Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ. Методические рекомендации по лечению.
Трудности в понимании этиологии РС делают невозможной профилактику и этиотропное лечение. Поэтому на первый план выходит патогенетическая и симптоматическая терапия. Одним из наиболее перспективных методов лечения РС является иммунокорригирующая терапия. В этой области в последние годы достигнут существенный прогресс, что позволяет сегодня впервые говорить о возможности частичного контроля активности иммунопатологического процесса при РС.Волнообразное течение заболевания, многообразие клинических форм и вариантов течения усложняют объективную оценку результатов лечения. Перед назначением определенного, часто дорогостоящего, метода лечения невролог должен быть абсолютно уверен, что данный препарат, данная доза и данная длительность лечения оптимальна для этого больного именно на этой стадии заболевания.
Разочарование, которое приносит неверное использование тех или иных методов терапии, может существенно повлиять на психологическое состояние больного, его веру в возможность лечения данного заболевания и неверно ориентировать его в сторону методов лечения, далёких от научной и доказательной медицины. Многочисленные сообщения в медицинской и популярной литературе об эффективности того или иного нового метода терапии РС должны оцениваться и рекомендоваться к внедрению только с учетом того, как было организовано клиническое испытание, как объективизировались клинические изменения. Результаты мультицентровых испытаний двойным слепым методом являются основным источником достоверных сведений об эффективности того или иного метода лечения.
Патогенетическая терапия
Среди всего комплекса средств патогенетического лечения при РС можно выделить три группы препаратов.
Первая – препараты, способствующие более быстрому выходу из обострения при ремиттирующем и ремиттирующе-прогредиентном течении РС.
В эту группу относятся
•кортикостероиды (метилпреднизолон, солюмедрол, дексаметазон, препараты АКТГ)
•в определенной степени плазмаферез
•циклоспорин А
•также ангиопротекторы и антиагреганты.
Вторая группа – препараты, уменьшающие частоту обострений
•лидерами являются препараты бета-интерферонас
•средствами второго выбора являются глатирамер ацетат (копаксон)
•большие дозы иммуноглобулинов внутривенно
•иммуносупрессоры и цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин А, митоксантрон, азатиоприн и др.).
Третья группа – препараты, замедляющие прогрессирование необратимого неврологического дефицита, в том числе при вторичном прогрессировании.
Все препараты бета-интерферона и глатирамер ацетат (копаксон) влияют на скорость накопления необратимых неврологических нарушений при ремиттирующем течении РС. Получены данные о замедлении скорости нарастания неврологического дефицита при вторично-прогредиентном течении РС применением бета-интерферона 1b и митоксантрона (самостоятельно или в сочетании с повторными пульс-дозами кортикостероидов).
Лечение обострений
На ранних стадиях ремиттирующего РС неврологические нарушения, связанные с обострением болезни, могут практически полностью регрессировать без специального лечения.
(!!!) Длительность более тяжелых обострений и выраженность остаточных неврологических нарушений зависят от своевременности проведения курса лечения кортикостероидами, которые остаются основным методом лечения обострений РС.
•Концентрация гормона в организме при обострении РС должна достигать достаточно высокого уровня, поэтому наибольшее распространение получили схемы с введением препарата в пульс-дозах. Наиболее часто используется внутривенное введение метилпреднизолона (метипреда, урбазона) по 500-1000 мг на 400-500 мл физиологического раствора от 3 до 7 инфузий ежедневно в утренние часы.
•Может быть использован солюмедрол (натриевый сукцинат метилпреднизолона). Схема его применения аналогична схеме для метипреда.
•Депомедрол применяется только внутримышечно и в лечении РС используется редко, из-за широкого спектра побочных действий.
•В некоторых случаях, особенно при тяжелых обострениях и высокой их частоте, используется короткий курс дексаметазона внутривенно (реже внутримышечно). Часто применяется волнообразная схема (с наращиванием и последующим снижением дозы) или постепенное снижение после ударной пульс-дозы (64 или 32 мг), при ежедневном введении, уменьшая дозу в 2 раза каждые два дня.
Курсы кортикостероидов не оказывают влияния на последующее течение РС. Установлено, что короткие курсы дают такой же эффект, как и длительные (до 3-4 недель). Однако в последнем случае существенно возрастает выраженность побочных реакций.
Довольно часто для лечения обострений используют синтетический аналог АКТГ – синактен-депо (по 1,0 мл в день внутримышечно ежедневно в течение 3 дней, затем по 1,0 мл в день внутримышечно через 2 дня на 3-ий – 7 раз).
Побочные эффекты пульс-доз метилпреднизолона, как правило, не велики и хорошо купируются (периферические отёки, глюкозурия, нейропсихические нарушения, дискомфорт в области желудка, инфекционные заболевания кожи и мочеполовой системы, эпи-припадки, колебания АД).
(!!!) Обязательным является сопровождение курса кортикостероидов препаратами калия. Во многих случаях назначаются профилактические небольшие дозы мочегонных.
Необходимо отметить, что курсы пульс-терапии кортикостероидами желательно проводить в стационаре под контролем врачей, чтобы вовремя оказать необходимую помощь при очень редких, но довольно опасных осложнениях. Наиболее рационально использовать не более трех курсов кортикостероидов в год.
В некоторых случаях для лечения тяжелых повторных обострений РС, резистентных к терапии кортикостероидами, используют циклоспорин А (сандиммун). Этот препарат может быть рекомендован как для снижения активности обострения, так и для предупреждения последующих тяжелых обострений.
•Проводят трехмесячный курс циклоспорина А в дозе: 3 мг на кг массы тела в течение первых двух недель, затем по 5 мг на кг массы тела до 3-х месяцев. Основные побочные эффекты связаны с его потенциальной нефротоксичностью, поэтому необходим еженедельный контроль мочевины и креатинина в сыворотке крови. Возможны повышение АД, желудочно-кишечные расстройства, изменения веса, гипертрихоз.
Эффективность других методов лечения обострений менее убедительна, и их использование чаще всего рекомендуется в комплексе с гормональной терапией.
В патогенезе обострений РС существенное значение имеют неспецифические реакции, характерные для любого воспалительного процесса. Биологическая целесообразность назначения ангиопротекторов, антиагрегантов, антиоксидантов и ингибиторов протеолиза при обострении РС очевидна. Эти препараты применяются по общепринятым терапевтическим схемам (курантил, трентал, глутаминовая кислота, витамин С, витамин Е, тиоктацид, берлитион, ноотропы, кавинтон, контрикал и др.).
В комплексном лечении обострений нередко успешно используются ферментные препараты (вобензим).
Возможно проведение плазмафереза при обострении РС или прогрессировании.
•Схема: один раз в неделю с обменом плазмы, составляющей 5% от веса тела, 4-10 сеансов на курс. Более эффективно – сочетание плазмафереза с кортикостероидами или цитостатиками.
Менее убедительна эффективность обменного переливания плазмы.
Предупреждение обострений
После многих лет интенсивных исследований удалось выявить ряд иммуномодулирующих препаратов, способных реально снижать частоту обострений при ремиттирующем и ремиттирующе-прогредиентном течении РС. Результаты мультицентровых клинических испытаний, проведенных двойным слепым методом показали, что эти препараты снижают частоту обострений РС в среднем на 30% и в разной степени замедляют скорость прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к инвалидности. Как правило, позитивные клинические данные подтверждаются данными МРТ в виде достоверного снижения количества активных очагов и уменьшения общего объема очагового поражения головного мозга.
К таким средствам относятся в первую очередь препараты:
•бета-интерферона
•глатирамер ацетат
•препараты, содержащие большие дозы иммуноглобулина для внутривенного введения.
(!!!) Проведение терапии РС препаратами, предупреждающими развитие обострения, не исключает развитие экзацербаций, которые надо своевременно лечить кортикостероидами, и сохранение постепенного нарастания инвалидизации. Снижается только частота обострений и выраженность остаточных симптомов (требующих симптоматической терапии). Это должны хорошо понимать врачи, больные и их родственники. Одной из основных проблем является оптимальный подбор больных РС для этого вида лечения.
Препараты бета-интерферона (бета-ИФН) оказывают иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект. В России на сегодня зарегистрированы к применению Бетаферон (бета-ИФН-1b), ребиф и авонекс ( бета-ИФН-1a).
Бетаферон (“Шеринг”) назначается в дозе 8 млн. международных единиц (ММЕ или 250 мг) подкожно через день длительно (не менее 12 месяцев). Побочные реакции при введении бетаферона заключаются в локальных реакциях в месте введения, общих гриппоподобных состояниях (озноб, лихорадка, суставные, мышечные боли), депрессия.
Ребиф (“Сероно”) вводится подкожно по 44 мкг (или 22 мкг) через день длительно, годами (не менее 12 месяцев).
Авонекс (“Биоген”) вводится подкожно по 30 мкг 1 раз в неделю длительно.
Побочные эффекты у препаратов бета-ИФН-1a те же, что и у бета-ИФН-1b, но развиваются несколько реже.
Кроме препаратов бета-интерферона, есть другие средства, снижающие частоту обострений. Прежде всего, это глатирамер ацетат (копаксон), производимый фирмой “Тева” (Израиль). Применяется в дозе 20 мг подкожно ежедневно длительно (не менее 12 месяцев). Из побочных эффектов отмечаются умеренные местные реакции, гриппоподобные состояния, общее недомогание, дурнота, боли в эпигастральной области, иногда – панические возбуждения.
Позитивные клинические результаты получены при применении высоких доз иммуноглобулина внутривенно (ВВИГ). Эффективность и безопасность лечения ВВИГ зависит, прежде всего, от качества применяемого препарата. Лекарством, характеризующимся надежной очисткой и высоким содержанием неповрежденного иммуноглобулина, является сандоглобин (“Новартис”). Существует и отечественные препараты ВВИГ. Применяются различные схемы. Например, сандоглобин по 2 г на кг массы тела 3 дня, затем 1 раз в месяц по 0,2 г на кг массы тела в течение трех лет, в сочетание с небольшой дозой азатиоприна (по 3 мг на кг массы тела в сутки 2 года, затем по 2 мг на кг массы тела в сутки в течение года).
Самостоятельно азатиоприн оказывает слабое влияние на частоту обострений при РС, что сочетается с отчетливыми побочными эффектами.
Обсуждается применение альфа-интерферона и его препаратов (реаферон, виферон) как противовоспалительных, урежающих обострение средств. Однако на сегодня отчетливых данных об их эффективности при РС нет.
Лечение вторично-прогредиентного РС
В лечении вторично-прогредиентного РС можно выделить три основные тенденции:
1) больные с сохранением обострений и активными очагами, накапливающими контраст на МРТ, могут получать бета-ИФН или метотрексат;
2) больные с постепенно неуклонным прогрессированием могут получать метотрексат или митоксантрон;
3) больные со злокачественным быстропрогрессирующим течением могут получать циклофосфамид, циклоспорин А, азатиоприн, метотрексат или митоксантрон в сочетании с большими дозами кортикостероидов.
(!!!) Эффективность в отношении вторичного прогрессирования доказана только при использовании бета-ИФН-1b (бетаферона) по приведенным ранее схемам.
Из применяемых при РС цитостатиков, наиболее изучены эффекты азатиоприна и циклофосфамида.
•Постоянный длительный прием азатиоприна не оказывает существенного влияния на скорость прогрессирования, но сопровождается многочисленными побочными эффектами.
•Циклофосфамид оказывает более выраженное влияние на прогрессирование болезни, но является и более токсичным. Для уменьшения выраженности побочных эффектов снижают суточную дозу препарата до 100-200 мг в сутки или проводят короткие курсы пульс-доз циклофосфамида (2 раза в год) в сочетании с кортикостероидами. При крайне злокачественном прогрессирующем течении РС он является средством выбора.
Одним из наиболее перспективных видов терапии вторичного прогрессирования РС является применение метотрексата (7,5 мг внутрь), особенно при комбинации его с курсами метилпреднизолона.
В последнее время достаточно широко применяется митоксантрон (новантрон, 20 мг в месяц) в сочетании с метилпреднизолоном (1000 мг в месяц), как метод показавший существенное замедление нарастания инвалидизации и образования очагов на МРТ, хотя и сопровождающийся частыми побочными эффектами.
Замедление прогрессирования получено при использовании кладрибина при вторичной прогредиентности РС.
На стадии клинических испытаний находится метод пересадки аутологичных стволовых клеток костного мозга на фоне активной иммуносупрессивной терапии. Учитывая угрозу выраженных побочных эффектов, а также риск летального исхода (до 8%), этот подход предпочитают при злокачественном течении заболевания.
Основная проблема методов патогенетической терапии, влияющих на частоту обострений и скорость прогрессирования, это их высокая стоимость. Напрямую с ней связаны вопросы, кому, когда, как долго и в какой дозе назначать эти препараты.
(!!!) Основными противопоказаниями для всех препаратов является беременность и высокая тяжесть заболевания.
Симптоматическое лечение
Основное значение в лечении остаточной неврологической симптоматики при всех типах течения РС имеет симптоматическая терапия и медико-социальная реабилитация. В настоящее время медико-социальная реабилитация включает не только методы восстановления двигательных и чувствительных функций, трудоспособности, нормализации психического состояния, но и мероприятия по наиболее полному возвращению больного к нормальной социальной активности, сохранению его независимости, реальному улучшению качества жизни.
Адекватно подобранная симптоматическая терапия позволяет не только улучшить клиническое состояние и качество жизни больных, но и предупредить развитие осложнений РС, особенно при вторично- прогредиентном течении болезни (инфекционные заболевания, нарушения периферического кровообращения и вегетативных функций, образование контрактур и пролежней и т.д.).
В зависимости от области применения можно выделить терапию, направленную на коррекцию
1) двигательные и координаторных нарушений;
2) нейропсихологических нарушений;
3) нарушений функции тазовых органов;
4) боли и других полиморфных расстройств чувствительности;
5) двигательных и чувствительных пароксизмальных симптомов.
Лечение спастичности
Повышение мышечного тонуса сочетается с парезами, клонусами, флексорными и экстензорными спазмами. Выраженность тазовых нарушений во многом зависит от состояния мышечного тонуса. Резкое снижение мышечного тонуса может приводить к усилению слабости, в то же время активные занятия лечебной физкультурой могут способствовать нарастанию спастичности. Усиление спастики может возникать при ходьбе, на фоне задержки стула, мочи, инфекции мочевыводящих путей, неправильной посадки в инвалидном кресле, боли различного генеза, артрозов.
При лечении спастичности необходимо уточнить конкретные задачи:
1) уменьшение болезненных спазмов;
2) улучшение подвижности в суставах, что улучшает передвижение;
3) улучшение положения тела при сидении;
4) помощь в лечении вторичных изменений в суставах, артрозов, увеличение возможностей физиотерапии и ЛФК;
5) предупреждение развития контрактур;
6) облегчение ухода за тяжело больным.
Снижение мышечного тонуса может быть достигнуто немедикаментозными методами (аппликации льда или охлажденных пластинок, специальные упражнения по “вытягиванию” или “растягиванию” пораженных конечностей по 2-4 минуты, биологическая обратная связь, гипербарическая оксигенация).
Направленное медикаментозное лечение спастики должно быть строго индивидуально, постоянно контролироваться врачом, самим больным.
Мидокалм – миорелаксант центрального действия, снижение мышечного тонуса иногда сопровождается сосудорасширяющим действием, снижением АД. Начальная доза в 150 мг в сутки может при необходимости увеличиваться шагом по 150 мг в два дня до достижения оптимальной индивидуальной дозы (не более 1500 мг в сутки).
Сирдалуд – начальная доза может быть от 2 до 4 мг, наиболее используемый шаг увеличения дозы при подборе - 2 мг. Не рекомендуется доза выше 36 мг/сутки, так как могут появляться головокружение, сухость во рту.
Баклофен – ежедневную дозу лучше разделять на 3-4 приема. Начальная доза препарата – 5 мг в день во время еды, шаг при увеличении дозу 2,5-5 мг в три дня. Оптимальная доза составляет 20-60 мг в день. При высоких дозах отмечается гипотония, сонливость, раздражительность, дезориентация.
Сирдалуд и баклофен оказывают одинаково сильное миорелаксирующее действие (более выраженное, чем у мидокалма). Сирдалуд несколько реже вызывает усиление слабости. Баклофен остается препаратом первого выбора при болезненных тонических спазмах.
При определении оптимальной для данного больного дозы, после 7-14 дней возможно снижение дозы до субоптимальной, которая является поддерживающей в течение длительного времени. Резкая отмена любого препарата может вызвать значительное повышение тонуса. Допустима комбинация нескольких средств, что позволяет эффективно снижать тонус на меньших дозах каждого из препаратов.
Лечение слабости паретичных мышц
Наиболее часто используют метаболические препараты в сочетании с реабилитационными мероприятиями.
Среди метаболических средств – ноотропы, аминокислотные препараты, карнитин.
Курсы
•церебролизина (по 5,0 внутривенно на 10 мл физиологического раствора один раз в день 5-7 дней)
•ноотропила, пирацетама или энцефабола (по 1 табл. 3 раза в день)
•церебрила
•глутаминовой кислоты
•метионина и других препаратов
• витамины группы В (особенно В12) способствуют восстановлению проведения нервного импульса
Для уменьшения степени пареза рекомендуется отечественный препарат аплегин (гидрохлорид карнитина). Курс лечения – по 10,0 мл внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора один раз в день в течение 5 дней.
Большое значение имеет подбор комплекса лечебной физкультуры, что существенно улучшает силу паретичных мышц у больных РС.
Лечение синдрома хронической усталости (СХУ)
Хроническая усталость при РС определяется как субъективное снижение физической или умственной активности, ухудшающее работоспособность и качество жизни больных и сохраняющееся на протяжении половины дней длительностью более 6 недель.
На начальных стадиях РС повторные прохладные ванны и душ могут уменьшить ощущение усталости.
Положительное влияние на СХУ отмечено у амантадина (симметрела) в дозе 100 мг 2 раза в день (побочные эффекты: нарушение сна, абдоминальные боли, головная боль, головокружение).
Семакс, обладая нейропротективным и нейростимуляционным эффектом, тоже может быть назначен в дозе 0,3 мг 3раза в день эндоназально в течение одного месяца. Желательны повторные курсы.
В некоторых случаях, при преобладании психического компонента в формировании СХУ, на фоне депрессии помогают антидепрессанты, индивидуальная и групповая психотерапия. Планирование режима дня с обязательными периодами расслабления может существенно уменьшить выраженность СХУ.
Оптимизация физического и психического окружения на работе и дома позволяет существенно корригировать имеющиеся нарушения без медикаментов.
Нейропсихологические нарушения и их лечение при РС
Отмечается большое разнообразие клинических проявлений психических нарушений при РС:
•астенический синдром
•истерические и истероформные реакции
•обсессивные нарушения (заострение премормидных черт, как правило, мнительности, склонности к формированию навязчивых мыслей и страхов)
•среди аффективных нарушений чаще всего – депрессивный синдром и эйфория.
У больных РС достоверно повышена частота депрессивных реакций по сравнению с другими хроническими неврологическими заболеваниями. Депрессия негативным образом отражается на всех нейропсихологических функциях.
Помимо групповой и индивидуальной психотерапии, для лечения депрессий при РС используют различные группы антидепрессантов: флуокситины (прозак и др.), стимуляторы обратного захвата серотонина (коаксил и др.), трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.), тетрациклические анитдеперссанты (леривон и др.). Необходимо учитывать возможные побочные эффекты (снижение потенции, задержка мочи, усиление общей слабости).
При неглубоких депрессиях эффективны небольшие дозы нейролептика сульпирида (эглонила) по 50 мг 1-3 раза в день или комбинации транквилизатора альпрозолама (ксанакса) с флуокситинами (прозак). Для нормализации настроения и лечения пароксизмальных состояний при РС препаратом первого выбора является карбомазепин.
В некоторых случаях при РС могут наблюдаться острые психотические состояния с полиморфной продуктивной симптоматикой, галлюцинациями и делирием. В этих случаях необходим дифференциальных диагноз с шизофренией и назначения антипсихотических и нейролептических препаратов (галоперидол 0,5-10 мг в сутки, азалептин, лепонекс 25-600 мг в сутки и др.).
Лечение атаксии и тремора
Коррекция этих нарушений является одной из наиболее трудных задач симптоматической терапии РС.
Большое значение имеют немедикаментозные методы: кинезиологическая компенсация, стабилометрия с применением специальных платформ, применение утяжеляющих браслетов и упражнений по восстановлению координации и разработка нового двигательного стереотипа.
Медикаментозные возможности уменьшения тремора и дискоординации очень ограничен:
•курсы витамина В6 (1% раствор по 1 мл внутримышечно через день № 15)
•бета-адреноблокаторы (анаприлин до 120-160 мг в сутки) в сочетании с антидепрессантами (небольшими индивидуальными дозами амитриптилина, начиная с 40 мг в сутки).
Для купирования выраженного тремора, достигающего степени гиперкинеза, можно использовать карбомазепин (с постепенным увеличением дозы с 0,1 до 1,2г в сутки, в среднем 0,6 г).
При длительном использовании препарата рекомендуется постепенное снижение дозы или перерывы в приеме на 2-4 недели.
При выраженных гиперкинезах изредка используют норакин по 0,01 мг в день, циклодол или наком в небольших дозах. Есть данные об успешном лечении тремора изониазидом в дозе от 800 до 1600 мг, постепенно наращивая её с 300-400 мг.
Обнадеживает применение при треморе онданстерона или зофрана (от 2 до 8 мл внутривенно или по 4 мг внутрь). У некоторых больных улучшение наступает на фоне применения семакса и глицина.
Лечение нарушений тазовых функций
Рекомендуется определённая последовательность действий при нарушении мочеиспускания у больных:
1) антибактериальное лечение урологических инфекций под контролем анализов и посевов мочи;
2) коррекция нейропсихологических нарушений, особенно депрессии;
3) проведение уродинамического исследования (включая исследование объема остаточной мочи), УЗИ мочевого пузыря, реже – контрастной урографии;
4) на основании данных клинико-инструментального обследования определяется тип нарушений – неудержание мочи (гиперрефлексия детрузора), задержка (гипорефлексия детрузора), комбинированные нарушения (диссинергия сфинктеров и детрузора);
5) нормализация питьевого режима и сна, модификация режима дня и диетических привычек (исключение кофеина и алкоголя), проведение психотерапевтических мероприятий, применение методов магнето- и электростимуляции мочевого пузыря, тренировки мышц тазового дна, коррекция спастического повышения тонуса.
Только затем желательно начинать медикаментозную терапию.
При слабости или невозможности задержать мочу используют следующие препараты:
1) антихолинергические – оксибутинин (дриптан, дитропан), пробантин (пропантелин бромид), метантелин бромид, толтеродин (детрузитол), хлорид троспиума;
2) спазмолитики (флавоксат, нифедипин);
3) a -адреномиметики - имипрамин (тофранил, апоимипрамин, мелипрамин);
4) синтетический аналог антидиуретического гормона – дисмопрессин (адиуретин, десмоспрей).
При слабости или невозможности мочеиспускания применяют следующие средства:
1) холиномиметики (бетанехол, дистигмин-бромид, неостигмин);
2) блокаторы a -симпатической активности (празолин, феноксибензамин, резерпин, гуанитидин сульфат);
3) миорелаксанты (баклофен, сирдалуд).
Особую группу нарушений функции тазовых органов составляют расстройства половой функции. Наиболее частым проявлением их является снижение потенции у мужчин, связанное с повреждением спинного мозга. Тем не менее у большинства больных нарушения в этой сфере связаны в первую очередь с эмоциональным компонентом, поэтому психотерапевтические мероприятия могут оказать быстрый и стойкий положительный эффект. Среди других методов можно отметить препарат виагра (от 25 мг до 100 мг), а также различные вазоактивные мази. Реже используются интракорпоральные инъекции или свечи с папаверином, простагландином Е и другими вазодилататорами. Категорически не рекомендуется применение при РС различных протезов, которые могут усилить нарушения мочеиспускания.