Глава 22. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

22.1 . ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

Хронический гепатит - воспалительное заболевание печени различной этиологии продолжительностью более 6 мес, сопровождающееся некрозом гепатоцитов.

Эпидемиология, этиология и патогенез. Хронический гепатит обычно развивается как осложнение острого вирусного гепатита (см. главу 30). Переходу острого гепатита в хронический способствуют: несвоевременная диагностика, неэффективное лечение, нарушение питания, злоупотребление алкоголем, раннее начало физической деятельности после перенесенного заболевания. Однако даже при исключении всех вышеперечисленных факторов вирусный гепатит в 5% случаев переходит в хронический.

Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом в разных странах составляет от 0,1 до 8%. Возбудителями заболевания становятся вирусы гепатита разных типов (А, В, С, Е, D), чаще вирус гепатита В. Однако вызывать гепатит могут и другие виды вирусов [арбовирусы, вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса, Коксаки].

Другим важным фактором развития хронического гепатита считают воздействие на печень токсичных веществ, в том числе алкоголя и некоторых ЛС. На фоне злоупотребления алкоголем хронический гепатит развивается в 50-80% случаев.

Наиболее тяжелые формы лекарственных гепатитов, с некрозами печеночной паренхимы, могут возникать в результате применения метилдопы, изониазида, рифампицина, парацетамола, изафенина, ниаламида, метотрексата, галотана, нитрофурантоина и фенитоина. Менее тяжелые формы острых лекарственных гепатитов вызывают антибиотики (левомицетин, тетрациклин, гентамицин, цепорин®), другие антибактериальные средства (сульфасалазин, ко-тримоксазол), препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (непрямые

антикоагулянты, индерал®, хинидин), салуретики (дихлотиазид, этакриновая кислота), психотропные средства (имизин, амитрип-тилин, клозепид*³, диазепам, карбамазепин), НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин), а также тиамазол, йодсодержащие контрастные вещества и другие ЛС.

Классификация хронического гепатита отражает активность его течения (персистирующий, активный), этиологию (вирусный, лекарственный, аутоиммунный, алкогольный) и особенности патогенеза (при холестатическом гепатите преобладают симптомы холестаза).

Симптомокомплекс хронического гепатита. В половине случаев хронический гепатит остается бессимптомным или протекает с минимальными проявлениями. Наиболее типичными симптомами хронического гепатита считают:

- астеновегетативный синдром (связан с нарушением дезинток-сикационной функции печени) - общая слабость, повышенная утомляемость, тахикардия, снижение памяти и интереса к окружающему;

- диспепсический синдром - снижение аппетита, изменение вкуса, горечь во рту, отрыжка, рвота, метеоризм, тупая ноющая боль в правом подреберье, диарея; при хроническом алкоголизме - снижение толерантности к алкоголю;

- холестатический синдром - кожный зуд, желтуха, окрашивание мочи в темный цвет, обесцвечивание кала;

- гепатомегалию, спленомегалию¹ (чаще при активной форме гепатита);

- изменения кожи: желтушность, зуд, угри, крапивница, сосудистые звездочки (телеангиэктазии), красноватые, так называемые печеночные, ладони.

- цитолитический² синдром и печеночно-клеточная недостаточность с изменением лабораторных показателей.

Течение и тяжесть заболевания. Хронический гепатит может быть персистирующим, непрерывно рецидивирующим, агрессивным и приводить к тяжелым нарушениям функции печени.

• У больных с персистирующей формой гепатита: часто обнаруживается австралийский антиген³. Вне обострения клинических

¹Гепатомегалия - увеличение размеров печени, спленомегалия - увеличение размеров селезенки.

² Связанный с гибелью клеток печени.

³ Обозначается как HbS-Ag - лабораторный маркер вирусного гепатита В.

проявлений может и не быть, кроме увеличения печени. Это доброкачественная форма заболевания, но больных считают вирусоносителями. Печеночные пробы (табл. 22-1) изменены незначительно, на поздних стадиях изменяются белковые фракции крови.

• Активный гепатит может быть не связан с вирусным гепатитом, сопровождается яркой клинической картиной: лихорадкой, жел-тушностью, спленомегалией, тромбоцитопенией, повышением активности печеночных трансаминаз (см. табл. 22-1), повышением титра иммуноглобулинов. Диагноз и методы обследования. Диагностическим стандартом хронического гепатита считают данные морфологического исследования прижизненной биопсии печени. Получить биоптат можно под местной анестезией, при помощи иглы. Первоначальная диагностика хронического гепатита основана на данных анамнеза заболевания, объективного обследования, результатах инструментальных и лабораторных методов исследования.

При сборе анамнеза выявляют характерные жалобы, особое внимание уделяют этиологическим факторам (перенесенному ранее вирусному гепатиту, злоупотреблению алкоголем) и фармакологическому анамнезу.

Данные объективного обследования зависят от преобладающего симптомокомплекса, вида и тяжести хронического гепатита.

При осмотре отмечают наличие печеночных знаков: «печеночные» ладони, желтушность кожи и слизистых оболочек, телеангиэктазии (сосудистые звездочки), увеличение печени.

Лабораторные методы исследования включают в себя общий анализ крови (увеличение СОЭ, лейкопения, тромбоцитопения, иногда анемия), биохимический анализ крови (см. табл. 22-1).

Печеночно-клеточная недостаточность развивается на фоне цирроза печени и проявляется снижением концентрации альбумина и других белков плазмы крови (трансферрина, факторов свертывания крови, фибриногена), а также ряда веществ, синтезирующихся в печени. У больных нарушаются процессы свертывания крови, транспорт и метаболизм ряда ЛС.

Большое значение для диагностики имеет иммунологическое исследование сывороточных маркеров вирусного гепатита, например австралийского антигена.

Дополнительную информацию дают инструментальные методы исследования.

• УЗИ печени (при хроническом гепатите выявляют изменения размеров и плотности органа).

• Сцинтиграфия печени: отчетливые изменения (увеличение размеров печени, снижение интенсивности накопления радиофармпрепарата, неравномерность его распределения в печени) регистрируют у 80% больных хроническим гепатитом.

• ЭГДС или рентгеноскопия пищевода: у 15% пациентов обнаруживают признаки язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Клинико-фармакологические подходы к лечению хронического гепатита

Необходимо устранить повреждающий этиологический фактор - алкоголь, гепатотоксичные ЛС и обеспечить адекватную диету. При обострении показана госпитализация, постельный режим.

Патогенетическое лечение зависит от стадии и активности болезни и включает в себя применение глюкокортикоидов и цитостатиков. Курс занимает несколько месяцев, дозы ЛС снижают постепенно и через 2-3 мес переходят на поддерживающие дозы.

Больным с хроническим гепатитом вирусной этиологии показано противовирусное лечение (см. главу 30): основной препарат - α-интерферон, который оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффекты. Показания к назначению противовирусных препаратов:

- признаки репликации вирусов гепатита В, С, D;

- высокий уровень АЛТ;

- впервые выявленное заболевание;

- заболевание в зрелом возрасте;

- отсутствие цирроза печени.

Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса и типа вируса. Наилучший эффект отмечают у женщин и больных с коротким анамнезом болезни.

Холестатический синдром купируют назначением адсорбентов желчных кислот (колестирамин®, адипиодон), других адсорбентов (лигнин гидролизный), а также препаратов желчных кислот (урсоде-зоксихолевая кислота, хенофальк^®); гемо- и плазмосорбцией¹.

Симптоматическое лечение при развитии печеночной недостаточности включает в себя введение белковых препаратов (альбумин

¹ Экстрокорпоральные (т.е. вне организма больного) методы очистки крови от токсинов.

человека), факторов свертывания крови (свежезамороженная плазма, криопреципитат^*), экстракорпоральную детоксикацию.

Лечение заболеваний печени также включает в себя назначение гепатопротекторов. Однако о клинической эффективности ЛС этой группы существуют различные мнения.

22.2. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени - хроническое заболевание с дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, развитием усиленной регенерации с диффузным преобладанием стромы, прогрессирующим развитием соединительной ткани, полной перестройкой дольковой структуры, с нарушением микроциркуляции и постепенным развитием портальной гипертензии.

Этиология и патогенез. Цирроз печени - распространенное заболевание, в подавляющем большинстве случаев развивается после хронического гепатита.

Причинами развития циррозов могут быть: вирусный гепатит, хроническая алкогольная и лекарственная интоксикация, холе-стаз, хронические инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез). Происхождение заболевания связано с длительным воздействием этиологического фактора на печень и нарушениями кровообращения. Разрастание соединительной ткани в виде тяжей и рубцов изменяет нормальную архитектонику печени, что ведет к сдавлению ее сосудов, нарушению нормального кровоснабжения печеночных клеток; гипоксия способствует дальнейшим нарушениям нормального протекания окислительно-восстановительных ферментных реакций в печеночной ткани, усиливает дистрофические изменения и, способствуя прогрессированию процесса, создает порочный круг.

Классификация цирроза печени

• По клинической картине (с учетом этиологии):

- вирусный;

- алкогольный;

- токсический (лекарственный);

- холестатический;

- алиментарный.

• По морфологическим признакам:

- мелкоузловой (в основном соответствует портальному циррозу);

- крупноузловой (соответствует постнекротическому циррозу);

- смешанный;

- билиарный (первичный и вторичный).

Течение и тяжесть заболевания. Циррозы печени обычно имеют тенденцию к прогрессированию. Однако в одних случаях прогресси-рование болезни происходит быстро и на протяжении нескольких лет приводит к гибели больного - активный прогрессирующий процесс. Чаще всего он характеризуется чередованием периодов обострения (с большей выраженностью морфологических и биохимических изменений) и периодов ремиссий, когда самочувствие больного и многие лабораторные показатели значительно улучшаются. В других случаях отмечается замедленное течение болезни (десятки лет) с нерезко выраженными признаками активности - неактивный цирроз. В этом случае ремиссии могут быть очень длительными (несколько лет), периоды обострения болезни четко не дифференцируются или возникают редко (после значительных нарушений в диете, на фоне тяжелых инфекционных заболеваний).

По наличию и выраженности клинических проявлений различают декомпенсированные и компенсированные циррозы. При компенсированном циррозе печени жалобы могут отсутствовать или он может протекать с незначительными симптомами и быть выявлен случайно при обследовании. При декомпенсированном циррозе отмечают быстрое нарастание симптомов и изменение лабораторных показателей.

Симптомокомплекс цирроза печени. Клинические проявления зависят от вида цирроза, стадии болезни (компенсированная или деком-пенсированная) и степени активности патологического процесса.

Основными клиническими признаками цирроза печени, позволяющими отличить его от гепатитов и других поражений этого органа, считают наличие увеличенной плотной печени и селезенки (в запущенных случаях размеры печени могут быть меньше нормы), асцит¹ и другие признаки портальной гипертензии.

¹ Асцит - накопление жидкости в брюшной полости. В организме человека вся кровь, поступающая от желудка и кишечника через портальную вену, поступает в печень, а затем через печеночную вену - в центральный кровоток. При заболеваниях печени и главным образом при циррозе давление в портальной вене повышается (портальная гипертензия). Это состояние сопровождается увеличением размеров селезенки, скоплением жидкости в брюшной (реже и в плевральной) полости, расширением вен пищевода (венозное сплетение пищевода объединено как с системной портальной веной, так и с верхней полой веной, и через него может осуществляться «сброс» крови из портальной системы в общий кровоток при нарушениях оттока по портальной вене).

Синдром портальной гипертензии - симптомокомплекс, характеризующийся повышением давления в бассейне воротной вены, асцитом, спленомегалией. Затруднение кровотока в воротной вене приводит к расширению ее анастомозов, возникает варикозное расширение вен пищевода и желудка, геморроидального сплетения, расширяются поверхностные вены, расходящиеся в разные стороны от пупка (симптом головы медузы). Вследствие застоя крови, повышения давления в воротной вене, а также гипоальбуминемии образуется асцит, увеличивается селезенка.

Характерно появление боли в области печени, причиной которой становится увеличение печени и растяжение ее капсулы. Развитие цирроза сопровождается явлениями диспепсического, астеновегета-тивного, геморрагического и холестатического синдрома.

Осложнения цирроза печени: печеночная энцефалопатия с развитием печеночной комы, желудочно-кишечные кровотечения, развитие рака печени (рак-цирроз).

Диагноз и методы обследования. Диагностическим стандартом при циррозе печени считают данные морфологического исследования прижизненной биопсии печени. Кроме этого, первоначальная диагностика основана на данных анамнеза заболевания, объективных, инструментальных и лабораторных методах исследования.

При осмотре на коже выявляют сосудистые «звездочки» до 0,5-1 см в диаметре (телеангиэктазии - участки локального расширения сосудов), эритему ладоней, для мужчин характерно исчезновение волосяного покрова на туловище. У больных с синдромом портальной гипертензии осмотр выявляет увеличение размеров живота (асцит) и расширение подкожных вен на поверхности передней брюшной стенки.

Дополнительную информацию предоставляют инструментальные методы исследования.

УЗИ печени (изменения размеров структуры и плотности органа, а также расширение портальной вены), радионуклидное исследование печени позволяют выявить накопления радиофармпрепарата, при ЭГДС или рентгеноскопии пищевода у больных выявляют расширение вен пищевода, компьютерная томография дает информацию о плотности, гомогенности печени, характеристике ее краев, размерах селезенки, диаметре воротной веры, наличии асцита.

Лабораторные исследования: при клиническом исследовании крови у больных обычно выявляют анемию, лейкопению, тромбоцитопе-нию и увеличение СОЭ, биохимический анализ крови позволяет

выявить повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТФ), щелочной фосфатазы, гипербилирубинемии, снижение концентрации альбуминов. В общем анализе мочи в больших количествах обнаруживают уробилин, билирубин.

Клинико-фармакологические подходы к лечению цирроза печени

Тактика лечения при циррозе печени определяется следующими факторами:

- этиологией;

- стадией заболевания (степень компенсации);

- степенью воспалительной активности (неактивный, с умеренной или выраженной степенью активности);

- наличием и характером сопутствующих осложнений.

В настоящее время не существует ЛС, способных существенно влиять на исход цирроза печени. Лечение больных с различными формами циррозов печени в стадии компенсации состоит в предупреждении дальнейших повреждений печени, калорийном, полноценном диетическом питании с достаточным содержанием в пище белка и витаминов, установлении режима питания в течение дня (4-5 раз). Запрещены алкогольные напитки.

В период декомпенсации лечение проводят в стационаре. Назначают диетотерапию, глюкокортикоиды, витамины группы В. Глюкокортикоиды противопоказаны при циррозах печени, осложненных расширением вен пищевода, и сочетании цирроза с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагитом.

Для профилактики пищеводно-желудочных кровотечений у больных с портальной гипертензией широко распространено хирургическое лечение - наложение дополнительных портокавальных анастомозов, способствующих снижению давления в воротной, следовательно, и в пищеводных венах.

Возникновение острого пищеводного кровотечения при циррозе печени требует неотложной госпитализации больного в хирургический стационар и проведения экстренных мероприятий для остановки кровотечения.

При неактивном циррозе с признаками печеночной недостаточности назначают сирепар^®. При активном циррозе препарат не назначают из-за того, что он может повысить сенсибилизацию к печеночной ткани и способствовать еще большей активизации процесса.

Одним из симптоматических средств считают лактулозу.

Контроль безопасности лечения цирроза печени

При длительном приеме лактулозы (более 6 мес) необходим контроль концентрации K+, Cl^- и CO₂ в плазме крови. При появлении диареи лечение отменяют. Применение диуретиков у больных циррозом печени требует периодического мониторирования электролитного состава крови.

22.3. АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Алкогольная болезнь печени (АБП) - группа заболеваний (стеатоз печени, острый и хронический алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени), объединенных общей этиологической причиной - повреждающим действием алкоголя.

Эпидемиология. АБП, так же как и вирусный гепатит, относят к числу наиболее широко распространенных заболеваний печени. Только в США ежегодно регистрируют более 13 000 смертей, обусловленных повреждающим действием алкоголя на печень, а общее число больных, по эпидемиологическим оценкам, превышает несколько миллионов.

Этиология и патогенез. Повреждающее влияние алкоголя на клетки печени было доказано еще в конце XVIII века. Риск поражения печени имеет дозозависимый характер и зависит от степени «напряжения» ферментных систем печени, метаболизирующих алкоголь (см. главу 4). Риск развития АБП значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в сутки (вид алкогольного напитка значения не имеет) на протяжении не менее 5 лет. Однако среди людей, злоупотребляющих алкоголем, окончательная стадия АБП - цирроз развивается только в 10-15% случаев, а примерно у 1/3 лиц, регулярно принимающих алкоголь, изменения печени отсутствуют, что отражает существенный генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя (см. главу 9). Женщины и представители некоторых национальностей (например, народности Крайнего Севера), у которых активность алкогольдегидрогеназы в целом ниже, более чувствительны к токсическому действию алкоголя. Развитие АБП вовсе не однозначно алкоголизму, обычно существует не столько зависимость, сколько определенный стиль жизни, связанный с регулярным употреблением алкогольных напитков.

Основным механизмом повреждения печени считают токсическое действие ацетальдегида (усиление перекисного окисления липидов;

нарушение окислительных процессов в митохондриях; подавление репарации ДНК; стимуляция синтеза коллагена).

АБП протекает в несколько стадий, каждая из которых имеет специфическую морфологическую картину.

• Жировая дистрофия (стеатоз печени). Сопровождается появлением жировых включений и повреждением митохондрий гепатоци-тов.

• Алкогольный гепатит. Сопровождается дистрофическими и воспалительными изменениями ткани печени. Появляются участки некроза печеночной ткани и признаки фиброза. Морфологическим маркером алкогольного гепатита считают обнаружение в клетках печени телец Мэллори.

• Цирроз (при АБП характерен мелкоузловой цирроз) отражает регенеративные процессы: образующиеся при этом узлы призваны заменить поврежденную ткань. Формирование узлов происходит относительно медленно (часто в течение многих лет). Процесс сопровождается холестазом и нарушением внутрипеченочной циркуляции (портальная гипертензия; см. выше).

Симптомокомплекс. АБП не имеет собственных симптомов, например цирроз печени у больного АБП клинически очень трудно отличить от цирроза вирусной природы.

Стеатоз печени у большинства больных протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при обследовании. Возможны симптомы диспепсии или тупая боль в правом подреберье. При пальпации печень несколько увеличена, гладкая. На этой стадии заболевания не отмечается значимых отклонений биохимических показателей и данных дополнительных исследований. Изменения в печени лучше всего выявляют при УЗИ.

Острый алкогольный гепатит обычно развивается после эпизода злоупотребления алкоголем или запоя. Заболевание может сопровождаться быстрым развитием желтухи, болями в правом подреберье. Острый гепатит может приобрести фульминантное течение и привести к смерти больного на фоне печеночной недостаточности.

Развитие острого гепатита сопровождается повышением активности печеночных трансаминаз в крови, увеличением печени (поверхность печени при пальпации гладкая или бугристая, если острый гепатит возник у больного циррозом).

Для хронического алкогольного гепатита характерны менее выраженные симптомы с изменениями биохимических показателей.

Цирроз сопровождается гепатоспленомегалией, при его декомпенсации возможно развитие асцита, гидроторакса, отеков, кровотечений. Асцит у больных алкогольным циррозом появляется обычно раньше, чем при циррозе вирусной этиологии.

Течение и тяжесть заболевания. Больные обычно обращаются с жалобами только после появления признаков острого алкогольного гепатита (желтуха) или цирроза (желтуха, асцит). Течение заболевания во многом зависит от того, продолжает ли больной злоупотреблять алкоголем. В последнем случае АБП быстро прогрессирует.

Диагноз и методы обследования. Стандартом диагностики АБП считают биопсию печени, которая позволяет подтвердить наличие поражения и алкогольную этиологию патологического процесса. Кроме того, используют неинвазивные методы: УЗИ, сцинтиграфию печени, биохимические исследования крови.

Клинико-фармакологические подходы к лечению алкогольной болезни печени

В первую очередь больному необходимо полностью прекратить употребление алкоголя. При алкогольной зависимости пациенту может потребоваться помощь нарколога. Во многих случаях отказ от алкоголя приводит к обратному развитию патологических изменений в печени (стеатоза и гепатита).

Необходимо полноценное питание с достаточным количеством витаминов.

Больным с тяжелым алкогольным гепатитом показаны глюкокор-тикоиды (короткий курс лечения метилпреднизолоном), что позволяет снизить смертность почти в 2 раза. Влияние глюкокортикоидов на выживаемость сохраняется в течение года, но на фоне прогресси-рования цирроза печени эффективность препаратов уменьшается.

Для лечения хронических форм АБП применяют фосфолипиды. При развитии цирроза единственным эффективным методом лечения считают трансплантацию печени. Симптоматическое лечение включает в себя диету, прием лактулозы и гепатопротекторов.

22.4. ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛЕЦИСТИТ

Хронический холецистит - воспалительное заболевание стенки желчного пузыря с нарушением циркуляции желчи или наличием в нем камней.

Эпидемиология. Частота заболевания составляет 6-7 случаев на 1000 населения; женщины болеют в 3-4 раза чаще мужчин.

Этиология и патогенез. Основной причиной холецистита считают условно-патогенную флору, чаще грамотрицательную: кишечную палочку (40%), стафилококки (15%), энтерококки (15%), стрептококки (10%), протея (2%), дрожжевые грибы (2%), синегнойную палочку, шигеллы, протозойную инфекцию, смешанную инфекцию (2%). Пути попадания микрофлоры в желчный пузырь различны: гематогенный (с током крови), лимфогенный (через систему лимфатических сосудов) или контактный (из общего желчного или внутрипеченочных протоков).

Предрасполагающие факторы заболевания - застой желчи и повреждение стенок желчного пузыря.

Хронический холецистит часто связан с паразитарной инфекцией (описторхоз, фасциолез, лямблиоз, аскаридоз).

Симптомокомплекс хронического холецистита. Основным симптомом считают боль в правом подреберье, возможна иррадиация в правую лопатку, правую половину грудной клетки, ключицу, поясницу.

Боли провоцируются обильной, жирной, острой пищей, газированными напитками, психоэмоциональным напряжением.

Диспепсический синдром проявляется тошнотой, рвотой, отрыжкой, горечью во рту по утрам, изменением аппетита, плохой переносимостью некоторых видов пищи (жиров, алкоголя, уксуса). Рвота не приносит облегчения.

При обострении хронического холецистита возникает гипертермия, нарушение функций кишечника (вздутие живота, запор).

При закупорке желчных протоков возникает холестатический синдром, развивается механическая желтуха.

При прогрессировании холецистита и неадекватном лечении возможно развитие осложнений: холангита¹, перфорации желчного пузыря, водянки и эмпиемы желчного пузыря, образования камней.

Диагноз и методы обследования. Для постановки диагноза важны характерные жалобы, болезненность при пальпации живота в проекции желчного пузыря (симптом Ортнера).

УЗИ считают наиболее информативным и доступным методом выявления патологии желчного пузыря. Кроме того, используют холе-цистографию, ретроградную панкреатохолангиографию. С помощью этих методов можно выявить неравномерность, извитость, изменения пузырного протока, перегибы, расширения желчного пузыря, оце-

Холангит - воспаление желчных протоков.

нить моторику желчевыводящих путей. Компьютерную томографию и лапароскопию применяют в диагностически неясных случаях.

Клинико-фармакологические подходы к лечению хронического холецистита

При обострении показана госпитализация, в период ремиссии возможно амбулаторное лечение.

Рекомендуется диета с исключением жареных, копченых продуктов, газированных напитков, специй, холодных закусок. Питание должно быть дробным.

Назначают антибактериальные препараты (см. главу 29).

При обострении, сопровождающемся болями, назначают спазмолитики (платифиллин, атропин, баралгин, пинаверия бромид, мебеверин).

Холецистэктомия показана при длительном неэффективном консервативном лечении, «отключенном» желчном пузыре или его резкой деформации, присоединении панкреатита и холангита.

22.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

В группу гепатопротекторных средств включены препараты, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов, усиливающие их детоксицирующие функции, а также способствующие восстановлению функций печени после воздействия повреждающих факторов (например, алкогольной интоксикации).

К гепатопротекторам (избирательно влияют на печень) относят препараты расторопши пятнистой (легалон*, силибор*), адеметио-нин (гептрал*), урсодезоксихолевую кислоту, эссенциальные фосфо-липиды (эссенциале H^*), комплексные препараты: комплекс фосфо-липидов и глицирризиновой кислоты (фосфоглив^*).

Действующее начало препаратов расторопши пятнистой - фла-воноиды, обладающие антиоксидантной активностью (связывают свободные радикалы, подавляют перекисное окисление липидов), стимулирующие синтез рибосомальной РНК и белка, стабилизирующие клеточные мембраны.

Показания к применению. Токсические повреждения печени (алкоголизм; интоксикация галогенсодержащими углеводородами, сое-

динениями тяжелых металлов; лекарственные поражения печени) и их профилактика. Хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексного лечения). Состояния после инфекционного и токсического гепатита.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Силибор^*

Фармакодинамика и механизм действия. Силибор* обладает анти-оксидантной активностью, стимулирует синтез белка, нормализует обмен фосфолипидов. Курс лечения составляет от 2 до 6 мес.

Силибинин^*

Фармакокинетика. Абсорбция препарата низкая и медленная (период полуабсорбции - 2,2 ч), подвергается биотрансформации в печени путем конъюгации, Т₁/₂-6 ч. Выводится преимущественно с желчью, в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует в организме. Для препарата характерна энтеропеченочная циркуляция.

Фармакодинамика и механизм действия. Силибинин^* взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов; препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатоток-сических веществ (яды гриба бледной поганки). Клинически действие проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей (снижение активности «печеночных» трансами-наз и щелочной фосфатазы, концентрации билирубина).

Длительное применение силибинина^* достоверно увеличивает выживаемость больных циррозом печени.

НЛР. Аллергические реакции, редко - послабляющее действие.

Адеметионин (Гептрал*)

Адеметионин относится к донорам метильных групп в реакциях трансметилирования.

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь составляет 5%, при внутримышечном введении - 95%, время достижения максимальной концентрации - 2-6 ч. Связь с белками плазмы незначительная, препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Независимо от пути введения отмечено значительное уве-

личение концентрации в спинномозговой жидкости. Подвергается биотрансформации в печени. Т₁/₂-1,5 ч. Выводится почками.

Фармакодинамика. Адеметионин активирует реакции транссуль-фурирования, например, при синтезе цистеина, таурина, глутатиона. Обладает гепатопротекторной активностью, что проявляется у больных циррозом повышением содержания глутамина в печени, увеличением концентрации цистеина и таурина в плазме крови.

При назначении препарата необходим систематический контроль концентрации остаточного азота в крови. В связи с тонизирующим эффектом препарат не рекомендуют принимать перед сном.

НЛР. Гастралгия, диспепсия, изжога, аллергические реакции.

Урсодезоксихолевая кислота. Гепатопротекторное средство, оказывает также желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое действия.

Фармакокинетика. Абсорбция из тонкой кишки высокая (около 90%). Проникает через плацентарный барьер. C_max при приеме внутрь 50 мг через 30, 60, 90 мин составляет 3,8; 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. T_max - 1-3 ч. Связь с белками плазмы высокая. Подвергается биотрансформации в печени (клиренс при «первичном прохождении» через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъю-гаты секретируются в желчь. Выводится на 50-70% через кишечник.

Фармакодинамика

Встраивается и стабилизирует мембрану гепатоцита, защищая от повреждающего действия солей желчных кислот, снижая их цито-токсический эффект. При холестазе активирует Ca²+-зависимую альфа-протеазу, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой), конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, стимулирует образование и выделение желчи.

Показания к применению. Первичный билиарный цирроз (симптоматическая терапия), растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре.

НЛР. Кальцинирование желчных камней, повышение активности «печеночных» трансаминаз, аллергические реакции (крапивница), диарея, тошнота; преходящая декомпенсация билиарного цирроза печени, исчезающая после отмены препарата.

Эссенциале H* содержит эссенциальные фосфолипиды (основные элементы в структуре клеточной оболочки и клеточных органелл печени) в комплексе с витаминами группы В, никотиновой и панто-теновой кислотами.

Фармакодинамика и механизм действия. Эссенциале H* улучшает функциональное состояние гепатоцитов путем нормализации липид-ного и белкового обменов, повышения детоксицирующей функции печени, восстановления структуры клеточной мембраны, нормализации фосфолипидзависимых ферментных систем.

НЛР. Тошнота, гастралгия, аллергические реакции.

Фосфоглив^* включает в себя два активных компонента: эссенци-альные фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.

Фармакодинамика. Фосфоглив^* оказывает мембраностаби-лизирующее, гепатопротекторное и противовирусное действия. Глицирризиновая кислота потенцирует действие фосфолипидов, эндогенных глюкокортикоидов, подавляет репродукцию вирусов путем стимуляции продукции интерферонов.

Показания к применению. Острый и хронический гепатит ( вирусный гепатит В, С), цирроз печени, жировой гепатоз и другие дегенеративные поражения печени, лекарственные и алкогольные поражения печени.

НЛР. Аллергические реакции (кожная сыпь).

22.6. ПРИМЕНЕНИЕ ЛАКТУЛОЗЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Фармакодинамика. Лактулоза (Дюфалак*) оказывает слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей кальция. Под влиянием препарата происходит размножение Laktobacillus acidophilus, Laktobacillus bifidus в кишечнике, под действием которых лактулоза расщепляется с образованием молочной кислоты (в основном) и частично до муравьиной и уксусной кислот. При этом повышается осмотическое давление и снижается рН в просвете толстой кишки, что приводит к удержанию ионов аммиака, миграции аммиака из крови в кишку и его ионизации, а также к увеличению объема каловых масс и усилению перистальтики кишечника. Выведение связанных ионов аммония осуществляется при развитии слабительного эффекта. Действие наступает через 24-48 ч после введения (отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ). Угнетает образование и абсорбцию азотсодержащих токсинов в проксимальном отделе толстой кишки. Снижает концентрацию ионов аммония в крови на 25-50% и уменьшает выраженность гепатогенной энцефалопатии, улучшает психи-

ческое состояние и нормализует электроэнцефалограмму. Снижает размножение сальмонелл. Практически не всасывается из ЖКТ.

Показания к применению. Печеночная прекома и кома, печеночная энцефалопатия. Препарат также применяют при запоре, дисбакте-риозе кишечника; энтерите, вызванном сальмонеллами, шигеллами; синдроме гнилостной диспепсии (у детей раннего возраста в результате острых пищевых отравлений).

Противопоказания. Беременность, период лактации, ректальные кровотечения, подозрение на острый живот, непроходимость кишечника.

НЛР. Метеоризм, тошнота, диарея; при длительном приеме - нарушение водно-электролитного баланса.

Взаимодействие с другими ЛС. Антибактериальные препараты (неомицин) и антациды снижают эффект лактулозы. Не рекомендуют принимать лактулозу в течение 2 ч после приема других ЛС.

22.7. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЖЕЛЧЕГОННЫХ СРЕДСТВ

Холеретики (стимулируют образование желчи).

• Истинные (увеличивают секрецию желчи и желчных кислот):

- содержащие желчные кислоты: холензим*, холагол*, холосас*,

дехолин*³;

- синтетические: цикловалон, осальмид;

- растительного происхождения: мята перечная^*, пижмы обыкновенной цветки, шиповника плоды.

• Гидрохолеретики (увеличивают водный компонент желчи): валериана^*, натрия салицилат, минеральные воды.

Холекинетики (повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей): магния сульфат, сорбитол, ксилит*³, берберин*, холе-цистокинин*³, облепихи масло и оливковое масло, м-холинолитики, эуфиллин.

Холеретики противопоказаны при выраженном воспалении желчного пузыря и желчных протоков, гепатитах, дуоденальной и били-арной гипертензии.

Холеретики лучше назначать в фазе ремиссии и в сочетании с ферментными препаратами, а при гипокинетической дискинезии лучше применять в сочетании с холекинетиками.

Холензим^*

Фармакодинамика. Комбинированный препарат, оказывает желчегонное действие. Пищеварительные ферменты (трипсин, амилаза, липа-

за) и желчь облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что способствует их более полному всасыванию в тонкой кишке. Улучшает функциональное состояние ЖКТ, нормализует процесс пищеварения.

Показания к применению. В качестве желчегонного и пищеварительного ферментного средства при заболеваниях и функциональных расстройствах ЖКТ: хроническом гепатите, хроническом холецистите, панкреатите, метеоризме, диарее неинфекционного генеза. Для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальными функциями ЖКТ в случае погрешностей в питании (употребление жирной пищи, переедание, нерегулярное питание), при нарушениях жевания, малоподвижном образе жизни и длительной иммобилизации.

Противопоказания. Гиперчувствительность, острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, обтурационная желтуха.

НЛР. Аллергические реакции (чиханье, слезотечение, покраснение кожи, кожная сыпь).

Осальмид

Фармакодинамика. Желчегонное средство. Оказывает холеретиче-ское и холекинетическое действие. Усиливает образование и выделение желчи, снимает спазм гладких мышц желчных путей и сфинктера общего желчного протока, снижает концентрацию ХС и билирубина в крови.

Осальмид рекомендовано сочетать с антибактериальными препаратами при острых воспалительных процессах в желчных путях и желчном пузыре; при сильных спазмах и сопровождающих их болях целесообразно назначать одновременно холиноблокаторы и другие спазмолитические средства.

Показания к применению. Хронический холецистит, холангит, холелитиаз, холецистогепатит, для усиления желчеотделения перед дуоденальным зондированием.

Противопоказания. Острый гепатит, цирроз печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обтурационная желтуха.

НЛР. Диарея, аллергические реакции.

22.8. ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Хронический панкреатит - прогрессирующее заболевание поджелудочной железы с признаками острого воспалительного процесса во время обострения, постепенным замещением паренхимы соединительной тканью и развитием недостаточности экзо- и эндокринной функции органа.

Этиология и патогенез. Одним из основных этиологических факторов считают алкоголь (употребление алкогольных напитков ежедневно более 20 г в пересчете на этанол), прием ЛС (азатиоприн, гидрохлортиазид, фуросемид, сульфаниламиды, тетрациклины, суль-фасалазин, аспарагиназа, глюкокортикоиды, метронидазол, нитро-фураны, НПВС), наследственная предрасположенность, недоедание (потребление менее 30 г жира и 50 г белка в сутки).

Хронический панкреатит может быть следствием острого панкреатита и поражения других органов ЖКТ: холецистита, язвенной болезни, заболеваний кишечника, печени.

Классификация хронических панкреатитов

Выделяют три типа хронического панкреатита:

- хронический кальцифицирующий панкреатит (возникающий на фоне хронического алкоголизма);

- хронический обструктивный панкреатит (возникающий на фоне обструкции протока поджелудочной железы опухолью или камнем);

- хронический воспалительный панкреатит (этиология до конца неясна).

Симптомокомплекс хронического панкреатита

Основной симптом - приступообразная или постоянная опоясывающая боль в верхней половине живота, сопровождающаяся тошнотой, рвотой, понижением аппетита, метеоризмом, неустойчивым стулом или диареей. Боль часто иррадиирует в левую половину грудной клетки, область сердца, левое плечо, усиливается или провоцируется нарушением диеты, употреблением жирной пищи, перееданием и особенно употреблением алкоголя.

Течение и тяжесть заболевания

На ранних стадиях развития хронический панкреатит проявляется обострениями либо острый панкреатит осложняется развитием хронического. Острыми атаками определяется болевой синдром.

При прогрессировании хронического панкреатита возможны развитие синдрома мальдигестии¹ со стеатореей² и похудением, СД,

¹ Синдром мальдигестии - синдром нарушения переваривания. Возникает в связи с нарушением переваривания при дефиците ферментов на мембранах и в полости тонкой кишки.

² Стеаторея - выделение с калом большого количества жира (более 7-9 г при рационе, содержащем 100 г жира).

витамин В₁₂-дефицитной анемии, формирование холестаза в результате сдавления общего желчного протока¹.

Диагноз и методы обследования. Наиболее информативным методом считают УЗИ, его чувствительность при хроническом панкреатите достигает 85%. Другой чувствительный метод обнаружения изменений в поджелудочной железе - компьютерная томография.

При подозрении на обструкцию протоков проводят эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию. Основная цель этого исследования - уточнение состояния протоков поджелудочной железы и желчных протоков.

Для подтверждения диагноза хронического панкреатита и его обострения обычно определяют активность амилазы и липазы в крови. Эти ферменты при остром воспалении железы в большом количестве попадают в кровь. Активность амилазы быстро снижается при ослаблении остроты процесса, а повышенная активность липазы сохраняется значительно дольше. В крови возрастает концентрация кислой фосфатазы (маркера лизосомальных ферментов), повышается активность амилазы в моче.

Особый практический интерес представляет определение количества эластазы в кале. Данный метод основан на использовании высокоспецифичных моноклональных антител к панкреатической эласта-зе. Метод обладает высокой специфичностью и чувствительностью.

Клинико-фармакологические подходы к лечению хронического панкреатита

Лечение больных хроническим панкреатитом может быть консервативным или хирургическим. В начале заболевания при нерезко выраженных клинических проявлениях показано консервативное лечение. В запущенных случаях с мучительными болями, не поддающимися консервативному лечению, при развитии механической желтухи, обусловленной обтурацией общего желчного протока, и осложнениях (киста, абсцесс) рекомендовано хирургическое лечение.

В основе лечения хронического панкреатита лежат три принципа:

- соблюдение диеты (ограничение продуктов, стимулирующих деятельность поджелудочной железы), отказ от алкоголя;

- купирование болевого синдрома и предупреждение осложнений;

¹ Общий желчный проток проходит через толщу поджелудочной железы, где и может подвергаться сдавлению.

- коррекция экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы.

При хроническом панкреатите показано частое, дробное питание с низким содержанием жира (30-40 г/сут) и достаточным количеством белка (80-120 г/сут). В фазе обострения в 1-3 сут показан голод (по показаниям возможно парентеральное питание), прием антацидов, парентерально вводят Н₂-блокаторы, проводят дезинток-сикационную терапию.

Лечение обострений хронического панкреатита. Для купирования болевого синдрома парентерально вводят баралгин или синтетический аналог соматостатина - октреотид. При недостаточной эффективности можно назначить наркотические анальгетики - тримепе-ридин (но не морфин).

При тяжелом обострении хронического панкреатита и высокой гиперферментемии традиционно применяют ингибиторы про-теаз. Однако их назначение оправдано и эффективно лишь в первые 4-5 сут, пока не подавлена внешняя секреция поджелудочной железы. Антиферментные препараты (апротинин) нейтрализуют ферментемию, снижают активность калликреин-кининовой системы, ингибируют протеазы, нормализуют реологические свойства крови и улучшают микроциркуляцию. Однако эти препараты неэффективны при деструктивных формах панкреатита и не предупреждают их развитие, целесообразность их применения в настоящее время подвергается сомнению.

С первых суток обострения хронического панкреатита для профилактики септических осложнений рекомендуют вводить антибиотики (полусинтетические пенициллины или цефалоспорины в обычных суточных дозах).

Поддерживающее лечение (вне обострений хронического панкреатита) включает в себя заместительную терапию ферментами.

Контроль эффективности лечения. При оценке эффективности необходимо учитывать динамику болевого синдрома, массы тела, диспепсических расстройств (прекращаются диарея, метеоризм, рвота), отсутствие осложнений.

Об эффективности проводимого лечения свидетельствуют нормализация активности ферментов поджелудочной железы в крови и моче, исчезновение стеатореи и креатореи.

Контроль безопасности лечения направлен на прогнозирование, предотвращение и купирование НЛР, что подразумевает субъективную оценку больным своего состояния, динамику результатов объективных, функциональных и лабораторных методов исследования.

22.9. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ

Существует множество ферментных препаратов, различающихся по числу компонентов, энзимной активности, способу производства и формам выпуска. Подбор и дозы ферментных препаратов, а также их эффективность определяются тремя основными факторами.

Состав препарата и активность его компонентов. Все ферменты можно условно разделить на две группы: панкреатин в чистом виде и панкреатин + компоненты желчи + гемицеллюлаза. Все ферментные препараты, изготовленные из животного сырья (поджелудочной железы свиней), содержат панкреатин. Он состоит из липазы, про-теазы и амилазы. Препарат считают эффективным, если в 1 г панкреатина содержится около 40 000 ЕД липазы (единицы предложены Международной фармацевтической федерацией). Липаза участвует в гидролизе нейтрального жира в тонкой кишке. При поступлении в кишку активность липазы быстро падает и составляет менее 8% исходной. В панкреатине протеазы представлены преимущественно трипсином. Наряду с протеолитической активностью трипсин способен инактивировать холецистокинин-рилизинг-фактор, в результате чего снижаются концентрация холецистокинина в крови и панкреатическая секреция. Таким образом, трипсин можно считать основным компонентом панкреатина, участвующим в регуляции панкреатической секреции по принципу обратной связи. Амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки.

Препараты панкреатина не влияют на функции желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника, но снижают панкреатическую секрецию. В состав ряда ферментных препаратов наряду с панкреатином входят желчные кислоты и гемицеллюлаза. Желчные кислоты существенно изменяют действие препарата в сторону увеличения панкреатической секреции, стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря. Желчные кислоты повышают осмотическое давление кишечного содержимого и могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ.

Форма выпуска препарата. Большинство ферментных препаратов выпускают в виде драже или таблеток диаметром 5 мм и более в кишечно-растворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения соляной кислотой желудочного сока.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания с пищевым химусом созданы высокоактивные ферментные препараты в виде микротаблеток (панцитрат^*) и микросфер (креон^*), диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты кишечно-растворимыми оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микрочастицы смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются и ферменты начинают действовать на большой поверхности. Микротаблетированные и микросферические препараты имеют существенные преимущества перед традиционными таблетками и драже.

Необходимо поддерживать рН желудка на уровне более 3,5 для предотвращения необратимой инактивации ферментов, входящих в состав ЛС.

Для повышения рН используют блокаторы Н₂-рецепторов (рани-тидин, фамотидин), блокаторы протонной помпы или антацидные препараты.

НЛР. Болезненные ощущения во рту, раздражение кожи периа-нальной области, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции на свиной белок, фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки. Экстракты поджелудочной железы могут образовывать комплексы с фолиевой кислотой и нарушать ее всасывание.

Противопоказания к назначению пищеварительных ферментов

Основными противопоказаниями для назначения ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи, являются острый и хронический панкреатит, острые и хронические заболевания печени, диарея, язвенная болезнь, воспалительные заболевания кишечника. Гемицеллюлаза в ферментном препарате обеспечивает расщепление в кишечнике полисахаридов растительного происхождения (перевариваемой клетчатки). Препараты также различаются по активности компонентов, что следует учитывать при их подборе для конкретного больного (табл. 22-2).