Глава 7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Под взаимодействием ЛС понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их назначении. Клинически значимыми считают такие взаимодействия ЛС, которые изменяют эффективность и безопасность фармакотерапии. Взаимодействие ЛС, приводящее к увеличению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов. Например, сочетание ампициллина с оксациллином повышает эффективность антибактериальной терапии путем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду амилорида® (калийсберегающего диуретика) предотвращает развитие гипока-лиемии. Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности лечения, при этом говорят о нерациональном комбинировании ЛС. В частности, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Кроме того, выделяют потенциально опасные комбинации ЛС - совместное назначение препаратов приводит к увеличению вероятности возникновения НЛР. Потенциально опасные сочетания ЛС - серьезная клиническая проблема. По данным различных источников, 17-23% назначаемых врачами сочетаний ЛС - потенциально опасные. Хотя только у 6-8% пациентов, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются НЛР, по статистическим данным, только в США от НЛР ежегодно умирают 160 тыс. больных. Причина смерти 1 /3 из них - взаимодействия ЛС, связанные с применением потенциально опасных сочетаний. Кроме того, расходы на лечение НЛР, возникающих при применении потенциально опасных комбинаций, составляют половину от затрат на лечение всех лекарственных осложнений.

7.1. ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодина-мическое взаимодействие ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение концентрации ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах). Под фармакодинамическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на фармакологическую активность другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. Как правило, при фармакоди-намическом взаимодействии одно ЛС изменяет действие другого.

Также различают и фармацевтическое взаимодействие, когда ЛС взаимодействуют между собой по физико-химическим механизмам еще до поступления в организм человека и становятся предметом изучения фармацевтической химии и здесь не упомянуты.

7.2. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить различными путями: образованием хелатных соединений, изменением рН, влиянием на нормальную микрофлору кишечника, повреждением слизистой оболочки кишечника, изменение моторики ЖКТ и влияние на гликопротеин-Р. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания через ЖКТ. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или если интервал между приемами препаратов составляет менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также препаратов, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно,

снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС, с длинным периодом полувыведения. Ниже приведены наиболее значимые механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

Образование комплексов и хелатных соединений. В ЖКТ могут образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина) с анта-цидами приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это объясняется образованием в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием и кальцием. Тетрациклин образует в ЖКТ хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком и т.д. Ионообменные смолы, которые назначают для лечения гиперлипидемий (колестирамин®, колестипол® и др.), могут снижать всасывание самых разнообразных ЛС: антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов. Взаимодействий ЛС подобного рода можно избежать, если между приемом препаратов сделать промежуток не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого. Известно, что неионизи-рованные ЛС более липофильны и лучше всасываются в ЖКТ, чем ионизированные. Большинство ЛС представляют собой слабые кислоты или слабые основания. Увеличение рН желудочного содержимого будет приводить к повышению ионизации слабых кислот и снижению ионизации слабых оснований, следовательно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться. Таким образом, ЛС (антациды, блокаторы Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), влияющие на рН желудочного содержимого, могут изменять всасывание ЛС, назначаемых вместе с ними. Так, кетоконазол и другие противогрибковые ЛС - производные азола (слабые кислоты), практически не всасываются, если их принимают вместе с блокатора-ми Н₂-рецепторов или ингибиторами протонного насоса. Совместное назначение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. Увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание буформина^® (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого препараты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (оболочка таблетки растворяется

быстрее), до того как препарат достигает тонкой кишки. Подобного рода взаимодействий при всасывании можно избежать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛС (дигоксина, эстрогенов). Таким образом, антибактериальные ЛС, особенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание этих препаратов. Известно, что примерно 40% принятого внутрь дигоксина биотрансформируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Совместное назначение дигоксина с эритромицином приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождается возникновением НЛР вплоть до глико-зидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, назначаемые при лечении злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Так, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигоксина (при этом его эффективность снижается).

Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания ЛС, поскольку препарат быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Концентрация циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с прокине-тиком метоклопрамидом, поскольку он ускоряет опорожнение желудка. По этому же механизму метоклопрамид увеличивает всасывание парацетамола, диазепама, пропранолола и солей лития. Обратное действие наблюдают при одновременном назначении труднорастворимых ЛС и прокинетиков. Например, биодоступность дигоксина при этом снижается на 20%. Если моторика ЖКТ увеличивается, то ЛС проходят по нему так быстро, что не успевают всасываться. Моторику ЖКТ могут усиливать прокинетики (метоклопрамид, домперидон, цизаприд^®), эритромицин, слабительные препараты. Противоположное действие - увеличение времени прохождения ЛС по ЖКТ под действием антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков, блокаторов Н₁-рецепторов. При этом всасывание и биодоступность ЛС увеличивается, а следовательно, повышается риск возникновения НЛР.

Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р. Гликопротеин-Р - АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника (энтероцитах) и выполняющий функцию своеобразного насоса, выкачивающего некоторые ЛС из клетки в просвет кишечника. Гликопротеин-Р - адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков. Среди ЛС существует несколько ингибиторов гликопротеина-Р, угнетающих его активность (см. на компакт-диске - табл. 7-1). Совместное применение ингибиторов гликопротеина-Р с его субстратами может приводить к увеличению концентрации последних в плазме, в результате чего повышается риск развития НЛР.

Взаимодействие ЛС при распределении. Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. При этом слабые кислоты связываются с альбумином, а слабые основания - с α₁ кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам, оно вытеснит из связи своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увеличению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, фенилбутазон, кло-фибрат^® увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокума-рол, фениндион).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. При этом ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять ее (ингибирование) (см. на компакт-диске в табл. 7-2).

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метаболизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности при воздействия на них определенного химического соединения, в частности ЛС. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза). ЛС, индуцирующие ферменты, не отличаются очевидным структурным сходством, но обладают некоторыми общими признаками: склонны растворяться в жирах (липофильны); часто выполняют функцию субстратов

ферментов, которые они индуцируют; и обычно имеют длительный период полувыведения. Различные препараты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р-450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, существуют значимые индивидуальные различия в интенсивности индукции ферментов метаболизма. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в 15-100 раз.

Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов наиболее широко в клинической практике назначают рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р-450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых необходимо несколько недель, рифампицин как индуктор действует быстро, его действие может быть обнаружено уже через 2-4 сут. Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокума-рола, фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования этих препаратов. При отмене индуктора ферментов метаболизма ЛС дозу сочетаемого препарата следует снижать, предотвращая увеличение его концентрации в крови.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

• Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин^®, хинидин), снижают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам. Подобный механизм называют конкурентным метаболическим взаимодействием.

• Связывание с геном, регулирующим синтез определенных изо-ферментов цитохрома Р-450 (циметидин, флуоксетин, омепра-зол).

• Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р-450 и угнетение взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазой (флавоноиды).

Снижение активности ферментов метаболизма ЛС ведет к повышению концентрации в крови их субстратов и может становиться причи-

ной развития НЛР. Например, совместное применение эритромицина с блокаторами Н₁-рецепторов в 10% случаев кардиотоксично. Этот эффект проявляется удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» (двунаправленной веретенообразной ЖТ). Ингибиторами ферментов метаболизма могут быть не только ЛС, но и химические соединения, содержащиеся в продуктах питания. Так, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохром Р-450 3А4. Стакан сока грейпфрута замедляет клиренс нифедипина (субстрата изофермента цитохрома Р-450 3А4), принятого внутрь, в 2 раза, при этом возникают выраженная артериальная гипотензия и тахикардия.

Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться по различным механизмам: изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие СКФ, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), снижения АД или сосудистого тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих СКФ с препаратами, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к увеличению концентрации последних в крови и развитию НЛР. Например, снижение СКФ при введении фуросемида вызывает угнетение фильтрации аминогликозидных препаратов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению риска нефротоксичности. В то же время нефротоксич-ные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме некоторых ЛС, например дигоксина.

Изменение канальцевой секреции. Целый ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникальная система. Ингибирование этой системы может привести к увеличению концентрации в крови ЛС, преимущественно выводящихся путем канальцевой секреции (см. на компакт-диске в табл. 7-3).Так, хинидин, ингибируя канальце-вую секрецию дигоксина, почти в 2 раза увеличивает его концентрацию в крови, циклоспорин увеличивает концентрацию цитостатика этопозида, при этом повышается риск возникновения его токсических эффектов. Способность пробеницида*³ угнетать канальцевую

секрецию пенициллинов ранее широко использовали для повышения эффектитвности этих антибактериальных препаратов.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца нефрона и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает рН мочи, его изменение может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так, при закисле-нии мочи (например, аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорб-ция слабых оснований, а при ощелачивании - слабых кислот (см. на компакт-диске в табл. 7-4). Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий - использование натрия гидрокарбоната для ощелачивания мочи и ускорения выведения ацетилсалициловой кислоты или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения развития НЛР (кристаллурии) назначают щелочное питье (щелочные минеральные воды).

7.3. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамическим называют взаимодействие, при котором одно ЛС изменяет фармакологический ответ организма на другое ЛС. Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением фармакологической активности препарата без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях (рецепторах, ферментах, ионных каналах). Клинически значимыми результатами фармакоди-намического взаимодействия ЛС может быть антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимают взаимодействие ЛС, приводящее к устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких препаратов. Синергизм характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого препарата в отдельности. Различают следующие виды синергизма.

• Сенситизирующее взаимодействие. При этом фармакологический эффект одного ЛС усиливается другим препаратом, не обладающим данным фармакологическим эффектом.

• Аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект сочетания препа-

ратов больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы.

• Суммация действия - фармакологический эффект сочетания ЛС примерно равен сумме каждого из них.

• Потенцирование - конечный фармакологический эффект сочетания ЛС больше суммы эффектов каждого компонента.

Синергичное фармакодинамическое взаимодействие. В основе синергич-ного взаимодействия лежит однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Несколько примеров синергичного фармакодина-мического взаимодействия: БАБ пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил обладают способностью снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетать атриовентрикулярную проводимость и т.д. Совместное применение этих препаратов усиливает данные фармакологические эффекты, сочетание пропранолола и верапамила считают потенциально опасным. Гипогликемическое действие препаратов инсулина может значительно усиливаться гипогликемизирующими ЛС группы сульфо-нилмочевины. И хотя иногда такого рода взаимодействия используют в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные НЛР (гипогликемию) и требуют более жесткого контроля безопасности проводимого лечения. Сочетание теофиллина с β₂-адреномиметиками, например сальбутамолом, обеспечивает гораздо более сильное брон-холитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца. Большинство антибактериальных препаратов подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, и при их совместном применении с непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К) значительно повышается риск развития геморрагических осложнений.

Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие. Примером взаимодействия подобного рода можно считать влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВС угнетают гипотензивный эффект ингибиторов АПФ (ИАПФ), диуретиков, БАБ. Кроме того, назначение НПВС больным ХСН увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, обусловлено снижением эффективности диуретиков и ИАПФ. Механизм этих феноменов связывают с угнетением синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках.

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО

с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) - приводит к ГК, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Симпатомиметики способствуют избыточному выбросу из симпатических окончаний норадреналина, накапливающегося в них в результате угнетения МАО.

7.4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ПИЩЕЙ, АЛКОГОЛЕМ И ФИТОПРЕПАРАТАМИ

Взаимодействие ЛС с пищей. ЛС вступают как в фармакокинети-ческое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с пищей, что может существенно влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС, принимаемых внутрь, с пищей происходит в основном на уровне всасывания. При этом механизмы взаимодействия ЛС с пищей аналогичны механизмам межлекарственного фармакокинетического взаимодействия при всасывании. Совместный прием с пищей может как замедлять и (или) снижать всасывание одних ЛС, так и ускорять всасывание других. Снижению всасывания некоторых ЛС способствует определенный качественный состав пищи. Это может быть связано с влиянием некоторых продуктов на рН желудочного сока. Так, употребление продуктов, повышающих секрецию соляной кислоты в желудке (томаты, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки), приводит к уменьшению всасывания эритромицина и полусинтетических препаратов пенициллинового ряда (ампициллина, оксациллина, амоксициллина). Продукты, способствующие защелачиванию желудочного сока (молоко и молочные продукты), вызывают ионизацию противогрибковых ЛС - производных имидазола (клотримазола, кетоконазола), снижая всасывание этих препаратов. Кроме того, в состав пищи могут входить компоненты, образующие с ЛС невсасывающиеся хелатные соединения и комплексы. Например, продукты, богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты и другие молочные продукты), угнетают всасывание тетрациклина и ципрофлоксацина. Преобладание в пище животных жиров может увеличивать всасывание липофильных ЛС. Пища с повышенным содержанием животных жиров способствует более полному всасыванию теофиллина, в то время как богатые углеводами продукты снижают его, что необходимо учитывать при назначении пролонгированных форм теофиллина внутрь.

Компоненты некоторых продуктов влияют на метаболизм ЛС. Например, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофер-мент цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4). Следовательно, пациентов следует предупредить о недопустимости совместного применения таких препаратов с грейпфрутовым соком. Одновременный прием ЛС-субстратов CYP3A4 [блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), циклоспорина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, силде-нафила, мидазолама] с соком грейпфрута увеличивает их биодоступность. Это сопровождается повышением риска развития НЛР. Ингибирование CYP3A4 сохраняется в течение 24 ч после приема 200 мл сока грейпфрута. Причем ингибирующая способность сока грейпфрута зависит от сорта: сок белых грейпфрутов - более сильный ингибитор CYP3A4 и гликопротеина-Р, чем красных. Предполагают, что активным компонентом сока грейпфрута, ингибирующим CYP3A4 и гликопротеин-Р, является фумарокумарин 6,7-гидроксибергамот-тин и в меньшей степени беграмоттин, ниренгинин, фуранокумарин димер. Ингибировать CYP3A4 могут и другие цитрусовые (плоды лаймов и помеллы). Индукторами изофермента цитохрома Р-450 1А2 считают такие продукты питания, как брокколи, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (гриль). Эффективность теофиллина (подвергается биотрансформации изоферментом цитохрома Р-450 1А2) у пациентов, регулярно употребляющих эти продукты, будет снижена из-за его интенсивного метаболизма.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней происходит при совместном применении непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола) и овощей, богатых витамином К (шпинат, салат, цветная капуста, редька, репа, брюссельская капуста, броколли, спаржа, калина, зеленые томаты, рябина). Как известно, механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с блокадой фермента витамин-К-эпоксид редуктазы, при этом угнетается образование восстановленного витамина К, необходимого для синтеза факторов свертывания крови (II, V, IX, X). Перечисленные продукты, пополняя запасы витамина К, угнетают антикоагулянтное действие этих ЛС и, таким образом, снижают их эффективность. Именно поэтому при назначении непрямых антикоагулянтов необходимо проинформировать пациентов об ограничении потребления перечисленных выше продуктов.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем имеет место при назначении антидепрессантов из группы ингибиторов МАО совместно с продуктами, богаты-

ми симпатомиметиком тирамином. Механизм этого взаимодействия связан с тем, что тирамин способствует выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом развивается выраженный ГК, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Тирамин в больших количествах содержится в некоторых сортах сыра («Камамбер», «Чеддер», «Моцарелла», «Пармезан»), соевом соусе, колбасе «Салями», куриной печени, квашеной капусте, бананах, авокадо, изюме, пиве, винах «Херес» и «Рислинг». Пациентов, принимающих ингибиторы МАО, следует предупредить о строгом соблюдении соответствующих диетических рекомендаций.

Некоторые продукты питания могут вступать с ЛС в непрямое фар-макодинамическое взаимодействие. Например, потребление продуктов с большим содержанием хлорида натрия (колбас, ветчины, мясных и рыбных консервов, сало-шпика, соленой и копченой рыбы) может снизить гипотензивный эффект антигипертензивных ЛС (диуретиков, БАБ, БМКК, ИАПФ). Продукты, богатые калием (сухофрукты, абрикосы, картофель в мундире, бананы, фиги, ананасы, баклажаны, зеленый горох, капуста, кизил, пастернак, персики, зеленая петрушка, ревень, редька, свекла, сельдерей, черная смородина, укроп, фасоль, шпинат, щавель), могут спровоцировать гиперкалиемию при приеме спиронолактона, ИАПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем. Известно, что взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным НЛР, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу. Алкоголь может вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с ЛС. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем в основном происходит на уровне метаболизма. При этом как ЛС могут вмешиваться в метаболизм алкоголя, так и сам алкоголь может влиять на метаболизм ЛС.

Влияние ЛС на метаболизм алкоголя. Метаболизм алкоголя происходит преимущественно в печени по трем направлениям. Основным путем метаболизма алкоголя считают окисление в цитоплазме гепато-цитов с помощью алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, который затем под влиянием ацетальдегидрогеназы превращается в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса. Этим путем подвергается биотрансформации 70-80% алкоголя. Только 5-10% алкоголя окисляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием изофер-

мента цитохрома Р-450 2Е1. Некоторые ЛС, ингибируя ацетальде-гидрогеназу, вызывают «синдром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением, чувством жара, озноба, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением и т.д.) с возникновением страха смерти. К таким ЛС относят: метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда (цефаман-дол, цефоперазон, моксалактам*³), противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол). При проведении лечения этими ЛС следует предупредить больного о недопустимости приема алкоголя, а также лекарственных форм, содержащих алкоголь (настойки, капли), на протяжении всего периода лечения и 3 сут после его окончания. «Синдром ацетальдегида» развивается и при применении дисульфирама на фоне приема алкоголя, причем этот эффект данного ЛС лежит в основе одного из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующей терапии).

Влияние алкоголя на метаболизм ЛС неоднозначно. При однократном приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое инги-бирование изоферментов цитохрома Р-450. Например, однократное употребление алкоголя в больших дозах на фоне приема непрямого антикоагулянта варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего путем ингибирования изофермента цитохрома Р-450 2С9. Это приводит к увеличению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. С другой стороны, длительное употребление алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р-450. При этом индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р-450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2Е1. Таким образом, путем индукции изофермента цитохрома Р-450 2С9 на фоне длительного употребления алкоголя равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту и требует коррекции дозы препарата. Аналогичные изменения на фоне длительного употребления алкоголя претерпевает и фармакокинетика других ЛС (андрогенные препараты, анаболические стероиды, фенитоин). Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается на фоне хронического употребления алкоголя. Это объясняется тем, что этанол, вызывая индукцию изофермента цитохрома Р-450 2Е1, увеличивает метаболизм парацетамола по окислительному пути до гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина. Следует отметить, что дозы алкоголя,

необходимые для ингибирования метаболизма ЛС, как и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамиче-ское взаимодействие ЛС с алкоголем на различных уровнях: ЦНС, функциональной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. Результатом взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС (наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н₁-рецепторов с седативным эффектом, гризеофульвин, кетотифен, метоклопрамид, нейролептики, противосу-дорожные препараты) становится потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При этом пациентам, принимающим перечисленные ЛС, следует полностью исключить потребление алкоголя на весь период лечения. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне функциональной системы, регулирующей АД (клофелин, нифедипин, БАБ, нитраты), приводит к потенцированию гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасным в отношении развития коллапса считают взаимодействие алкоголя с клофелином, которое может привести к летальному исходу. Таким образом, следует предупредить пациента о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел) может приводить к потенцированию антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. Следует упомянуть также о возможности развития гипогликемии при взаимодействии алкоголя с гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

Взаимодействие ЛС с фитопрепаратами. Взаимодействие ЛС с лекарственными растениями, входящими в состав фитопрепаратов, в настоящее время активно изучают. Имеется ряд сообщений о клинически значимых взаимодействиях подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влияния лекарственных растений на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС. Следовательно, для предупреждения развития НЛР и снижения эффективности, которые могут стать следствием подобных взаимодействий, врач должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активно интересоваться у больного о применении препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих лекарственные растения.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при всасывании. Многие препараты и БАД, применяемые для снижения массы тела, содержат слабительные лекарственные растения (сенну,

сабур, крушину, жостер, алоэ). Совместное применение таких препаратов с ЛС приводит к увеличению скорости пассажа кишечного содержимого, что способствует угнетению всасывания многих ЛС и приводит к снижению эффективности фармакотерапии.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при метаболизме может происходить как по механизму индукции, так и по механизму ингибирования изоферментов цитохрома Р-450. Индукторами CYP3A4 считают зверобой продырявленный, эхина-цею пурпурную, зеленый чай, розмарин лекарственный и другие лекарственные растения. Известно, что препараты зверобоя продырявленного способны снижать эффективность большого количества ЛС. К ингибиторам изоферментов цитохрома Р-450 относят чеснок (CYP2E1), расторопшу пятнистую (CYP3A4, CYP2C9), лимонник (CYP3A4, CYP2D6), элеутерококк (CYP3A4).

Примером синергичного фармакодинамического взаимодействия ЛС с фитопрепаратами можно считать совместное применение ацетилсалициловой кислоты и гинкго билоба*. При этом наблюдается взаимное усиление антиагрегантного эффекта, по-видимому, путем инги-бирования фактора агрегации тромбоцитов, что ведет к повышению риска геморрагических осложнений. По тому же механизму взаимодействуют непрямые антикоагулянты (варфарин) с гинкго билоба^*, при этом описаны случаи развития серьезных кровотечений на фоне приема подобных сочетаний препаратов. Подобные взаимодействия могут возникать при приеме непрямых антикоагулянтов и с другими лекарственными растениями, в частности с чесноком и дягилем. При этом следует соблюдать особую осторожность, тщательно контролируя показатели свертывания крови.

7.5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, основными из которых считают: возраст больного, сопутствующие заболевания, наличие полипрагмазии, терапевтическую широту назначаемых ЛС.

Возраст больного. Взаимодействия ЛС чаще возникают в так называемых крайних возрастных группах - у пожилых и новорожденных. Это можно объяснить особенностями фармакокинетики ЛС. Так, процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорож-

денных еще несовершенны, а у пожилых замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС пожилых пациентов более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепи-нам, а кишечник и мочевой пузырь - к холиноблокаторам. Кроме того, у этой группы пациентов, как правило, много сопутствующих заболеваний, следовательно, им назначают больше препаратов (полипрагмазия). Таким образом, пожилые и новорожденные требуют более тщательного подбора ЛС для предотвращения развития опасных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания. Существует несколько причин, увеличивающих риск опасных взаимодействий ЛС при сопутствующих заболеваниях:

• изменения фармакокинетики ЛС при некоторых заболеваниях (ХСН, заболевания печени и почек), обычно развивающихся из-за поражения слизистой оболочки кишечника, почек, печени, снижения синтеза белков плазмы крови;

• длительный прием ЛС - индукторов или ингибиторов ферментов метаболизма, а также препаратов, вытесняющих другие ЛС из связи с белком.

Полипрагмазия. Риск развития опасных взаимодействий особенно высок при назначении сразу нескольких ЛС, а также БАД (особенно растительного происхождения). Если больному назначено два ЛС, то вероятность развития взаимодействия составляет 3-5%, а если 10 - не менее 20%. Например, если больному, принимающему непрямой антикоагулянт варфарин (окисляется изоферментами цитохрома Р-450 1А2 и 2С9), назначили ципрофлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 1А2) или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 2С9), это не приведет к появлению клинически значимого взаимодействия, хотя увеличится вероятность повышения концентрации варфарина. Если же назначены все три вышеперечисленных препарата, то концентрация варфарина в плазме резко возрастет, следовательно, значительно увеличится риск серьезных геморрагических осложнений.

Терапевтическая широта ЛС. Риск развития опасного фармакокине-тического взаимодействия ЛС больше, если препарат имеет небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). Для таких ЛС даже небольшое повышение концентрации в крови может привести к серьезным НЛР вплоть до интоксикации.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.