Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Паркинсонизм с ранним началом
… несколько последних десятилетий охарактеризовались определенной тенденцией к «омоложению» паркинсонизма.Ранним паркинсонизмом (паркинсонизмом с ранним началом) принято называть случаи первичного паркинсонизма, развившегося в возрасте до 45 лет.
В рамках этой возрастной группы нередко выделяется самостоятельная подгруппа лиц с юношеским (ювенильным) паркинсонизмом, у которых первичный паркинсонизм манифестировал в первые два десятилетия жизни (по некоторым авторам – до 25 лет). Подавляющая часть случаев юношеского паркинсонизма связана с рецессивными мутациями недавно открытых генов паркина, DJ-1 и PINK1, продукты которых контролируют процессинг нейрональных белков и особенности окислительного метаболизма нигральных нейронов; эти случаи обозначаются как аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм.
Наконец, в молодом возрасте могут манифестировать разнообразные паркинсоновские синдромы, обусловленные некоторыми специфическими токсинами, системными метаболическими расстройствами и другими причинами. Среди токсических паркинсоновских синдромов отметим марганцевый паркинсонизм, ставший в последние годы серьезной проблемой в связи с употреблением лицами преимущественно молодого возраста суррогатных марганецсодержащих наркотических соединений, а также паркинсонизм при употреблении синтетических героинов. Таким образом, ранний паркинсонизм является чрезвычайно гетерогенным.
Несколько последних десятилетий охарактеризовались определенной тенденцией к «омоложению» паркинсонизма. Среди причин этого указывают: (1) реализацию эффекта ряда генетических факторов; (2) растущую подверженность населения развитых стран неблагоприятным эколого-средовым воздействиям; (3) улучшение диагностики болезни в ее начальных стадиях, связанное с общим технологическим прогрессом в клинической медицине. Все эти факторы заслуживают детального рассмотрения.
(1) Раннее начало болезни Паркинсона принято связывать, в первую очередь, с генетическими факторами, многие из которых раскрыты и достаточно хорошо изучены благодаря интенсивному прогрессу последних лет в области молекулярной генетики. Показана ассоциация болезни Паркинсона с рядом полиморфизмов в генах детоксикации ксенобиотиков, системы антиоксидантной защиты клетки, транспорта и метаболизма дофамина, липидного обмена, митохондриального цикла. Носительство неблагоприятных аллельных вариантов данных генов достоверно повышает риск заболевания, т.е. формирует генетическую предрасположенность к болезни Паркинсона. Более того, комбинация нескольких неблагоприятных полиморфизмов усиливает предрасположенность к болезни Паркинсона и ведет к более ранней манифестации симптомов (аддитивный эффект «генов риска»). Следует отметить, что в молодой группе пациентов среди факторов развития болезни Паркинсона наиболее значим удельный вес генетической составляющей, тогда как у пожилых пациентов роль генетики становится менее четкой, и на первый план выходят средовые и иные факторы.
(2) В ряду факторов, способствующих развитию болезни Паркинсона, большое значение придается подверженности населения развитых стран мира неблагоприятным эколого-средовым воздействиям и, в первую очередь, потенциальным нейротоксинам. Наиболее вероятными кандидатами на роль экзогенных «каузативных» токсинов при болезни Паркинсона являются некоторые пестициды: показано, что в условиях in vitro пестициды способны провоцировать конформационные изменения молекулы α-синуклеина (это ключевой этап патогенеза болезни Паркинсона) и ускорять формирование патологических включений в нейронах. Хроническое системное воздействие пестицидов воспроизводит в эксперименте клинические характеристики болезни Паркинсона. Эпидемиологические исследования подтверждают эти заключения.
(3) Улучшение диагностики раннего паркинсонизма связано со следующими факторами. Во-первых, внедрение в практику понятия группа риска, к которой принадлежат, в частности, ближайшие родственники пациентов, имеющие в несколько раз более высокую вероятность развития болезни Паркинсона по сравнению с общей популяцией. Именно в этой группе лиц, хорошо осведомленных об имеющейся семейной отягощенности, становится возможным тщательный мониторинг, ориентированный на выявление максимально ранних нарушений в двигательной сфере. Во-вторых, определенное значение имела разработка новейших методов нейровизуализации (КТ и МРТ, ОФЭКТ, ПЭТ), позволяющих осуществлять более точный дифференциальный диагноз и объективизировать тонкие нарушения дофаминового обмена в базальных ганглиях. В-третьих, нельзя не отметить роль разработанных международным сообществом унифицированных критериев клинической диагностики болезни Паркинсона, позволивших усовершенствовать и стандартизировать подходы к раннему выявлению и постановке диагноза данного заболевания.
Рассмотрим клиническую картину и принципы лечения аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма.
Данное заболевание встречается практически во всех изученных популяциях мира. Основное значение в развитии аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма имеет ген, локализованный на хромосоме 6q и кодирующий новый белок с убиквитин-лигазной функцией – паркин. Показано, что паркин является важнейшим звеном системы клеточной защиты и, в частности, непосредственно участвует в деградации α-синуклеина – классического белкового маркера болезни Паркинсона в составе характерных интранейрональных включений (телец Леви).
Морфологическая картина аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма характеризуется гибелью нейронов и глиозом в компактной части черной субстанции и голубоватом пятне, отличаясь от «классической» болезни Паркинсона отсутствием телец Леви в дегенерирующих нейронах.
Дебют симптомов аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма чаще всего приходится на 2–3-е десятилетие жизни, первым проявлением заболевания может быть постепенно развивающийся синдром паркинсонизма либо дистония стоп. Для синдрома паркинсонизма в развернутой стадии аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма типично сочетание брадикинезии, мышечной ригидности, постуральных нарушений с пирамидными симптомами, а также нередкое отсутствие стадии гемипаркинсонизма. Особенностью тремора при аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма является его статокинетический характер, который может сочетаться с типичным паркинсоновским тремором покоя. Проявления дистонии при аутосомно-рецессивном ювенильном паркинсонизме, появившись у ряда пациентов в дебюте болезни, могут сохраняться на протяжении многих лет.
Важной особенностью болезни, имеющей существенное дифференциально-диагностическое значение, является весьма раннее появление разнообразных и нередко сложных по своей структуре леводопа-индуцированных дискинезий, которые могут возникнуть уже при приеме чрезвычайно низких доз препарата (30–70 мг леводопы). Еще одной отличительной чертой аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма, отмечаемой у большинства больных, является наличие флуктуаций в выраженности симптомов паркинсонизма и дистонии на протяжении дня: наилучшее состояние отмечается утром или после дневного сна, а к вечеру тяжесть клинических проявлений нарастает.
Лечение. Раннее начало первичного паркинсонизма предъявляет повышенные требования к рационализации назначаемой терапии, поскольку такая терапия должна быть ориентирована на длительную перспективу, в идеале – на десятилетия вперед. Большинство исследователей предпочитает начинать лечение раннего паркинсонизма с агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). При необходимости у пациентов молодого возраста АДР можно комбинировать с ингибиторами МАО-В, а также амантадинами (мидантан, ПК-Мерц и др.). В молодой возрастной группе для борьбы с тремором (весьма резистентным к терапии симптомом болезни Паркинсона) более свободно могут быть назначены центральные холинолитики, но следует помнить, что у молодых больных центральные холинолитики назначаются в минимально возможной дозировке, а общая продолжительность непрерывного лечения данными препаратами не должна превышать 3-5 лет.
На определенном этапе болезни при нарастании двигательных нарушений возникает необходимость приема препаратов леводопы. Согласно современным представлениям, «опасность» леводопы с точки зрения ее неблагоприятного влияния на течение болезни Паркинсона остается недоказанной, а несвоевременное (чрезмерно отсроченное) назначение леводопы может нивелировать имеющийся терапевтический потенциал заместительной терапии и, тем самым, оказать негативное влияние на прогноз болезни и качество жизни. Избегая необоснованной «леводопофобии», следует помнить, что у молодых пациентов требуется особенно тщательное «титрование» разовых и суточных доз леводопы, минимизирующее проявления нередко весьма мучительных для больного дискинезий. Контроль двигательных осложнений леводопатерапии предполагает назначение разнообразных патогенетических и симптоматических корректоров (АДР, ингибиторы КОМТ и др.). С учетом ожидаемой продолжительности жизни и необходимости максимального отсрочивания двигательных флуктуаций, у молодых больных стратегически обоснованным представляется начало терапии леводопой с ее пролонгированных форм.
В последние годы появился ряд новых направлений лечения паркинсонизма, связанных как с функциональной нейрохирургией (высокочастотная электростимуляция базальных ганглиев), так и с оригинальными методами трансдермальной доставки противопаркинсонических средств и технологиями малоинвазивной хирургии. Заслуживает внимания так называемая концепция постоянной дофаминергической стимуляции, которая может быть реализована, в частности, посредством дозируемого введения леводопы через постоянную дуоденальную помпу; это позволяет эффективно купировать тяжелые двигательные флуктуации у пациентов в развернутой стадии болезни.