Статьи Неврология и нейрохирургия
|
|
|
|
Лекарственный паркинсонизм
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПАРКИНСОНИЗМ — неврологический синдром, характеризующийся паркинсонизмом, вызванным приёмом некоторых лекарственных средств.МКБ-10
•G21.0 Злокачественный нейролептический синдром
•G21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами
Паркинсонизм – синдром, обусловленный поражением базальных ганглиев и нарушением их функциональных связей; он проявляется акинезией и ригидностью, иногда – тремором покоя и постуральными расстройствами. По статистике от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма связано с приемом лекарственных препаратов, чаще всего - нейролептиков. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник.
Нередко таким больным ошибочно устанавливается диагноз болезни Паркинсона и назначаются дофаминергические препараты, что не дает желаемого эффекта, а иногда приводит к обострению психических проявлений. При этом своевременные и адекватные терапевтические возможности оказываются неиспользованными, что сказывается на качестве жизни таких больных, ухудшает их повседневную активность, влияет на эмоциональную сферу, а в некоторых случаях ведет к потере трудоспособности.
Признаки нейролептического паркинсонизма чаще всего появляются через 2-12 недель после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора.
Неиролептический паркинсонизм чаще возникает у лиц старше 40 лет и у мужчин отмечается реже, чем у женщин.
Характерной особенностью нейролептического паркинсонизма является комбинация его с разнообразными дискинезиями и дистониями.
Главный признак лекарственного паркинсонизма – возможность регресса симптомов в течение нескольких недель после отмены соответствующего препарата. Но иногда регресс симптомов занимает месяцы и даже годы, особенно после применения препаратов длительного действия.
Следует учитывать, что скрыто протекающее нейродегенеративное заболевание (от блезни Паркинсона до гепатолентикулярной дегенерации) повышает риск экстрапирамидных осложнений. В этих случаях симптомы паркинсонизма даже после отмены нейролептика продолжают неуклонно нарастать (иногда после непродолжительного улучшения).
В пользу лекарственного паркинсонизма свидетельствуют:
•анамнестические данные о длительном приёме препарата, способного вызвать паркинсонизм
•подострое развитие и быстрый темп прогрессирования паркинсонизма
•двустороннее начало и относительная симметричность симптоматики
•отсутствие типичного тремора покоя (чаще наблюдается постуральное дрожание, иногда, правда, сохраняющееся и в покое)
•комбинация с другими дискинезиями, например, акатизией, стереотипиями, орофациальными дискинезиями
ПАТОГЕНЕЗ
Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что сопровождается угнетением дофаминергической передачи, изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Развивается медиаторный нейрохимический дисбаланс, который проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов. Это приводит к увеличению высвобождения глутамата, который является возбуждающим нейротрансмиттером. При этом увеличивается приток ионов кальция в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются тремор, ригидность, гипокинезия. Повышение концентрации кальция в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов
Чаще всего лекарственный пакинсонизм развивается вследствие приема:
•нейролептиков (неиролептический паркинсонизм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью -галоперидол, флуфеназин, трифтазин
•антагонистов (блокаторов) дофаминовых рецепторов - метоклопрамид, флунаризин (значительно реже)
•препаратов, снижающих кругооборот дофамина в синапсах - альфа-метилдофа
•препаратов, снижающих чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину - препараты лития
•центральных симпатолитиков, которые истощают запасы дофамина в нервных терминалях, например, препараты раувольфии
•серотонинергических средства, например, флуоксетин
•препаратов, тормозящих активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с нейролептиками
•дипразина (пипольфен), амоксапина, антагонистов кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин)
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО ПАРКИНСОНИЗМА (НП)
Клиническая картина нейролептического паркинсонизма во многом была сходна с проявлениями болезни Паркинсона и характеризуется такими же основными симптомами (гипокинезия, ригидность, тремор, постуральная неустойчивость).
Гипокинезия у больных нейролептическим паркинсонизмом – наиболее раннее проявлением паркинсонического синдрома, которое может не привлекать к себе внимание больного и окружающих.
Ригидность обычно развивается позже, чем гипокинезия, проявляясь пластическим повышением мышечного тонуса в мышцах конечностей, аксиальной мускулатуре. При этом она быстрее регрессирует на фоне противопаркинсонической терапии.
Тремор при нейролептическом паркинсонизме несколько отличается от тремора при болезни Паркинсона. Он характеризуется симметричностью и чаще имеет постурально-кинетический характер; тремор покоя наблюдается несколько реже. В редких случаях выявляется тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения кролика – «синдром кролика». В структуре синдрома паркинсонизма тремор - наиболее редко встречающийся симптом, характеризующийся непостоянным характером.
Постуральная неустойчивость проявляется нарушениями способности удерживать равновесие, а также падениями и расстройствами ходьбы. Появляясь примерно в половине случаев лекарственного паркинсонизма, постуральная неустойчивость носит, как правило, незначительный характер и не является доминирующей в его структуре.
ОСОБЕННОСТИ нейролептического паркинсонизма:
•подострое развитие
•симметричность проявлений
•сочетание с лекарственными дискинезиями - дистонией или акатизией, эндокринными нарушениями - гиперпролактинемией
•непрогрессирующее течение
•отсутствие постуральной неустойчивости
•редко отмечается типичный тремор покоя (типа "скатывания пилюль")
•часто встречается грубый генсрализованный тремор, выявляющийся как в покое, так и при движении
•иногда встречается тремор, вовлекающий только периоральпую область - "синдром кролика"
•в тяжелых случаях развиваются мутизм и дисфагия
По данным мировой литературы, нейротоксичность нейролептических средств встречается у 1-3% больных, длительно принимающих эти препараты, но в последнее время количество случаев поражения ЦНС у данной категории лиц увеличивается. Возникновение паркинсонизма варьирует от 15-40%.
Вероятность развития паркинсонизма при приеме нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать М-холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы.
Особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам - галоперидол, фторфеназин, трифтазин. При применении атипичных нейролептиков - клозапин, оланзапин, кветиапин и др., в силу их слабого взаимодействия с D2-рецепторами в стриатуме (активность этой группы лекарственных средств обусловлена блокадой D4-рецепторов и серотониновых рецепторов), вероятность развития паркинсонизма сведена к минимуму. Паркинсонизм может развиваться и при приеме "мягких" нейролептиков - прохлорперазин.
Вероятность развития паркинсонизма выше:
•при применении высоких доз нейролептиков, особенно пиперазинового ряда
•при наличии фонового органического поражения головного мозга
•при черепно-мозговой травмы в анамнезе
•при наследственной предрасположенности к этому осложнению.
Кроме того, к факторам риска относят:
•возраст
•пол
•курение
У пожилых людей более выражен антидофаминергический эффект нейролептиков, что было подтверждено несколькими исследованиями
Помимо описанного выше патогенетического механизма возникновения лекарственного паркинсонизма, следует еще раз отметить, что в основе нарушения моторики при НП, по-видимому, лежит подавление нейролептиками постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарных нейронов, контактирующих с аксонами клеток черной субстанции. В связи с ослаблением нигрального дофаминергического контроля контроля возникает гиперфункция стриатума с типичным нарушением моторики в виде акинезии, ригидности и тремора.
В то же время на уровне стриатума обеспечивается взаимодействие дофаминовых и холинэргических нейронов, которое при НП нарушается в сторону ослабления дофаминергической и гиперактивности холинергической передачи.
Одной из причин НП может быть избирательная или более диффузная блокада отдельными нейролептиками прежде всего дофаминовых рецепторов (D1), тесно связанных с регуляцией позного мышечного тонуса. При подобном действии нейролептиков возможно вовлечение не только дофамин-, холин- и серотонинергических механизмов, но и имеет значение состояние ГАМК-ергической передачи.
Зарбежные исследователи делят проявления НП на следующие синдромы:
•акинетические
•акинетико-гипертонические
•гиперкинетико-гипертонические
•дискинетичские
Я.И. Гурович (1971) разделил эти экстрапирамидные синдромы на:
•паросизмальные
•острые
•подострые
•затяжные
•хронические
Своеобразие НП состоит в расщеплении симптомов, иногда некоторые из них вообще не проявляются.
Для больных с акинетическим синдромом характерна монотонная речь, амимия, редкие мигания, пониженный мышечный тонус, бедность и замедленность движений, больные обычо сидят с полусогнутыми руками, слегка, наклонив туловище.
У больных с акинетико-гипертоническим синдромом наблюдается сочетание брадикинезии различной степени выраженности (вплоть до акинезии) с гипертонией мышц по типу «зубчатого колеса». Этот синдром чаще возникает при лечении нейролептиками, нолегкие проявления гиперкинезов возможны и при назначении больших доз антидепрессантов.
Гиперкинетико-гипертонический синдром у больных шизофренией на ранних этапах терапии нейролептиками проявляется в виде брадикинезии, мышечной гипертонии и гиперкинезов разного тип (тремор, тасикинезии и акатизии). Тасикинезия представляет собой непроизвольную ходьбу – больные не могут усидеть на месте во время еды, без того, чтобы несколько раз не прервать ее непроизвольной ходьбой или в сидячем положении совершают движения стопами. Акатизия – постоянное изменение положения тела в пространстве (больные ложаться в постель, встают, поворачиваются, садятся на стул, снова встают). С указанными видами гипергкинезов часто сочетаются различные непроизвольные движения рук: потирание лба, области сердца, сжимание и расжимание кистей, пощелкивание пальцами.
Эти псвдопроизвольные движения могут возникать и при лечении препаратами L-дофа и при постэнцефалитическом паркинсонизме.
Причем, по Н.К.Боголепову, непроизвольные движения по своей двигательной формуле идентичны двигательным гиперкинезам типа ходьбы или бега и гиперкинеза типа жестикуляций.
Гиперкинетико-гипертонический синдром возникает как на начальных этапах терапии, так и на поздних. Он характерезуется состоянием, при котором отмечаются псевдопроизвольные движения типа акатизии, тасикинезии и различных гиперкинеов – оральных, атетоидных, хореоформных.
Дискинентические синдромы проявляются оральными дискинезиями – синдром Куленкампфа-Тарнова и окулогирными кризами, сопровождающиеся мучительным закатыванием глаз. Первые из них выражаются напряжением глотательных, жевательных и мыщц языка и его гиперкинезом. Жевательные движения часто приводят к прикусыванию губ и языка. Они могут быть изолированными и сопутствовать дискинезиям в других мышечных группах (тортиколису, торсионным спазмам), аксимоторным кризам в виде миоклоний, дистониям. Нейролептический аксимоторный синдром возникает в результате нейротропной интоксикации и по клиническому течению напоминает психомоторную эпилепсию. при генрализованных дискинезиях часто наблюдаются вегетативные и вегетативнососудистые кризы с гиперсаливацией, тахикардией и др.
Дистонические явления при психофармакотерапии могут быть обусловлены нарушением функции стриатума, а гиперкинезы атактического характера связаны с воздействием на малые ядра мозжечка.
По мнению Bateman D. (1989) симптомы токсического действия антипсихотических препаратов делятся на две группы:
•экстрапирамидные эффекты. которые могут проявляться при использовании терапевтических доз
•более специфическая симптоматика, связанная с передозировкой. включающая депрессию, нарушение дыхания. гипотензию, расстройства сердечного ритма, терморегуляции и припадки
Тремор, вызываемый литием часто трудно отличить от паркинсонического тремора, однако частота колебательных движений во время тремора при приме лития обычно немного выше, чем при паркинсонизме.
ДИАГНОЗ нейролептического паркинсонизма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994 г.):
А.Наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии:
1) тремора (конечностей, головы, языка)
2) мышечной ригидности с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом «зубчатого колеса»
3) акинезии
В. Симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.
С. Симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.).
D. Симптомы группы А не должны быть обусловлены приемом другого препарата, а также неврологическим или соматическим заболеванием (болезнь Паркинсона, болезнь Вильсона и др.).
Лекарственный паркинсонизм у пожилых
Ятрогенный паркинсонизм, который развивается примерно у 40% пожилых больных, получающих типичные антипсихотические лекарства, часто неотличим от идиопатической болезни Паркинсона. Он может развиться даже у больших, которым даются очень низкие дозы, и, если уж он возник, то его можно облегчить либо снижением дозы, либо лечением как при болезни Паркинсона.
Лекарственный паркинсонизм вызывает неприятные ощущения, способствует падениям в пожилом возрасте и усиливает социальную изоляцию через снижение подвижности. Кроме того, он может затруднить лечение причинной патологии.
Признаки паркинсонизма, вызванного лекарствами, те же, что и при идиопатической болезни Паркинсона:
•тремор
•ригидность мышечного тонуса, что выражается, преимущественно, в затруднении сгибания и разгибания крупных суставов
•снижение и замедление речевой и общей двигательной активности, что сопровождается общим понижением спонтанности (иногда это напоминает депрессию)
•повышенная саливация и слюнотечение, микрография и себорея
!!! До назначения антипсихотических лекарств необходимо всегда оценивать больного на предмет идиопатической болезни Паркинсона. Некоторые больные с признаками идиопатической болезни Паркинсона нуждаются в применении антипсихотических лекарств по поводу психоза или поведенческих нарушений. До начала такой терапии хорошо бы проконсультироваться с психиатром или с невропатологом.
ТЕЧЕНИЕ лекарственного паркинсонизма может быть различным. В большинстве случаев он постепенно, в течение нескольких недель, а иногда и дней, проходит после прекращения приема вызвавшего его препарата. Тем не менее нередки случаи, когда паркинсонизм длится в течение месяцев, иногда почти год. Такая ситуация наблюдается при применении нейролептических препаратов, способных к депонированию. В редких случаях лекарственный паркинсонизм не проходит и продолжает прогрессировать, несмотря на прекращение приема вызвавшего его агента. Подобные случаи чаще встречаются среди пожилых людей. Считается, что в таких случаях прогрессирует не сам по себе лекарственный паркинсонизм, а начинает развиваться болезнь Паркинсона.
ЛЕЧЕНИЕ лекарственного паркинсонизма (принципы)
После отмены препарата паркинсонизм регрессирует в течение 2-12 недель, более медленно - у пожилых.
Если отменить нейролептик невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например, тиоридазином - сонапаксом или клозапином – лепонексом.
Одновременно следует назначить холинолитики на срок как минимум 2-3 месяца. В течение этого времени у значительной части больных развивается толерантность к экстрапирамидному действию нейролептика, и поэтому можно попытаться постепенно отменить холинолитики.
Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить его прием в течение длительного времени.
Амантадин при лекарственном паркинсонизме оказывает менее постоянное действие, чем холинолитические средства.
Терапия нейролептического паркинсонизма амантадина сульфатом приводит к более значительному и более раннему регрессу основных симптомов нейролептического паркинсонизма, не влияет на когнитивные функции больных и не снижает антипсихотического действия нейролептиков. Кроме того, амантадина сульфат значительно реже вызывает побочные явления и статистически достоверно улучшает показатели качества жизни и повседневной активности больных.
Препараты леводопы обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного заболевания, по поводу которого назначались нейролептики.
!!! У части больных симптоматика асимметрична и обнаруживается тенденция к прогрессированию. В этих случаях, вероятно, лекарственные средства выявляют уже существовавший, но остававшийся латентным дегенеративный процесс в черной субстанции.