Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Неврологические аспекты герпетической инфекции
Вирусы простого герпеса (ВПГ-1; ВПГ-2) (Herpesvirus hominis) вызывают разнообразные инфекционные заболевания, поражающие слизистые оболочки и кожные покровы, центральную нервную систему, а иногда и внутренние органы.Вирусы простого герпеса распространены по всему миру.
Слово «герпес», в переводе с греческого означающее «красться», было использовано Геродотом в 100-м году до н. э. для описания волдырей, сопровождающихся лихорадкой. В начале 60-х годов было установлено, что серологические свойства (в реакции нейтрализации) герпесвирусов различны. В соответствии с этим они были разделены на два антигенных типа (ВПГ-1 и ВПГ-2). Выла показана также связь между антигенным типом и локализацией вируса.
Геном вируса простого герпеса представлен двуспиральной линейной ДНК (мол. масса около 100•106D), длины которой достаточно для того, чтобы закодировать на 60—70 генных «продуктов» сверх обычной нормы. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 приблизительно на 50% гомологичны. Гомологичные участки распределены по всей карте гена. Большинство (если не все) полипептидов, специфичных для одного типа вирусов, антигенно связаны с полипептидами другого типа. Рестрикционный эндонуклеазный анализ вирусной ДНК может быть использован для разделения двух подтипов и штаммов двух подтипов. Вариабельность последовательности нуклеотидов клинически значимых штаммов ВПГ-1 и ВПГ-2 такова, что для практических целей ВПГ, выделенные от двух лиц, могут быть дифференцированы только с помощью рестрикционных фермен-тативных тестов, если, конечно, вирусы не получены из эпидемиологически связанных источников, таких как половые партнеры, пары мать—ребенок, или при массовых вспышках среди населения.
Проникновение ВПГ в некоторые клетки (в частности, нейроны) не сопровождается репликацией вируса и гибелью клетки. Напротив, клетка оказывает на вирусные геномы угнетающее влияние, приводя их в состояние, при котором существование вируса совместимо с нормальной активностью клетки. Этот процесс получил название латентность, или скрытое существование. Через какое-то время может произойти активация вирусного генома с последующей репликацией вируса, а в некоторых случаях и вновь появиться герпетические высыпания. Этот процесс называется реактивацией. Несмотря на то что вирус редко удается выделить из чувствительных и вегетативных нервных ганглиев, взятых у трупов, попытки культивировать нервные клетки in vitro позволяют получить активные вирионы (метод, названный эксплантацией). Вирус же вновь внедряется в восприимчивые клетки — процесс кокультивирования. Впервые репликация вирусов в нейронах была обнаружена при реактивации in vitro. Это позволяет предположить, что нейрон служит своеобразным депо латентно существующего вируса и в организме. Затем вирусную ДНК обнаружили в нервной ткани в тот момент, когда активный вирус не мог быть выделен оттуда. ДНК ВПГ, экстрагированная из нервной ткани, служащей депо латентно существующего вируса, отличается от ДНК ВПГ, полученной из клеток, где происходит активная репликация вирусов. Современные данные свидетель¬ствуют о том, что ДНК ВПГ в клетках, где инфекция протекает латентно, может существовать в циркулярной, или сцепленной, форме.
Патогенез.Вирус проникает в организм через слизистые оболочки или участки поврежденной кожи. Репликация вируса начинается в клетках эпидермиса и собственно кожи. Независимо от наличия клинических признаков заболевания, репликация вируса происходит в объеме, достаточном для того, чтобы вирус мог внедриться в чувствительные или вегенативные нервные окончания. Однако всегда ли внедрение вируса в периферические ткани приводит к развитию латентной инфекции, неясно. Считается, что вирус, а скорее всего нуклеокапсид, транспортируется по аксону к телу нервной клетки в ганглии. Время, необходимое для распространения вируса от периферических тканей после его инокуляции до нервных узлов у человека, неизвестно. Во время первой фазы инфекционного процесса репликация вирусов происходит в ганглии и в окружающих его тканях. Затем по эфферентным путям, представленным перифери¬ческими чувствительными нервными окончаниями, активный вирус мигрирует, приводя к диссеминированной кожной инфекции. Эфферентное распространение вирусов к коже по периферическим чувствительным нервам позволяет объяснить факт обширного вовлечения новых поверхностей и высокую частоту новых высыпаний, находящихся на значительном удалении от участка первичной локализации везикул. Это явление характерно для лиц с первичным генитальным или орально-лабиальным герпесом. У подобных больных вирус можно выделить из нервной ткани, находящейся далеко от нейронов, иннервирующих место инокуляции. Внедрение вируса в окружающие ткани делает возможным распространение инфекции по слизистым оболочкам.
После разрешения первичного заболевания из нервного ганглия не удается выделить ни активный вирус, ни поверхностные вирусные белки в количестве, поддающемся определению. Механизм поддержания вируса в латентном состоянии, а также механизмы, лежащие в основе реактивации ВПГ под воздействием различных факторов, неизвестны.
Факторами реактивации являются:
•ультрафиолетовое облучение
•иммуносупрессия
•травма кожи или ганглия
Анализ ДНК штаммов ВПГ, последовательно выделяемых из нескольких пораженных ганглиев одного больного, в большинстве случаев выявил идентичность результатов рестрикционного эндонуклеазного теста. Иногда, чаще у лиц с ослабленным иммунитетом, у одного больного можно выделить множество штаммов одного и того же подтипа вируса, что предполагает возможность экзогенного инфицирования различными штаммами одного подтипа.
Эпидемиология.Заболевания, вызванные ВПГ, возникают независимо от сезона года. Инкубационный период варьирует от 1 до 26 дней (в среднем 6—8 дней). Передача инфекции может происходить при контакте с больным, имеющим бессимптомно протекающее или активное язвенное поражение, сопровождающееся выделением вируса во внешнюю среду. Бессимптомное выделение со слюной ВПГ-1 было отмечено у 2 — 9% взрослых и 5— 8% детей. ВПГ-2 был выделен из половых путей 0,3—5,4% мужчин и 1,6—8% женщин, являвшиеся пациентами клиник венерических болезней. Титр ВПГ в препаратах, полученных из пораженных тканей, в 100— 1000 раз выше, чем в препаратах слюны или материале из половых путей, взятых у лиц с бессимптомным выделением вируса во внешнюю среду. Вероятность передачи заболевания значительно выше в период, когда выделение вируса сопровождается клиническими симптомами, чем при бессимптомном поступлении вируса во внешнюю среду.
Клиническая картина. Инфекционное поражение ВПГ-1 и ВПГ-2 центральной и периферической нервной системы.
Простой герпетический вирусный энцефалит/ Установленная частота развития заболевания составляет 2—3 слу¬чая на 1 млн человек в год. Сезонности заболеваемости не отмечено. Возрастное распределение заболевания имеет двухфазный характер с пиками, приходящимися на лиц в возрасте от 5 до 30 лет и после 50 лет. Более чем в 95% случаев причиной заболевания служит ВПГ-1.
Патогенез простого вирусного энцефалита различен. У детей и лиц молодого возраста первичная герпетическая инфекция может окончиться энцефалитом. Предполагают, что экзогенно попавший в орга¬низм вирус проникает в центральную нервную систему, распространяясь от периферии через обонятельную луковицу. Однако у большей части взрослых больных с простым герпетическим энцефалитом вначале проявляются клинические и серологические признаки вирусного поражения слизистых оболочек и кожи, а лишь затем симптомы со стороны центральной нервной системы. Приблизительно в 25% случаев штаммы ВПГ-1, выделенные из ротоглотки и тканей мозга одного и того же больного, отличаются друг от друга. Это позволяет предположить, что в некоторых случаях имеет место реинфекция штаммом ВПГ-1, отличным от первого, который и достигает центральной нервной системы. Для объяснения активной репликации вируса в отдельных участках центральной нервной системы у лиц, из нервных узлов центральной нервной системы которых были выделены сходные вирусы, были предложены две теории. Реактивация латентной инфекции ВПГ-1, локализующейся в тройничном нерве или корешке вегетативного нерва, может сопровождаться распространением вируса в центральной нервной системе по нервам, входящим в среднюю черепную ямку. ДНК вируса была выявлена из мозговой ткани человека, полученной при аутопсии, с помощью метода ДНК-гибридизации. В этом случае реактивация длительно находящейся в латентном состоянии в центральной нервной системе инфекции может быть другим потенциальным механизмом развития простого герпетического энцефалита.
Наиболее характерным клиническим признаком простого герпетического энцефалита являются острое повышение температуры тела и локальная неврологическая симптоматика, в частности со стороны височной доли. До настоящего времени нет надежного неинвазивного радиологического или вирусологического метода, с помощью которого можно было бы поставить диагноз простого герпетического энцефалита на ранней стадии, а также провести дифференциальную диагностику герпетического энцефалита и других вирусных энцефалитов, других локальных инфекций и неинфекционных процессов. У большинства больных с простым герпетическим энцефалитом уровни антител в спинномозговой жидкости и сыворотке крови повышаются, что, однако, редко происходит ранее чем через 10 дней после начала заболевания. Поэтому, имея значение для ретроспективного анализа, этот метод мало помогает при постановке клинического диагноза, особенно на ранних стадиях заболевания.
Обладая высокой чувствительностью, вызывая мало осложнений и позволяя поставить диагноз потенциально излечимых заболеваний, биопсия мозга считается многими наиболее быстрым методом диагностики герпетического энцефалита.
Противовирусная химиотерапия снижает смертность при простом герпетическом энцефалите, причем внутривенное введение ацикловира более эффективно, чем видарабина. Однако даже, несмотря на проводимую терапию, энцефалит часто оставляет после себя неврологические осложнения.
ВПГ был выделен из спинномозговой жидкости у 0,5—3% больных, госпитализированных по поводу асептического менингита. Простой герпетический менингит обычно развивается у пациентов, страдающих первичной герпетической инфекцией половых органов. Простой герпетический менингит — это острое заболевание, проявляющееся головной болью, повышенной температурой тела и умеренной фотофобией. Симптомы его сохраняются в течение 2—7 дней, после чего самостоятельно исчезают. Характерен лимфоцитарный плеоцитоз. Неврологические последствия редки. Имеются сообщения о повторных приступах асептического менингита, связанных с реактивацией ВПГ.
Отмечено, что как ВПГ, так и вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса могут вызывать нарушения функции вегетативной нервной системы, особенно ее сакрального отдела. Вследствие этого в перианальной области возникают ощущения онемения, покалывания в ягодицах, задержка мочеиспускания, запор, плеоцитоз и импотенция у мужчин. Симптомы исчезают постепенно, на протяжении нескольких дней или недель. Иногда гипестезия и/или чувство слабости в нижних конечностях могут сохраняться на протяжении многих месяцев. В редких случаях после герпетической инфекции развивается поперечный миелит, проявляющийся быстропрогрессирующим симметричным параличом нижних конечностей или синдромом Гийена—Барре. Кроме того, поражение периферической нервной системы (прозопоплегия или паралич Белла) или краниальный полиневрит также могут быть связаны с реактивацией ВПГ-1. Доминирующими признаками заболевания являются транзиторная гипестезия участка кожи, иннервируемого тройничным нервом, и расстройства функции вестибулярного аппарата, выявляемые с помощью электронистагмографии. В настоящее время нет данных о том, может ли противовирусная химиотерапия полностью устранить или уменьшить частоту и тяжесть указанных симптомов.
При лечение герпетического энцефалита и мененгита используют:Герпетический энцефалит: ацикловир внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч (30 мг/кг в сутки) в течение 10 дней или видарабин внутривенно в дозе 15 мг/кг в сутки (снижают смертность). Предпочтительнее ацикловир.
Простой асептический герпетический менингит: системная антивирусная терапия не изучена. При необходимости внутривенного введения назначают ацикловир по 15—30 мг/кг в сутки.
Основными факторами, определяющими благоприятный исход заболевания, являются возраст пациента (более эффективно лечение у лиц молодого возраста) и своевременное начало лечения. Сравнительные исследования двух препаратов при лечении больных с герпетическим энцефалитом продемонстрировали более низкую смертность и меньшую частоту неврологических последствий при внутривенном введении ацикловира. Наиболее серьезным побочным действием внутри¬венного введения ацикловира является транзиторная почечная недостаточность, обычно развивающаяся вследствие кристаллизации вещества в почечной паренхиме. Этого можно избежать, если препарат вводить медленно в течение 1 ч и поддерживать адекватный водный баланс. Поскольку уровни ацикловира в спиномозговой жидкости не превышают 30—50% от уровней препарата в плазме, при лечении больных с поражением центральной нервной системы дозу ацикловира следует увеличивать до 30 мг/кг в сутки. Видарабин в дозе 15 мг/кг в сутки, как правило, оказывает более выраженное, чем ацикловир, токсическое действие на гемопоэз и печень. Тем не менее препарат используют при тяжелом герпесе новорожденных и поражениях центральной нервной системы.