Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Рассеянный склероз. Иммунологическая терапия.
Иммунологическое лечение рассеянного склерозаИммуносупрессивная терапия
1. группа глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) (преднизалон, медрол, дипроспан и т.д.)
Действие:
Повышают уровень кортикостероидных гормонов в крови, что ведет к иммуносупрессии. Эффект проявляется на разных этапах иммуногенеза:
- миграция стволовых клеток из костного мозга;
- уменьшении NK- клеток;
- миграции В-клеток;
- взаимодействие Т- и В- лимфоцитов, смещая его в сторону непропорционального увеличения Т-h II.
Во многом эти эффекты связаны с торможением высвобождения медиаторов воспаления - IL-1, IL-2, γ-IFN, ФНО-α и снижение метаболизма арахноидоновой кислоты.
Ингибируют активность транскрипционных факторов (активатор протеина -1, нуклеарный фактор кВ), активирующих провоспалительные гены.
Подавляют пролифирацию глиальных элементов.
Положительные стороны данной терапии
Иммунодепрессия не связана с митостатическим действием.
Эффект лечения наступает относительно быстро и при широком спектре патологий, что делает ГКС
весьма ценными терапевтическими средствами, особенно при правильном их применении.
Касательно, рассеянного склероза - хорошо проникает в ликвор, снижает проницаемость ГЭБ и уменьшает отек воспаления в зоне демиелинизации, что стабилизирует протекание болезни.
Отрицательные стороны данной терапии
Лечение неспецифично.
Тормозит развитие лимфоидной и соединительной ткани, в т.ч. ретикулоэндотелия. Существенно снижает регенеративные процессы в организме, ускоряет распад белков.
Не влияет на экспрессию молекул адгезии на лимфоцитах. Не снижает уровень антимиелиновых антител, как и на другую клональную специфичность антителообразования. Только в очень больших дозах подавляет антителообразование В-клетками.
Нарушает минеральный обмен: задержка натрия, усиленное выделение калия и кальция. В результате возникают нарушения со стороны сердечно-сосудистой деятельности (отеки, артериальная гипертензия, понижение свертываемости крови), а также опорно-двигательной системы (остеопороз, миопатии).
Истощение слизистого покрова и локальных иммунный реакций в нем, в т.ч. толерантности к собственным средам. Это приводит к характерным патологиям в пищеварительной системе (язвенная болезнь, изъязвления пищеварительного тракта, геморрагический панкреатит).
Длительное применеие ГКС может привести к угнетению и атрофии корынадпочечников, а также угнетению синтеза гонадотропных и тиреотропных гормонов гипофиза, что в конечном счете приведет к существенному дисбалансу функций эндокринной, нервной и иммунной системы. Это приводит к формированию полисистемных и полиэтиологических заболеваний (к примеру, сахарный диабет, психические расстройства).
Положительный эффект кратковременный, т.к. торможение высвобождения медиаторов воспаления не влияетна их разрушение, что ведет к их накоплению и, как следствие, усугублению восполительного процесса после окончания курса применения ГКС.
2. группа цитостатических препаратов (циклоспорин, метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, цисплатин.)
Действие:
Это препараты разных химико-фармакологических групп. Изначально начали применяться в терапии онкологических больных. И несколько позже - при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.
В сути, эффект направлен на изменение синтеза стволовых клеток и направления их последующих клонов в костном мозге. Но достигается это разными механизмами.
Для циклофосфана - нарушение синтеза ДНК (и меньшей степени РНК) за счет связывания с нуклеофильными центрами белковых молекул. Иммунодепрессивный эффект направлен преимущественно на В-лимфоциты.
Для азатиоприна - нарушение синтеза ДНК и РНК путем подавления синтеза пурнов.
Для метотрексата - блокирование активности фермента фолатредуктазы, превращающего фолевую кислоту в актвную форму. Этот механизм также ведет к нарушению синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК).
Для цисплатина - алкилирование нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот.
Для циклоспорина - подавление продукции IL-2 и фактора роста Т- лимфацитов.
Положительные стороны данной терапии
Общим преимуществом этих препаратов является надежность и быстрота эффекта (как правило, за счет формирования ковалентных связей с биовеществами-мишенями).
В сравнении с ГКС, как правило, воздействуют более селективно на аутоиммунный процесс.
Преимущество циклофосфана над другими заключается в более мягком действии, выступая как пролекарство с "транспортной" функцией, доставляющее активное цитотоксическое вещество избирательно в пролиферирующие клетки.
Отрицательные стороны данной терапии
Сильное угнетающее действие на кроветворные органы (прежде всего, костный мозг) с развитием дальнейшего подавления всех клеточных ростков.
Снижение регенеративных свойств организма. Подавление роста пролиферирующих тканей.
Развитие инфекционных осложнений.
Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (в т.ч. абсцессов).
Развитие алопеции и головокружений.
Развитие гепато- и нефротических синдромов.
3. специфические иммуносупрессоры (Митоксантрон, Кладрибин)
Действие:
Это очень "молодая" фармокологическая группа, цель которых блокировать синтез или функции определенныхклеточных линий.
Так митоксантрон избирательно подавляет функции Т- и В- лимфоцитов, а также ингибирует синтез ДНК- и РНК- активированными клетками.
Кладрибин вызывает апоптоз активированных и делящихся лимфоцитов.
Положительные стороны данной терапии
Стабилизируют патологический процесс.
Уменьшают очаги демиелинизации.
Имеют меньшую токсичность и большую эффективность в сравнении с другими иммуносупрессивными препаратами.
Отрицательные стороны данной терапии
Применение этих препаратов слишком недостаточное, чтобы объективно оценивать как положительные, так и негативные стороны лечения ими.
4. моноклональные антитела (МКАТ): (анти- CD-3, анти-CD-4, анти-CD-6, анти-CD-8, анти-CD-22, анти-CD-52, анти - ФНО-α и др.)
Действие:
Применене МКАТ базируется на принципе их специфичного связывания с определенным клоном клеток, которые принимают участие в развитии иммуного воспаления и дальнейшем их разрушении.
При рассеянном склерозе МКАТ начали применяться с конца 80-х годов, но до сих пор их использование не достигло своей "зрелости", т.к. столкнулось со многими неожиданными трудностями.
Анти- CD-3: повышает уровень провоспалительных факторов γ-интерферон и ФНО-α.
Анти- CD-4: вызывает лимфопению и ингибирует синтез γ-интерферон и IL-1, но не влияет на уменьшение очагов демиелинизации.
Анти- CD-52: вызывает стойкую лимфопению, угнетает цитотоксичность лимфоцитов и активацию комплемента, но стабилизирует протекание болезни даже со стойким неврологическим дефицитом.
Анти- ФНО-α: снижает системно и регионарно продукцию цитокинов, но обостряет протекание рассеянного склероза.
Положительные стороны данной терапии
Лечение высокоспецифично.
Применение МКАТ в меньшей степени подавляет другие жизненно важные иммунные процессы в сравнении с другими иммуносупрессорами.
Отрицательные стороны данной терапии
Низкая способность проникать через тканевые и клеточные барьеры.
Из-за особенностей технологии получения МКАТ (мышинные гибридомы)- являются высокоантигены для человека, что нивелирует лечебный их эффект. Дополнительно, введение МКАТ вызывает высокий иммунный ответ на них же, что уже делает невозможным их применение.
В чистом виде - не способны оказывать необходимого разрушающего действия, т.к. для этого нужна система комплемента или определеный тип иммуноцитов (цитотоксические или фагоцитирующие клетки).
Применение МКАТ приводит к системным нарушениям и инфекционным осложнениям.
Иммуномодулирующая терапия
1. иммуностимулирующие препараты (Тимоген, Тималин, Т-активин, Миелопид, Липомид)
Действие:
Процесс иммуностимуляции можно достигнуть различными группами фармпрепаратов:
1) через стимуляторы нервной системы (аналептики и адаптогены);
2) витамины;
3) нуклеиновые кислоты и нуклеопептиды;
4) препараты, включающие в себя миокроорганизмы;
5) производные пиримидина;
6) лимфокины - вещества, синтезируемые клетками иммунной системы;
7) биогенные экстракты и их производные пептиды.
Последняя группа способна улучшать как общие, так и локальные иммунные реакции. К первым относятся представители экстрактивных преператов из вилочковой железы (Тималин, Т-активин, Тимоптин, Тимактид, Вилозен), селезенки (Спленин), костного мозга (Миелопид, Румалон), крови (Плазмол, Церулоплазмин, Эритрофосфатид, Эригем, Глюнат).
Ко вторым, экстракты "неиммунных" органов: мозга (Церебролизин, Эпиталамин), костной ткани (Румалон), роговицы (Керакол) и др.
Применение их регулируют метаболическую активность органов, из которых они получены и межсистемные взаимосвязи.
В лечении аутоиммунных заболеваний особую популярность сыскали экстракты из вилочковой железы, костного мозга и ряд синтетических преператов (Левамизол, Липомид, Изоприназин и др.).
Преператы из вилочковой железы регулируют соотношение Т- и В- лимфоцитов, стмулируя пролиферацию и дифференциацию Т- клеток; усиливают фагицитоз и синтез лимфокинов (в т.ч. интерферонов). Усиливают регенеративные процессы в организме.
Схожим действием обладает и Левамизол (Декарис), но более иммуномодулирующий в отношении Т- лимфоцитов.
Касательно Миелопид, то препарат в большей степени восстанавливает показатели гуморального звена иммунитета, чем клеточного. Подобным действием обладает и Изоприназин.
Липомид активирует NK- клетки, активирует Т- клеточную пролиферацию, снижает продукцию ФНО-α.
Положительные стороны данной терапии
Иммуномоделирующий эффект (снижение активных лимфоцитов и усиления синтеза недостаточных клонов). Широкий спектр как иммуно-, так и нейротропного действия.
Снижают тяжесть заболевания как в моно-, так и комплексной терапии с иммуносупрессорами.
Оказывают хороший эффект при ремиттирующей форме рассеянного склероза.
В основном обладают низкой степенью негативных побочных эффектов.
Отрицательные стороны данной терапии
Длительное применение иммуно-стимуляторов приводит к чрезмерной активации иммуноцитов, что усиливает аутоиммунный процесс.
Равновероятно как снижение синтеза IL-2 (позитивный эффект), так и усиление его синтеза (негативный результат).
Являются слабо-эффективными средствами при прогрессирующих формах аутоимунных заболеваний.
Применение ряда иммуностимуляторов (Липомид) приводит к появлению значительных негативных побочных эффектов
2. интерфероны: α-Интерферон (Интрон А, Роферон А, Реаферон и др.), γ-Интерферон (Имукин), β-Интерферон (Бетаферон, Ребиф, Авонекс)
Действие:
Известны разные виды интерферона. Так α- (α1, α2) интерферон продуцируется главным образом В- лимфоцитами, β-интерферон - фибробластами, γ-интерферон - Т-лимфоцитами.
Все интерфероны оказывают разрушаещее действие на те или иые белки.
Применяются как противовирусные, антипролиферативные, противоспалительные и иммуномоделирующие средства при широком спектре патологий.
3. индукторы интерферона
4. специфи-ческие пептиды (Копаксон, Миелин)
5. иммуноглобулины
6. антивоспалительные цитокины
Анализируя эффеткивность, безопасность, целесообразность и условия применения препаратов при рассеянном склерозе как иммунологического, так и неврологического ряда возникает ощущуение "разбитого корыта", глядя на это глазами врача в интересах больных. Не случайно существует по этому поводу грустная шутка во врачебных кругах: "Если бы я болел рассеянным склерозом и мне предложили бы лечение, я выбрал бы плацебо". Чтобы быть понять ее, нужно объективно посмотреть на опыт применеия различных препаратов, взятого из клинической практики.
Рассеянный склероз - заболевание при котором ярко выражен иммунологический и неврологический дефицит. Это - непоколебимый постулат врачей всех специальностей, школ и стран. При этом общепрзнанным стандартом является применение препаратов с иммуносупрессивным действием и усиливающим нейрональную проводимость. По мимо этого логического противоречия применение препаратов каждой группы сопряженно с множественными сложностями.
Так, применение глюкокортикостероидных гормонов в малых дозах только усиливает антителообразование, а в больших вызывает тотальную иммуносупрессию, что очень чревато для развития различных функций в организме, в т.ч. и адаптивно-приспособительных реакций. Более того, кратковременное их применение не дает пролонгированных ремиссий, а длительное использование глюкокортикостероидных гормонов ведет к атрофии органов эндокринной системы и множественным нарушениям клеточно-системным взаимосвязей, что не может не отразится на качестве и продолжительности жизни больного.
Применение цитостатиков имеет схожие проблемы их использования с глюкокортикостероидными гормонами. Кратковременное их пременение практически не влияет на характер заболевания, а долговременное влечет за собой "выженное поле" иммунной системы. Не случайно, риск развития онкологических заболеваний при применении иммуносупрессивных препаратов напрямую связан с длительностью их использования.
Применение интерферонов в терапии РС базируется на недоказаном положении о вирусной этиологии этого заболевания. Первые опытыт применения интерферонов в клинике показали, что γ-интерферон ускоряет и утяжеляет иммунологические реакции при рассеянном склерозе, поскольку является провоспалительным медиатором Т-h I лимфоцитов. Несмотря на это известны случаи очень успешного его применения. Остается спорным и вопрос о назначениях α-интерферонов. Основным классом интерферонов используемых в терапии рассеянного склероза является β-интерферон. Более того, в последние годы компаниями производящие препараты на основе β-интерферона (Бетаферон, фирмы "Шеринг"; Ребиф, фирмы "Арес-Серано"; Авонекс, фирмы "Биоген") проводиться политика: лечение рассеянного склероза - это β-интерферон, и ничего другого эффективного нет и быть не может. Это, мягко говоря, не так...