Глава 8. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ, ДЕТЕЙ И ПОЖИЛЫХ

8.1. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ

Широкое использование ЛС для лечения беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин детородного возраста, так и увеличением возраста «первородящих». Многие ЛС неблагоприятно воздействуют на развивающийся плод. ЛС могут влиять как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс формирования плода. Хотя все ЛС проходят экспериментальную оценку тератогенности¹ перед внедрением в клиническую практику, они вызывают не менее 5% всех врожденных аномалий. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, талидомид*³, снотворное средство, которое очень широко назначали беременным во всем мире, оказалось истинным тератогеном. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств препарата. В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС по поводу различных нарушений соматического или психического состояния (анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибактериальные препараты, антациды, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные ЛС). В ряде случаев из-за полипрагмазии (см. главу 7 Взаимодействие лекарственных средств) - в среднем беременная принимает около четырех ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа. Таким образом, не представляется возможным определить причину пороков развития. Кроме того, выявление этих осложнений фармакотерапии затрудняется естественным фоном аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусными инфекциями, экологией, алкоголизмом). ЛС могут влиять на плод на всех сроках гестации²,

¹ Тератогенность - способность ЛС вызывать врожденные аномалии у плода.

² Гестация - внутриутробное развитие.

но больше всего в период органогенеза (18-55 сут), а также роста и развития плода (с 56 сут). Очень многие ЛС потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных факторов. Следовательно, необходимо серьезно отнестись к соотношению пользы и риска при назначении каждого препарата в период беременности. Не менее важно исключить беременность при назначении препаратов с тератогенными свойствами. На основании данных, полученных на людях и в большей степени на животных, ЛС классифицируют по степени риска для плода на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности) (табл. 8-1).

Таблица 8-1. Классификация ЛС по степени риска для плода при использовании в период беременности

Выделяют также категорию X, куда входят ЛС, абсолютно противопоказанные беременным (см. на компакт-диске в табл. 8-2). Доказано, что ЛС категории X не дают достаточного терапевтического эффекта, а риск их применения превышает пользу (см. на компакт-диске в табл. 8-2). ЛС, относящиеся к категории D (см. на компакт-диске в табл. 8-3), оказывают терапевтическое действие, но предпочтение следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных случаях препараты этой категории можно назначать беременным.

Критические периоды беременности с повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в том числе и к ЛС

• Период предымплантационного развития амниона (1 нед беременности), особенно его конец. Максимальный риск эмбриоток-сического действия ЛС чаще всего проявляется гибелью оплодотворенной яйцеклетки до установления беременности.

• Стадия эмбриогенеза (включающая периоды имплантации, а также органогенеза и плацентации), заканчивающаяся к 3-4 мес беременности. Неблагоприятное действие ЛС проявляется тера-тогенностью и эмбриотоксичностью, особенно в первые 3-6 нед гестации (период закладки органов эмбриона).

• Период непосредственно перед родами, когда ЛС, назначаемые роженице, могут изменять течение родов и снижать адаптацию новорожденного.

Критические периоды поражения разных органов различаются из-за временных различий в их дифференцировке.

8.2. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БЕРЕМЕННЫХ

Всасывание ЛС. Во время беременности сократительная активность ЖКТ и желудочная секреция снижаются. Всасывание малорастворимых ЛС замедляется. Всасывание других ЛС может усиливаться из-за увеличения времени их пребывания в кишечнике. Индивидуальные различия адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, состояния системы кровообращения, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Распределение ЛС. Во время беременности увеличивается ОЦК, почечная фильтрация, активность печеночных ферментов. Все это в определенной мере влияет на объем распределения ЛС, интенсивность процессов метаболизма и элиминации. Увеличение объема внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и гломеруляр-ной фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в плод и амниотическую жидкость приводят к тому, что плазменная концентрация некоторых препаратов снижается. Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) снижается связывание ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбумином, в результате концентрация свободной фракции

ЛС значительно увеличивается. Например, концентрация свободной фракции диазепама у беременных увеличивается более чем в 3 раза.

Метаболизм ЛС. Во время беременности изменяется активность многих печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ЛС. Эстрогены снижают, а прогестины увеличивают концентрацию изофермента цитохрома Р-450 ЗА4. Доказано снижение активности N-деметилазы и глюкуронилтрансферазы при беременности, следствием чего становится прогрессивное увеличение концентрации кофеина. Так, если в I триместре его Т₁ /₂ составляет 5,3 ч, то во II - 12 ч и в III - 18 ч. На интенсивность печеночного метаболизма влияет и увеличение соотношения сердечного выброса и печеночного кровотока.

Выведение ЛС. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и усилена реабсорбция в канальцах. На поздних сроках беременности на скорость почечной элиминации существенно влияет положение тела. Осложненная беременность вносит дополнительные изменения в кинетику ЛС.

8.3. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У КОРМЯЩИХ ЖЕНЩИН

Большинство ЛС, которые женщина принимает во время лактации, выделяются с молоком. Во многих случаях, особенно при длительном приеме ЛС кормящей матерью, у детей возможны различные НЛР (см. на компакт-диске в табл. 8-4). В то же время некоторые ЛС могут уменьшать или даже прекратить лактацию. Лактация меняется под воздействием ЛС, влияющих на освобождение пролактина, кровоснабжение молочной железы, ЖКТ и печени, что делает секрецию молока зависимой от различных сосудосуживающих влияний, стресса и голодания. Переход ЛС в молоко сопровождается его связыванием с белками молока или с поверхностью жировых капель, иногда препарат проникает и внутрь жировых капель (жирорастворимые ЛС). Основные механизмы перехода ЛС из плазмы матери в молоко - диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой, легко переходят в молоко. Легко ионизирующиеся, сильно связанные с белками плазмы ЛС практически не переходят в молоко. Слабые щелочи лучше, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем

более низкий рН, чем плазма крови (обратная диффузия препаратов из молока в кровь). Это обусловливает вторичное снижение концентрации некоторых препаратов в молоке при большом интервале времени между его приемом и кормлением грудью. Легко проникают в молоко ЛС с высокой липофильностью. В организм новорожденного вместе с молоком обычно поступает 1-2% дозы ЛС, принятого матерью. Таким образом, большинство препаратов относительно безопасны, хотя нельзя исключить возможность аллергизирующего действия ЛС. Однако некоторые ЛС противопоказаны кормящим матерям или кормление грудью при их приеме следует прекратить (см. на компакт-диске в табл. 8-5). К таким препаратам относятся соли лития (концентрация в крови ребенка может составлять 30-50% концентрации у матери), противоопухолевые средства, изониазид (нарушение репликации ДНК, гепатотоксичность), хлорамфеникол (угнетение костно-мозгового кроветворения), радиоизотопные препараты, а также вещества с высокой липофильностью (гексахлоран^*). Следует учитывать индивидуальную чувствительность детей к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульфаниламиды выделяются с молоком в очень незначительных количествах, но могут вызывать гемолитическую анемию у новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

8.4. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ

Всасывание ЛС. У новорожденных, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты в желудке, опорожнение желудка обычно замедлено и нормализуется только к 6-8 мес. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Таким образом, имеются существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разного возраста. Например, у новорожденных до 15 сут наблюдается задержка всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Однако всасывание дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньшей, чем у детей старшего возраста с большими индивидуаль-

ными различиями. Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут влиять и различные патологические состояния. Так, при диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов А и D и других препаратов. Всасывание ЛС после их внутримышечного введения в основном зависит от скорости кровотока, неодинаковой в разных группах мышц. У новорожденных полнота и скорость всасывания ЛС после внутримышечного введения значительно варьирует. При трансдермальном введении ЛС новорожденным следует учитывать более интенсивное их всасывание, из-за чего многие ЛС приходится назначать с осторожностью. Например, для местного применения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять потницу и некоторые другие кожные заболевания. Даже через неповрежденную кожу новорожденных могут всасываться анилины (входящие в состав текстильных красителей белья), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение ЛС. Различия в распределении ЛС у детей разного возраста зависят от относительного объема воды (плод содержит до 95% воды, организм недоношенного новорожденного - 86%, доношенного новорожденного - 75%, к концу 1 года жизни вода составляет около 65% массы тела), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, проницаемости гистогема-тических барьеров. Например, проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства липофильных препаратов - наркотических анальгетиков, анестетиков, седативных и снотворных препаратов значительно повышена. Так, в головном мозге новорожденных концентрация морфина выше, чем у детей старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому прохождению этих ЛС в ЦНС, из-за чего их почти не используют в анестезиологической практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их вводят в меньших дозах. При ацидозе (весьма характерном для больных детей) распределение ЛС существенно изменяется: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных снижается (влияние рН на ионизацию слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых (при снижении рН крови уменьшается ионизация салицилатов, что увеличивает их проникновение через тканевые барьеры).

У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных даже 50%) массы тела, в 4-6 мес - 30%

и в 1 год - 25%. Также происходит ее интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка в сутки обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - только 14%). Это способствует быстрому проникновению гидрофильных ЛС во внеклеточную жидкость и столь же быстрому их выведению. У новорожденных снижено количество жира, он составляет примерно 3% массы тела у недоношенных, 12% у доношенных. Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с липофиль-ностью и гидрофильностью, эти свойства препаратов определяют их распределение. Препараты с высокой гидрофильностью и незначительным связыванием с белками будут интенсивно распределяться во внеклеточной жидкости и их концентрация в крови будет снижена. Из-за этого иногда целесообразнее дозировать ЛС (сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчета на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объем внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, следовательно, возрастет вероятность развития НЛР.

Связь ЛС с белками. У новорожденных связывание ЛС с белками плазмы меньше, чем у взрослых (концентрация свободной фракции ЛС выше), что обусловлено следующими факторами. У новорожденных количество белков плазмы (в частности, альбуминов) меньше, а также существуют качественные различия в их связывающей способности. В крови у детей отмечают высокую концентрацию свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в организм еще в период внутриутробного развития), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы.

Концентрация альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков стабилизируются к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто развивается у новорожденных и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ у новорожденных. Например, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации несвязанного билирубина в плазме крови возникает желтуха. Билирубин легко проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с плазменными белками водораство-

римые синтетические производные витамина К, которые иногда используют для профилактики гипопротромбинемии.

Метаболизм ЛС. У новорожденных реакции конъюгации (включая сульфирование) и окислительные реакции (включая деметилирова-ние) достаточно интенсивны в отличие от некоторых других метаболических путей. Нарушение процессов глюкуронизации возникает у детей с низкой концентрацией ферментов глюкуронилтрансфе-разы и УДФ-дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорам-феникол, назначаемый в обычных дозах из расчета на массу тела, может оказывать серьезные токсические эффекты из-за дефицита конъюгации, недостаточного выведения почками и последующего повышения концентрации в плазме. Нарушение конъюгации описано также для налидиксовой кислоты, салицилатов, индометацина. В то же время скорость выведения парацетамола у новорожденных и взрослых почти не различается, поскольку он подвергается главным образом сульфатированию. Окислительное гидроксилирова-ние у новорожденных (особенно у недоношенных) замедлено, и скорость выведения фенобарбитала, лидокаина, дифенина и диазепама резко снижена. Например, Т₁/₂ диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношенных новорожденных и 15-21 ч у детей 1-2 лет). Эти особенности фармакокинети-ки диазепама у новорожденных, матери которых принимали его незадолго перед родами, обусловливают значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность метаболических процессов, связанных с эфирным гидролизом, у новорожденных также снижена, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Этим объясняются угнетение дыхания и брадикардия новорожденных, у матерей которых для обезболивания родов использовали местную анестезию.

Помимо физиологических особенностей метаболизма, обусловленных возрастом, на скорость биотрансформации ЛС у новорожденных влияют и другие факторы. Длительное воздействие некоторых ЛС может увеличивать (индуцировать) активность ферментов печени. Например, фенобарбитал используют для повышения активности фермента глюкуронилтрансферазы у детей с неонатальной гипербилирубинемией. Существуют сведения, что назначение фенобарбитала роженицам, а также новорожденным сразу после родов снижает частоту развития гипербилирубинемии в позднем неона-тальном периоде, ускоряет выведение диазепама, его метаболитов и салицилатов.

Некоторые заболевания и патологические состояния дополнительно воздействуют на метаболизм ЛС и соответственно меняют выраженность фармакодинамических эффектов или даже видоизменяют их, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорожденных. Т₁ /2 большинства ЛС в раннем детском возрасте увеличен, что требует снижения дозы препарата или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т₁/₂ отмечено у недоношенных, по мере роста он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% этого показателя у взрослых.

Выведение ЛС. Выделительная функция почек у новорожденных недостаточно развита (величина гломерулярной фильтрации на единицу поверхности тела составляет 30-40% того же показателя у взрослых, а канальцевая секреция - 17%). Уровень гломерулярной фильтрации, характерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторной функции канальцев - несколько позже.

Функциональная незрелость проксимальных канальцев и петли Генле частично компенсируется высокой абсорбцией натрия в дис-тальных отделах нефрона. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Низкая концентрация мочи у новорожденных обусловлена не дефицитом антидиуретического гормона, а низкой чувствительностью его рецепторов. Высокая концентрация альдостерона и ренина в сыворотке крови новорожденных компенсирует снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальный период нужно учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Назначение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, необходимо ограничить из-за снижения экскреции натрия у новорожденных. Рекомендовано избегать введения препаратов натрия в первые 3 сут жизни, а введение калия допустимо только при удовлетворительном диурезе. Из-за тенденции к задержке воды и электролитов рекомендовано введение диуретиков новорожденным, особенно при инфузионной терапии. Однако незрелость транспортных систем почек и недостаточное накопление веществ в тканях почек заставляют повышать дозу тиазидных диуретиков по сравнению с дозами у взрослых. Это не касается фуросемида или других препаратов, действующих на петлю Генле, поскольку их эффект не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. При этом необходимо учитывать, что у новорожденных из-за сниженной фильтрации

и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида длиннее, чем у взрослых в 8 раз, и составляет 4-9 ч (у взрослых 30-70 мин). Разная степень зрелости функций почек становится причиной различий в кинетике многих антибактериальных препаратов у доношенных и недоношенных новорожденных.

8.5. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ

ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Во всех высокоразвитых странах мира происходит стремительное старение населения. Так, по прогнозам ООН, к 2025 г. число людей старше 60 лет на Земле достигнет 1,2 млрд. В России в 1998 г. насчитывалось около 30 млн людей пенсионного возраста, что составляет примерно 20% всего населения. С годами число таких людей будет увеличиваться, и это требует дальнейшего развития гериатрической фармакологии - раздела клинической фармакологии, изучающего принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС. У одного пациента старше 60 лет обнаруживают в среднем 4-5 различных заболеваний, что закономерно сопровождается ростом потребления разнообразных ЛС. Кроме того, риск возникновения НЛР у пациентов старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. Следует особо подчеркнуть, что наибольшее число смертельных исходов, связанных с нерациональной фармакотерапией, приходится на возраст 80-90 лет, что связано с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В некоторых случаях возникновение НЛР может быть обусловлено неправильным приемом препаратов (пожилой человек может перепутать препараты, принять лишнюю дозу).

Всасывание ЛС. С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким Т1/2 и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ, ахлоргидрией. Хотя снижение кислотности желудочного сока не оказывает прямого влияния на абсорбцию ЛС, поскольку всасывание происходит преимущественно в тонкой кишке, оно может

уменьшать растворимость некоторых ЛС, например тетрациклинов, снижая их биодоступность.

Распределение ЛС. При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока, уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей (склерозирование сосудов) и сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики альбуминов, что, в свою очередь, снижает связывание ЛС с белками. На распределение ЛС могут влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды в тканях по сравнению с лицами среднего возраста.

Метаболизм ЛС. Снижение кровоснабжения печени, ее белко-вообразовательной и дезинтоксикационной функций обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.

Выведение ЛС. Выделительная функция почек снижается. Почечный кровоток у пациентов старше 70 лет в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста. У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация креатинина в крови не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Неполноценность печеночного метаболизма и снижение выделительной функции почек заставляют снижать начальные дозы ЛС на 30-50%.

Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого возраста. У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной ткани одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это может вызывать труднопрогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС и даже парадоксальные реакции при назначении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к БАБ и α-адреномиметикам. Также отмечено повышение чувствительности к нейролептикам, вызывающим спутанность сознания, артериальную гипотензию и задержку мочеиспускания. Прием нитратов и про-каинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением моз-

гового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. С возрастом меняется чувствительность к наркотическим анальгетикам - у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

Принципы фармакотерапии у людей пожилого возраста. То или иное ЛС назначают только после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь следующими принципами.

• Следует учитывать повышенную чувствительность пожилого человека к ЛС (особенно к сердечным гликозидам, гипотензивным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также состояние психики и условия, в которых он живет.

• Строго индивидуализировать режим дозирования ЛС. В самом начале лечения препараты назначают в дозах, уменьшенных примерно в 2 раза по сравнению с таковыми для больных среднего возраста. Постепенно повышая дозу, определяют индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, также ниже дозы, назначаемой пациентам среднего возраста.

• Способ приема ЛС должен быть как можно проще для пациента. По возможности следует избегать назначения жидких лекарственных форм. Из-за ослабленного зрения и дрожания рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозировке. Кроме того, негерметичное закрытие флакона может привести к изменению концентрации препарата, его загрязнению или порче.

• В стационаре медицинский персонал должен уделять особое внимание контролю своевременного приема назначенных ЛС, так как люди пожилого возраста часто забывают принять препарат вовремя или, наоборот, принимают его повторно, не дожидаясь назначенного часа.

• Пожилой возраст считают фактором риска опасных взаимодействий ЛС, комбинировать ЛС у таких больных следует с особой осторожностью и тщательностью.