Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Заболевания, одним из основных проявлений которых является разрушение миелина, - одна из наиболее актуальных проблем клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС).
Основные функции миелина:
•питание аксона
•изоляция и ускорение проведения нервного импульса
•опорная
•барьерная функции.
По химическому составу миелин - это липопротеидная мембрана, состоящая из биомолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна.
Липиды миелина представлены фосфолипидами, гликолипидами и стероидами. Все эти липиды построены по единому плану и обязательно имеют гидрофобный компонент ("хвост") и гидрофильную группу ("головку").
Белки составляют до 20% сухой массы миелина. Они бывают двух видов: белки, расположенные на поверхности, и белки, погруженные в липидные слои или пронизывающие мембрану насквозь. Всего описано более 29 белков миелина. Основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛП), миелин-ассоциированный гликопротин (МАГ) составляют до 80% массы белка. Они выполняют структурную, стабилизирующую, транспортную функции, обладают выраженными иммуногенными и энцефалитогенными свойствами. Среди мелких белков миелина особое внимание заслуживает миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) и ферменты миелина, имеющие большое значение в поддержании структурно-функциональных взаимоотношений в миелине.
Миелины ЦНС и ПНС отличаются по своему химическому составу
•в ПНС миелин синтезируется шванновскими клетками, причем несколько клеток синтезируют миелин для одного аксона. Одна шванновская клетка образует миелин только для одного сегмента между участками без миелина (перехватами Ранвье). Миелин ПНС заметно толще, чем в ЦНС. Такой миелин имеют все периферические и черепные нервы, только короткие проксимальные сегменты черепных нервов и спинно-мозговых корешков содержат миелин ЦНС. Зрительный и обонятельный нервы содержат преимущественно центральный миелин
•в ЦНС миелин синтезируется олигодендроцитами, причем одна клетка принимает участие в миелинизации нескольких волокон.
Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение.
Болезни миелина подразделяются на две основные группы
•миелинопатии - связаны с биохимическим дефектом строения миелина, как правило, генетически обусловленным
•миелинокластии - в основе миелинокластических (или демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних.
Подразделение на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц.
Наиболее распространенное заболевание из всей группы болезней миелина - рассеянный склероз. Именно с этим заболеванием приходится наиболее часто проводить дифференциальную диагностику.
Наследственные миелинопатии
Клинические проявления большинства этих заболеваний чаще отмечаются уже в детском возрасте. В то же время имеется ряд заболеваний, которые могут начинаться в более позднем возрасте.
Адренолейкодистрофии (АЛД) связаны с недостаточностью функции коры надпочечников и характеризуются активной диффузной демиелинизацией различных отделов как ЦНС, так и ПНС. Основной генетический дефект при АЛД связан с локусом на Х-хромосоме - Xq28, генетический продукт которого (белок ALD-P) является пероксисомальным мембранным белком. Тип наследования в типичных случаях - рецессивный, зависимый от пола. В настоящее время описано более 20 мутаций в разных локусах, связанных с разными клиническими вариантами АЛД.
Основной метаболический дефект при этом заболевании - увеличение содержания в тканях насыщенных жирных кислот с длинной цепью (особенно С-26), что приводит к грубым нарушениям структуры и функций миелина. Наряду с дегенеративным процессом в патогенезе болезни существенное значение имеет хроническое воспаление в ткани мозга, связанное с повышенной продукцией фактора некроза опухолей альфа (ФНО-a). Фенотип АЛД определяется активностью этого воспалительного процесса и вероятнее всего обусловлен как различным набором мутаций на Х-хромосоме, так и аутосомной модификацией влияния дефектного генетического продукта, т.е. сочетанием основного генетического дефекта в половой Х-хромосоме со своеобразным набором генов на других хромосомах.
По типу наследования и особенностям начала АЛД классифицируют на
• сцепленные с Х-хромосомой АЛД у детей
• сцепленные с Х-хромосомой АЛД у взрослых
• аутосомнорецессивные неонатальные АЛД.
Клинические варианты адренолейкодистрофий можно разделить на две основные группы
• преимущественно церебральные формы
• преимущественно полиневропатические, развивающиеся чаще у взрослых.
В зависимости от преобладающего симптомокомплекса в составе АЛД помимо полиневритического выделяют несколько клинических вариантов:
1) прогрессирующая энцефалопатия с корковой слепотой у молодых людей;
2) прогрессирующая миелопатия у зрелых мужчин;
3) энцефалопатия в сочетании с миелопатией;
4) злокачественная энцефалопатия у новорожденных мальчиков;
5) преимущественно эндокринологические нарушения (болезнь Аддисона), сцепленные с Х-хромосомой и сопровождающиеся умеренными неврологическими нарушениями;
6) миелопатия у женщин - носительниц патологического гена и др.
В типичных случаях церебральными формами АЛД страдают мальчики 3 - 15 лет, отмечаются прогрессирующие нарушения движений, снижение зрения, слуха, типичные судорожные синдромы и деменция. Отдельные симптомы энцефалопатии и миелопатии могут быть выявлены и у гетерозиготных женщин - носительниц патологического гена.
Среди более редких полиневритических форм выделяют адреномиелоневропатию, которая может начинаться в возрасте 25 - 35 лет и характеризуется прогрессирующей миелопатией и полиневропатией. Клинические проявления: нарастающая слабость в ногах, нарушения чувствительности по полиневритическому типу ("носки" и "перчатки"), нарушения координации. Для проведения дифференциальной диагностики большое значение имеет семейный анамнез, неуклонно прогрессирующий тип течения заболевания, снижение в крови содержания адреналина и увеличение длинноцепочечных жирных кислот.
В последнее время все большую роль в мониторинге активности патологического процесса при различных вариантах АЛД приобретают магнитно-резонансная томография.
Эффективного специфического лечения АЛД пока нет, проводится симптоматическая терапия. Сейчас разрабатываются подходы к проведению генетического консультирования как метода профилактики АЛД на основе скрининга мутаций в гене белка ALD и других локусах для выявления носительниц патогенных мутаций.
Описана поздняя форма суданофильной лейкодистрофии Пелицеуса-Мерцбахера с началом заболевания на втором десятилетии жизни. Выраженное демиелинизирующее поражение головного мозга у этих больных сопровождается снижением содержания эфиров холестерина. У этих больных прогрессивно нарастают нарушения координации, спастические парезы, интеллектуальные нарушения.
Поздние формы этой лейкодистрофии имеют часто благоприятное течение, и их, как правило, очень сложно дифференцировать от рассеянного склероза.
Болезнь Александера - редкое заболевание, преимущественно наследуемое по аутосомно-рецессивному типу входит в группу лейкодистрофий которые характеризуются демиелинизацией с диффузной волокнистой дегенерацией белого вещества головного мозга и образованием в ткани мозга глобоидных клеток.
Эта дисмиелинопатия характеризуется тем, что в миелине вместо галактолипидов и цереброзидов накапливаются глюколипиды.
Для нее характерны
•постепенно нарастающие спастические параличи
•снижение остроты зрения
•деменция
•эпилептический синдром
•гидроцефалия.
В ткани мозга при болезни Александера помимо диффузной демиелинизации выявляются полости и гиалинозные уплотнения волокон вокруг сосудов мозга.
Заболевание может начинаться в любом возрасте, на ранних стадиях возможно ремиттирующее течение.
Прогноз крайне неблагоприятный, хотя и описаны медленно прогрессирующие варианты, близкие по течению к рассеянному склерозу.
К группе глобоидо-клеточных лейкодистрофий также относятся такие редкие заболевания, как болезнь Краббе и болезнь Канавана. Эти заболевания редко развиваются во взрослом возрасте.
Клинически они характеризуются прогрессирующим поражением миелина разных отделов ЦНС с развитием парезов, нарушений координации, деменции, слепоты, эпилептическим синдромом. Исследования лейкоцитов крови или фибробластов кожи часто выявляют дефицит фермента b-галактоцереброзидазы.
В разном возрасте могут начинаться так называемые болезни митохондрий с поражением ЦНС и развитием митохондриальных лейкоэнцефалопатий. Различные мутации, в том числе в митохондриальной ДНК, могут вызывать ферментативные дефекты и нарушать процессы транспорта и утилизации веществ, сохранения и передачи энергии, нарушать дыхательную цепь.
Для митохондриальных энцефалопатий характерно повышение содержания лактата и пирувата в плазме крови и спинно-мозговой жидкости, в митохондриях. Эти нарушения могут приводить к развитию полиморфной неврологической симптоматики, иногда сходной с симптомами рассеянного склероза. Часто митохондриальная энцефалопатия проявляется слабостью и быстрой утомляемостью мышц, офтальмоплегией и другими симптомами.
Миелинокластические заболевания
Среди миелинокластических заболеваний особого внимания заслуживают вирусные инфекции, в патогенезе которых большое значение имеет разрушение миелина. Это в первую очередь
•нейроСПИД, вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ним поражения нервной системы
•тропический спинальный парапарез (ТСП), вызываемый ретровирусом HTLV-I.
Патогенез первичного поражения ЦНС при нейроСПИДе связан с непосредственным нейротоксическим воздействием вируса, а также с патологическим действием цитотоксических Т-клеток, противомозговых антител и нейротоксических веществ, вырабатываемых инфицированными иммуноцитами. Прямое поражение мозга при ВИЧ-инфекции приводит к развитию подострого энцефалита с участками демиелинизации. При этом в ткани мозга могут быть выявлены моноциты и макрофаги с большим количеством вируса. Эти клетки сливаются в гигантские многоядерные образования с огромным количеством вирусного материала (синцитии), что и явилось причиной обозначения этого энцефалита как гигантоклеточного. В то же время характерным для этой инфекции является несоответствие тяжести клинических проявлений и выраженности патоморфологических изменений. У многих больных с отчетливыми клиническими проявлениями ВИЧ-ассоциированной деменции патоморфологически может выявляться только "побледнение" миелина и слабовыраженный центральный астроглиоз.
Клинически наиболее часто при ВИЧ-инфекции отмечается так называемый ВИЧ-ассоциированный познавательно-двигательный комплекс.
В этот комплекс, обозначаемый ранее как СПИД-деменция, включают три заболевания:
•ВИЧ-ассоциированную деменцию
•ВИЧ-ассоциированную миелопатию
•ВИЧ-ассоциированные минимальные познавательно-двигательные расстройства.
При наиболее частом синдроме, ВИЧ-деменции, выявляется замедление психомоторных процессов, невнимательность, снижение памяти. В последующем деменция быстро прогрессирует, возможно присоединение очаговых неврологических симптомов. При ВИЧ-ассоциированной вакуольной миелопатии преобладают двигательные расстройства, преимущественно в нижних конечностях, связанные с поражением спинного мозга.
У больных с иммунодефицитами разного генеза может развиваться прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая вызывается полиомавирусом (вирус JC из группы паповавирусом). Кроме больных СПИД, эта инфекция может иметь место у больных с саркоидозом, туберкулезом, СКВ, лимфомой, лейкемией, при иммунодефицитах после пересадки почки. Вирус выявляется в олигодендроцитах и астроцитах, причем последние могут сливаться, образуя гигантские клетки. В патогенезе демиелинизации имеет значение как непосредственное поражение олигодендроцитов, так и аутоиммунные реакции на фоне иммунодефицита. Для ПМЛ характерно неуклонно прогрессирующее течение с ранним развитием деменции, экстрапирамидными нарушениями, дезориентацией в месте и времени. Решающее значение в диагностике ПМЛ имеет выявление в клетках спинно-мозговой жидкости JC-вируса.
Хроническое воспаление в белом веществе мозга с развитием демиелинизации характерно для ТСП (тропического спинального парапареза) или HTLV-1 миелопатии. Это эндемическое для стран Юго-Восточной Азии заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим нижним парапарезом. При проведении МРТ у больных с ТСП могут выявляться и субклинические очаги демиелинизации в головном мозге. Диагностическое значение имеет выявление ретровируса HTLV-I или антител к нему.
Лечение всех вирусных инфекций основано на использовании противовирусных препаратов, останавливающих размножение вируса в инфицированных клетках.
У лиц с кахексией, страдающих хроническим алкоголизмом, тяжелыми хроническими заболеваниями печени и почек, при диабетическом кетоацидозе, при проведении реанимационных мероприятий может развиваться тяжелое демиелинизирующее заболевание - острый или подострый центральный понтийный и/или экстрапонтийный миелинолиз.
При этом заболевании симметричные билатеральные очаги демиелинизации образуются в подкорковых узлах и стволе головного мозга. Предполагается, что основой этого процесса является нарушение в балансе электролитов, в первую очередь ионов Na.
Особенно высок риск развития миелинолиза при быстрой коррекции гипонатрийемии.
Клинически этот синдром может проявляться как минимальными неврологическими симптомами, так и тяжелыми альтернирующими синдромами и развитием комы. Заболевание обычно через несколько недель заканчивается смертью, но в ряде случаев массивные дозы кортикостероидов предотвращают летальный исход.
После облучения, химио- и радиотерапии может развиваться токсическая лейкоэнцефалопатия с очаговой демиелинизацией в сочетании с мультифокальным некрозом. Возможно развитие
•острых
•ранних отсроченных
•поздних демиелинизирующих процессов.
Последние начинаются через несколько месяцев или лет после облучения и характеризуются тяжелым течением с полиморфной очаговой неврологической симптоматикой. В патогенезе этих лейкоэнцефалопатий существенное значение имеют аутоиммунные реакции на антигены миелина, повреждение олигодендроцитов и, следовательно, нарушение ремиелинизации.
Токсическое повреждение миелина может наблюдаться также при
•порфирии
•гипотиреозе
•интоксикациях ртутью
•свинцом
•СО
•цианидами
•при всех видах кахексии
•передозировке антиконвульсантов
•изониазида
актиномицина
•при употреблении героина и морфия
Особого внимания заслуживает ряд миелинокластических заболеваний, которые могут быть классифицированы как особые варианты рассеянного склероза.
Начало рассеянного склероза клинически крайне сложно отличить от острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) - аутоиммунного воспалительного заболевания ЦНС, развивающегося, как правило, после инфекций или вакцинаций. Дифференцировать от рассеянного склероза во многих случаях можно только на основе данных динамического наблюдения
•при ОРЭМ процесс всегда однофазный, т.е. острый
•при РС - хронический.
В большинстве случаев ОРЭМ развивается после инфекционного заболевания или вакцинации.
Среди поствакцинальных энцефалитов особенно часто описывают энцефалиты после введения вакцин против коклюша и оспы, а также после антирабических прививок.
ОРЭМ может развиваться после или во время
•вирусных заболеваний (кори, краснухи, оспы, ветряной оспы, эпидемического паротита, инфекционного мононуклеоза, герпетической инфекции, гриппа)
•реже - при микоплазменной
•другой бактериальной инфекции.
Патогенез заболевания основан на развитии аутоиммунной реакции и острого воспаления из-за перекрестных реакций между антигенами вирусов (реже бактерий) и антигенами мозга.
В типичных случаях имеется латентный период в 4 - 6 дней. Заболевание начинается остро или подостро, с общеинфекционной, общемозговой и очаговой симптоматики, в тяжелых случаях - с судорожным синдромом и нарушением сознания.
Часто ОРЭМ сочетается с острым полиневритом по типу моторного полиневрита Гийена - Барре.
На МРТ при ОРЭМ появляются множественные очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях, активно накапливающие контраст в Т1-режиме. Эти очаги очень близки к наблюдаемым при рассеянном склерозе, но при ОРЭМ они часто больше по размеру, иногда симметричны, с вовлечением таламуса и базальных ядер. При ОРЭМ на повторных томограммах не отмечается появления новых очагов, как при рассеянном склерозе, а наоборот, ряд очагов может уменьшаться в размерах.
Лечение ОРЭМ основано на использовании пульс-доз кортикостероидов и адекватной симптоматической терапии. В ряде случаев зарегистрирован хороший клинический эффект от использования плазмофереза, больших доз иммуноглобулина класса G (IgG) внутривенно.
(!!!) Злокачественные формы ОРЭМ с развитием множественных геморрагий в ткань мозга иногда классифицируют как острые геморрагические лейкоэнцефалиты или болезнь Херста.
Особый вариант рассеянного склероза был описан Девисом в 1894 г. и получил название оптикомиелит Девика. Для этого заболевания характерны симптомы поражения спинного мозга (поперечный миелит) и зрительных нервов с одной или двух сторон, а также злокачественное неуклонно прогрессирующее течение и плохой прогноз. Наиболее часто случаи болезни Девиса встречаются у женщин коренных национальностей стран Юго-Восточной Азии. Патоморфологически очаги демиелинизации при этом заболевании близки к рассеянному склерозу, но иногда наблюдаются нетипичные для последнего диффузные воспалительные изменения с выраженным отеком ткани мозга и в редких случаях с геморрагиями. Данные МРТ и аутопсии свидетельствуют о возможности образования бляшек не только в спинном мозге и зрительных нервах, но и в перивентрикулярном белом веществе, редко в стволе мозга и мозжечке. В патогенезе оптикомиелита Девиса большое значение имеют гуморальные аутоиммунные реакции с образованием антител к различным антигенам нервной ткани.
Концентрический склероз, или болезнь Балло, является неуклонно прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием лиц молодого возраста. При этом заболевании образуются большие очаги демиелинизации преимущественно в белом веществе лобных долей, иногда с вовлечением серого вещества. Очаги состоят из чередующихся областей полной и частичной демиелинизации с выраженным ранним поражением олигодендроцитов. Зоны демиелинизации и ремиелинизации при этом расположены концентрически или хаотично; это придает очагам на томограммах характерный вид. До внедрения МРТ диагноз болезни Балло подтверждался только при аутопсии. Прогноз крайне неблагоприятен. В последние годы получены данные об улучшении в состоянии больных на фоне активной иммуносупрессии, что делает прогноз не столь фатальным, как ранее.
Лейкоэнцефалитом Шильдера чаще болеют дети, хотя нередко это заболевание начинается во взрослом возрасте. Для него характерна распространенная неуклонно прогрессирующая демиелинизация с образованием сливных зон воспаления и разрушения миелина. Типично распространение такой зоны демиелинизации с одного полушария на другое через мозолистое тело. Клиническая картина болезни Шильдера зависит от объема и локализации поражения.
Характерно развитие
•эпилептического синдрома,
•психозов,
•центральных парезов,
•гиперкинезов, атаксии,
•снижения зрения,
•деменции,
•псевдобульбарного синдрома.
Некоторые авторы считают, что это заболевание является одним из злокачественных вариантов рассеянного склероза у лиц с особым набором факторов генетической предрасположенности.
Другим злокачественным вариантом рассеянного склероза является болезнь Марбурга, описанная как прогрессирующее заболевание с острым началом, преимущественным поражением ствола мозга, крайне злокачественным, с быстро прогрессирующим течением и быстрым смертельным исходом. Помимо ствола мозга, множественные очаги демиелинизации при этом заболевании часто локализуются в зрительных нервах и шейном отделе спинного мозга. Патоморфологические очаги демиелинизации при болезни Марбурга характеризуются быстрым развитием дегенерации аксонов, иногда некрозом. Активная иммуносупрессия в ряде случаев способствовала наступлению ремиссии, что подтверждает общность болезни Марбурга и рассеянного склероза.
(!!!) Следует отметить, что очаги демиелинизации в ЦНС довольно часто выявляются у больных с
-системной красной волчанкой
-первичным синдромом Шегрена
-васкулитами различного генеза и другими системными аутоиммунными заболеваниями.
Разрушение миелина и развитие аутоиммунных реакций на его компоненты наблюдается при многих сосудистых и паранеопластических процессах в ЦНС, что следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.