 5-ГИУК) снижены.
Дифференциальный диагноз проводят с ювенильным паркинсонизмом, болезнью Галлервордена-Шпатца, ювенильной хореей Гентингтона и болезнью Вильсона, ДЦП (спастической диплегией), спиноцеребеллярными атрофиями, миопатией, торсионной дистонией, тиками.
Лечение. Типично быстрое, отчетливое и длительное улучшение при приеме низких доз леводопы. В случаях с дневным колебанием необходимо назначать леводопу в ежедневной дозе 10-25 мг/кг, положительный эффект подтверждает диагноз. Клинические симптомы полностью исчезают через 2-4 сут после начала терапии, функциональная активность детей восстанавливается. Терапия не провоцирует пирамидных нарушений и психических расстройств. Средняя доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы. Лечение можно продолжать в течение многих лет. Транзиторные хореические движения свидетельствуют о передозировке леводопы и после снижения дозы полностью исчезают. Вальпроаты, карбамазепин, бензодиазепины и барбитураты неэффективны; антихолинестеразные препараты ухудшают состояние. В случае ДЗД с низким уровнем серотонина в крови антидепрессанты утяжеляют дистонию. Другие варианты ДЗД, помимо низких доз леводопы, хорошо отвечают на высокие дозы других предшественников медиаторов - 5-ГТФ, глутаминовой кислоты или холина.
У больных ДЗД было выделено 4 формы различных мутаций гена, отвечающего за синтез фермента гуанозинтрифосфат-цикло-гидролазы I (GCH1), который участвует в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4) - кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), которая в свою очередь превращает L-тирозин в L-ДОФА (предшественник дофамина). В результате мутаций резко снижается содержание дофамина в полосатом теле. ДЗД, вероятно, также представляет гетерогенную группу генотипов и мутаций в гене ТГ. Существуют две формы ДЗД: с доминантным или рецессивным наследованием. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1. У пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 11p15.5 на сайте гена TГ.
Клинически ДЗД характеризуется ригидно-гипокинетическим синдромом: повышенным пластическим тонусом, различным в отдельных мышечных группах, что приводит к патологическим установкам позы.
До момента дебюта большинство детей развиваются соответственно возрасту. Заболевание дебютирует в возрасте до 3 лет. Вначале гиперкинезы или дистонические позы, нарастающие при произвольных движениях, возникают в одной или нескольких конечностях. Появляется медлительность при самообслуживании. Постепенно дистония распространяется на другие части тела по принципу буквы «N»: появляется в одной ноге, затем поражает руку с той же стороны, затем противоположную ногу и противоположную руку. В первые 2 года течения поражаются две конечности, а «тетрадистония» развивается через 4 года - 5 лет. Нижние конечности страдают сильнее верхних, характер поражения асимметричен, даже на ранних стадиях. Торсионный компонент выражен умеренно. Патологическая постуральная активность в конечностях приводит к флексии стопы, сгибательной пронации предплечья, отведению и сгибанию кисти, отведению большого пальца, развитию позвоночного лордоза, переразгибанию в коленных суставах при вертикализации. Также характерны нарушения установочных рефлексов головы, особенно при поворотах (симптом «кукольных глаз»). При ходьбе патологическая постуральная активность уменьшается, но усиливается торзия. По мере течения заболевания нарастает ригидность мышц, спастический гипертонус. Симптом «зубчатого колеса» появляется только у пациентов старше 9 лет. Иногда дистонию сопровождает умеренный тремор покоя. Интенционный тремор или хореоатетоз не характерны. Пробу Ромберга дети с ДЗД выполняют с легкой неустойчивостью, несколько нарушена координация в конечностях. Сухожильные рефлексы чаще повышены, в некоторых случаях отмечаются клонусы стоп. Чувствительные нарушения не выявляются. Интеллект в норме (психическое развитие не страдает). Речь дизартрична. Характерна флюктуация перечисленных симптомов – т.е. их разная выраженность в разное время суток: максимальная их выраженность к вечеру и уменьшение симптомов после сна. Назначение леводопы приводит к значительному улучшению походки в течение недели, уменьшению дистонических поз и гиперкинезов в течение 6 недель. Постуральный тремор и миоклонии голеней полностью исчезают. Далее отмеченные выше явления нарастают: дети перестают ходить, могут немного ползать, затем наступает полная обездвиженность; нарастают миогенные контрактуры, стопы и кисти в постоянной патологической позе, которую исправить не удается. Появляются деформации грудной клетки, позвоночника. Дети начинают резко отставать в весе и росте, значительно уменьшается мышечная масса. Речь исчезает, часто нарушается глотание. Следует заметить, что в первые 3 года у детей наблюдается гипотония, которая расценивается как миопатический синдром и задержка двигательного развития. После 3 лет появляется описанная выше дистония. Гипотония мышц шеи приводит к симптому «свислой головы», появляются непроизвольные заведения глазных яблок кверху. Тонус мышц повышается, постепенно.
Таким образом, диагностика ДЗД должна соответствовать следующим диагностическим критериям: 1. гиперкинезы, или дистонические позы, появляются от 1 года до 9 лет у детей с нормальным развитием (нет анамнестических указаний на возможные этиологические факторы); 2. нижние конечности поражаются сильнее; 3. дистония асимметрична; 3. бульбарные мышцы почти не страдают; 5. торзия туловища умеренная; 6. чувствительные нарушения нехарактерны; 7. психические функции не нарушены; 8. дистоническая походка; 9. ухудшение симптомов к вечеру; 10. положительный эффект от леводопы; 11. (обязательно) дневное колебание симптомов; 12. ночная ЭЭГ не выявляет эпилептиформных изменений; 12. при ЭМГ не обнаруживаются мышечные или невральные нарушения; 13. катехоламины в моче и крови (ДОФА, дофамин, ГВК, ВМК, ДОФУК и 5-ГИУК) снижены.
Дифференциальный диагноз проводят с ювенильным паркинсонизмом, болезнью Галлервордена-Шпатца, ювенильной хореей Гентингтона и болезнью Вильсона, ДЦП (спастической диплегией), спиноцеребеллярными атрофиями, миопатией, торсионной дистонией, тиками.
Лечение. Типично быстрое, отчетливое и длительное улучшение при приеме низких доз леводопы. В случаях с дневным колебанием необходимо назначать леводопу в ежедневной дозе 10-25 мг/кг, положительный эффект подтверждает диагноз. Клинические симптомы полностью исчезают через 2-4 сут после начала терапии, функциональная активность детей восстанавливается. Терапия не провоцирует пирамидных нарушений и психических расстройств. Средняя доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы. Лечение можно продолжать в течение многих лет. Транзиторные хореические движения свидетельствуют о передозировке леводопы и после снижения дозы полностью исчезают. Вальпроаты, карбамазепин, бензодиазепины и барбитураты неэффективны; антихолинестеразные препараты ухудшают состояние. В случае ДЗД с низким уровнем серотонина в крови антидепрессанты утяжеляют дистонию. Другие варианты ДЗД, помимо низких доз леводопы, хорошо отвечают на высокие дозы других предшественников медиаторов - 5-ГТФ, глутаминовой кислоты или холина.