Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Поздняя нейролептическая дискинезия
… нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств.Поздняя нейролептическая дискинезия (далее: поздняя дискинезия) - это любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет). В среднем поздняя дискинезия возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики.
Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы. Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов.
Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.
Этиология. Поздняя дискинезия проявляется во время после окончания лечения препаратами, блокирующие дофаминовые рецепторы. Важный критерий диагностики поздней дискинезии – сохранение симптомов спустя длительное время после отмены лекарственного средства, вызвавшего ее появление. В типичных случаях дискинезия ухудшается или проявляется после отмены препарата-блокатора дофаминовых рецепторов, а улучшение состояния наблюдается при возобновлении лечения этим препаратом или увеличения его дозы.
Термин «поздняя» предложен в связи с тем, что данный синдром впервые был описан у пациентов, длительное время принимавших нейролептики. В настоящее время описано много случаев, когда дискинезия проявлялась не «поздно», а спустя короткое время, иногда через несколько дней после начала лечения нейролептиками в терапевтической дозе.
Клиническая картина. Для поздней дискинезии характерны следующие особенности: (1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; (2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; (3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления поздней дискинезии.
Критериями диагностики поздней дискинезии служат: (1) длительный латентный период между началом лечения препаратом-блокатором дофаминовых рецепторов и появлением дискинезии; (2) стойкость симптомов после отмены препарата.
Эти сроки до сих пор дискутируются, но в целом можно сказать, что для поздней дискинезии характерно появление симптомов не ранее чем через 6 месяцев после начала лечения и их сохранение не менее 1 месяца после завершения приема препарата. Термином «поздняя дискинезия» в настоящее время обозначаются как минимум три самостоятельных синдрома:
(1) Классическая поздняя (оро-букко-лингвальная) дискинезия с ритмичными движениями, захватывающими нижнюю челюсть, круговую мышцу рта и языка («жующие» движения), с перекатыванием и непроизвольным высовыванием языка. В развернутой стадии заболевания симптоматика настолько характерна, что дифференциальный диагноз не требуется. Классическим проявлениям может сопутствовать нарушение ритма дыхания. Часто наблюдаются ритмические движения рук, напоминающие движения пианиста («игра на пианино»), раскачивающиеся движения туловища, дискинезия мышц таза (копуляторная дискинезия).
(2) Поздняя дистония, которую иногда бывает сложно отличить от идиопатической дистонии, если отсутствуют дополнительные симптомы, такие как акатизия или классическая (оро-0букко-лингвальная) дискинезия, свидетельствующие в пользу симптоматической формы заболевания. Юношеский возраст, мужской пол, ретроколлис или тортиколлис, аксиальная дистония – признаки, чаще наблюдаемые при поздней дистонии, чем при идиопатической дистонии.
(3) Поздняя акатизия, в противоположность острой форме акатизии, устойчива к лечению β-блокаторами, и ее лечение представляет большие трудности.
Поздняя дистония и поздняя акатизия, как правило, значительно тяжелее переносятся больными и труднее поддаются лечению, чем классическая оро-0букко-лингвальная дискинезия, проявления которой многие пациенты практически не замечают.
Профилактика. В связи с тем, что надежного и эффективного лечения поздней дискинезии в настоящее время не существует, особое внимание необходимо уделять мероприятиям, способным предотвратить развитие этого двигательного расстройства.
(1) Длительное лечение нейролептиками следует назначать только при наличии строгих показаний: хроническое тревожное расстройство, изменения личности (диспепсия и головокружение к таковым не относятся).
(2) Основным принципом терапии нейролептиками должно стать применение минимальной эффективной дозы препарата, то есть в каждом случае необходимо индивидуально подходить к выбору дозы и в зависимости от потребности гибко менять ее.
(3) По возможности следует применять нейролептики с коротким периодом действия, которые можно принимать однократно вечером. Назначение препаратов-депо увеличивает риск развития поздней дискинезии. При парентеральном применении препаратов-депо целесообразно постепенное удлинение интервалов между инъекциями.
(4) Допустимая суточная доза нейролептика зависит от возраста; у пациентов старше 60 лет необходимо соблюдать особую осторожность.
(5) Риск развития поздней дискинезии может нарастать с увеличением длительности лечения нейролептиками (однако данное предположение окончательно не доказано).
(6) Чем раньше выявлена дискинезия и отменен нейролептик, тем выше вероятность полного регресса симптомов.
(7) Лекарственный паркинсонизм может «маскировать» первые проявления поздней дискинезии.
(8) Антихолинергические средства могут ухудшить течение поздней оро-букко-лингвальной дискинезии. Их не следует применять при лечении поздней дискинезии (в отличие от острой дискинезии!)
Лечение поздней дискинезии. Немедленная отмена нейролептиков, несмотря на то, что это может привести к временному усилению гиперкинеза. Уменьшения проявлений дискинезии следует ожидать через несколько месяцев и даже лет. Повышение дозы, наоборот, может вызвать улучшение, но этот эффект носит временный характер.
Если с точки зрения психиатров отменить нейролептик не представляется возможным, следует снизить дозу препарата или заменить его на клозапин (лепонекс, азалептин), соблюдая при этом соответствующие меры по предосторожности (еженедельный контроль анализа крови в течение первых 18 недель). В случае если клозапин противопоказан, это необходимо отразить в истории болезни.
Симпатолитики (препараты, истощающие запас дофамина): (1) тетрабеназин действует подобно резерпину и является, по-видимому, наиболее эффективным препаратом при всех формах дистонии, вызывая в то же время довольно выраженные побочные эффекты. Начальная доза 12,5 – 25 мг, затем дозу постепенно увеличивают до достижения эффекта, максимально до 300 мг/сутки. При сочетании тетрабеназина с препаратами лития их терапевтический эффект ослабляется, а риск побочного действия повышается; (2) α-метилдофа (допегит) оказывает влияние на синтез, депонирование и постсинаптическое действие катехоламинов на уровне центральной и периферической нервной системы. Приводит к уменьшению симптомов поздней дискинезии в суточной дозе 750 – 1000 мг. Противопоказание: острые нарушения функции печени.
Амантадина сульфата (ПК-Мерц). Назначение ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). Также при поздней дискинезии эффективно назначение антиконвульсантов (клоназепам 0,5–8 мг/сут, вальпроат натрия 600–1200 мг/сут) и витамина Е (400–1000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 месяцев)
Блокаторы дофаминовых рецепторов: при легких формах оро-букко-лингвальной дискинезии целесообразно применение тиаприда (тиапридала) в постепенно увеличивающейся дозе от 300 до 1000 мг/сутки. Как уже было сказано, увеличение дозы нейролептика приводит к временному ослаблению поздней дискинезии. затем она, как правило, появляется снова и достигает большой степени выраженности, чем раньше. Дальнейшее лечение классическим нейролептиком следует продолжать только в тех случаях, когда, несмотря на все попытки лечения дискинезии, включая замену классического нейролептика на клозапин, сохраняются выраженные клинические проявления (повышение уровня КФК, фарингеальная дистония, требующая трахеотомии) либо если регресс симптомов не происходит в течение пяти лет после отмены нейролептика. Если симптомы сохраняются в течение пяти лет и более, их спонтанный регресс маловероятен. При преобладании дистонического компонента показано сочетание тригексифенидила, пимозида и тетрабеназина.
Локальное введение болтулотоксина А показано исключительно при фокальных формах поздней дистонии и проводится также, как при лечении идиопатической формы дистонии. Особую проблему представляет ретроколлис с аксиальным компонентом – фокальная форма поздней дистонии, которая преимущественно наблюдается у молодых мужчин. В этих случаях для достижения эффекта необходимо применение очень высоких доз ботулотоксина.