Оглавление

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
Глава 21. БОЛЕЗНИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА

Глава 21. БОЛЕЗНИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА

21.1. ФАКТОРЫ АГРЕССИИ И ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА, ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Наличие факторов агрессии не вызывает воспаления и повреждения слизистой оболочки желудка без недостаточности факторов защиты.

Факторы агрессии

Соляная кислота, продуцируемая париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Основной этап ее образования - перенос протонов из цитоплазмы в просвет клеточных секреторных канальцев в обмен на ионы калия с помощью фермента Н++-АТФазы (протонной помпы; рис. 21-1). Фермент активируется после воздействия на Н2-, м-холиновые или гастриновые рецепторы соответствующими медиаторами.

Соляная кислота образуется в основном в области дна и тела желудка, там, где она необходима для обработки пищи, поступающей из пищевода. В антральном отделе количество образуемой соляной кислоты минимальное, а кислота, поступающая сюда с пищевым комком, в норме полностью нейтрализуется бикарбонатами (рис. 21-2).

Пепсин - протеолитический фермент, образующийся при активации пепсиногена под действием соляной кислоты.

Гастрин - гормон, образующийся в антральном отделе желудка и в тонкой кишке, стимулирующий образование HCl.

Бактерия Helicobacter pylori - грамотрицательная анаэробная палочка, имеющая на одном конце жгутики. Бактерия персистиру-ет в антральном отделе с наименьшим рН и защищает себя от HCl с помощью «аммиачного облака», которое образуется путем функционирования фермента уреазы. Микроорганизм обнаруживают и в других отделах желудка, если у больного снижена кислотопро-дукция при патологии слизистой оболочки или применении некоторых ЛС. Иногда Helicobacter pylori выявляют в двенадцатиперстной

кишке, но только на участках, где ее эпителий замещен эпителием желудка (желудочная метаплазия). Микроорганизм не повреждает поверхностные клетки слизистой оболочки, но продукты его жизнедеятельности активируют воспаление.

Рис. 21-1. Функционирование протонной помпы париетальной клетки желудка

Желчные кислоты и ферменты поджелудочной железы. Повреждают слизистую оболочку желудка и пищевода, куда поступают при ретроградном забросе содержимого двенадцатиперстной кишки (дуодено-гастральный и гастродуоденальный рефлюкс).

К факторам защиты относят.

Бикарбонаты. Слизистая оболочка пищевода не способна образовывать достаточно значимого количества бикарбонатов. В области тела и дна желудка они образуются в минимальных количествах, достаточных для защиты только самой слизистой оболочки. Объем образующихся в антральном отделе желудка бикарбонатов в норме достаточен для нейтрализации всей соляной кислоты, содержащейся в пищевом комке. При декомпенсации ощелачивающей функции антрального отдела желудка соляная кислота частично нейтрализует-

Рис. 21-2. Пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка

ся бикарбонатами, образующимися в поджелудочной железе и поступающими в желудок в результате дуоденогастрального рефлюкса.

Таким образом, при дуоденогастральном рефлюксе в желудок поступают как факторы агрессии, так и факторы защиты слизистых оболочек. Однако ощелачивание пищевого комка бикарбонатами панкреатического происхождения нефизиологично: химические соединения, содержащиеся в рефлюктате, перераздражают хеморецеп-торы слизистой оболочки антрального отдела желудка, результатом чего становится усиление продукции соляной кислоты париетальными клетками.

«Антродуоденальный тормоз» - физиологический механизм, препятствующий проникновению пищевого комка с низкими (кислыми) значениями рН в двенадцатиперстную кишку. Он обеспечивается закрытием «привратника» (круговой мышцы, разделяющей просвет желудка и двенадцатиперстной кишки) и отсутствием перистальтических движений, продвигающих пищевой комок.

Запирательная функция «Нижнего пищеводного сфинктера» (кар-дии) - круговой мышцы, разделяющей просвет пищевода и желудка и расслабляющейся только в момент прохождения пищи из пищевода в желудок, представлена на рис. 21-3.

Рис. 21-3. Основные варианты функционирования пищеводно-желудочного перехода в норме и патологии

Защитная слизь. Покрывает всю слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, защищая от механических повреждений и частично от химических агентов.

Защитные простагландины. Увеличивают резистентность слизистых оболочек к повреждающим факторам (синтез защитных проста-гландинов может нарушаться при применении нестероидных и стероидных противовоспалительных средств).

Регенерация слизистых оболочек.

Кровоток в слизистых оболочках обеспечивает поступление биологически активных соединений, обеспечивающих защиту и регенерацию.

21.2. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ

БОЛЕЗНЬ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс).

Эпидемиология ГЭРБ. Распространенность этого заболевания по данным профилактических эндоскопических исследований составляет 6-12%.

Этиология и патогенез. Причинами ГЭРБ считают нарушение моторики пищевода и желудка, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, повышенную агрессивность компонентов желудочного сока (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты), снижение резистентности к ним слизистой оболочки пищевода, структурные изменения в области перехода пищевода в желудок. Симптомы ГЭРБ могут усиливаться при приеме ЛС, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, БМКК, эуфиллин, м-холиноблокаторы).

Симптомокомплекс. Наиболее характерный симптом ГЭРБ - изжога, возникающая при контакте кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. Изжога усиливается при приеме алкоголя и газированных напитков, наклонах туловища вперед и нахождении в горизонтальном положении. Часто отмечается отрыжка и срыгивание. Для ГЭРБ характерны боли в эпига-стральной области, возникающие вскоре после еды и усиливающиеся при наклонах.

Течение и тяжесть заболевания. Для ГЭРБ предполагается хроническое, рецидивирующее течение. Если больного беспокоят жалобы, возникающие при этом заболевании, при отсутствии признаков воспаления слизистой оболочки пищевода (эзофагита), говорят об эндоскопически-негативной форме. Если присутствуют признаки рефлюкс-эзофагита различной степени выраженности (покраснение, отек, эрозии, язвы), говорят об эндоскопически-позитивной ГЭРБ. Наиболее серьезными осложнениями считают стриктуру (сужение) пищевода, обусловленную деформацией рубцовой ткани, и пищевод

Барретта (очаговое замещение плоскоклеточного эпителия пищевода цилиндрическим - патология, опасная злокачественным перерождением).

Диагноз и методы обследования. Стандарт диагностики ГЭРБ - эндоскопическое исследование. С его помощью можно выявить признаки эзофагита и осложнения. Рентгенологическое исследование позволяет получить дополнительную информацию о недостаточности нижнего пищеводного сфинктера (кардии) и наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (фиксированное или скользящее перемещение в грудную полость части желудка).

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС. Лечение больных ГЭРБ направлено на предотвращение рефлюкса и уменьшение повреждающего действия содержимого желудка, попадающего в пищевод. Больным рекомендуют изменить образ жизни (прекращение курения, употребления спиртных и газированных напитков). Необходимо отказаться от острой, горячей или очень холодной пищи, употребления продуктов, усиливающих газообразование, а также от чеснока, перца, жиров и шоколада. Больные должны избегать переедания. При наличии ожирения необходима нормализация массы тела (способствует снижению внутрибрюшного давления).

Частота возникновения гастроэзофагеального рефлюкса уменьшается при подъеме головного конца кровати (на 15-20 см).

В качестве симптоматических средств, для купирования болей и изжоги назначают антациды, частота приема которых определяется выраженностью симптомов.

Для коррекции нарушений моторики пищевода и желудка назначают прокинетики. Для снижения кислотности содержимого желудка применяются Н2-блокаторы (менее эффективны) и блокаторы протонной помпы.

Предложен ступенчатый подход к лечению ГЭРБ: при начальных признаках заболевания с редким возникновением симптомов можно применять антациды. Если симптомы ГЭРБ появляются часто, но эндоскопических признаков воспаления и повреждения слизистой оболочки пищевода нет, рекомендуют назначение ингибиторов протонной помпы «по требованию» (прием препарата при возникновении симптомов заболевания). При эндоскопически-позитивной форме ГЭРБ рекомендованы прокинетики или блокаторы протонной помпы в сочетании с прокинетиками.

Контроль эффективности лечения ГЭРБ проводят на основании данных эндоскопического исследования.

21.3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ

Функциональная диспепсия - симптомокомплекс, включающий в себя: боли, ощущение дискомфорта, переполнения, тяжести в эпи-гастральной области, усиливающиеся после приема пищи, раннее насыщение, отрыжку, иногда тошноту, рвоту, изжогу. При обследовании больных, страдающих функциональной диспепсией, не находят какой-либо патологии, способной вызвать вышеуказанные жалобы («диспепсия без причины»).

Этиология и патогенез. Причиной этого патологического состояния считают нарушения моторики желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей.

Диагноз и методы обследования. Диагностика функциональной диспепсии основана на исключении органических заболеваний, протекающих с аналогичными симптомами.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС. При установлении диагноза «функциональная диспепсия» больным назначают прокинетики (повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают моторику желудка и двенадцатиперстной кишки, повышают сократительную способность желчного пузыря).

Контроль эффективности лечения основан на оценке динамики субъективных признаков диспепсии (можно использовать специальные опросники).

21.4. ГАСТРИТ

Гастрит - воспаление слизистой оболочки желудка, клинически проявляющееся диспепсией или протекающее бессимптомно. Принято различать:

- острый гастрит - остро возникшее повреждение слизистой оболочки желудка, часто сопровождающееся образованием эрозий (эрозивный гастрит), иногда кровоточивостью (геморрагический гастрит);

- хронический гастрит - хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, сопровождающееся нарушением физиологической регенерации (восстановления) эпителиального слоя желудка, атрофией, расстройством моторной функции желудка и способности продуцировать желудочный сок.

Этиология и патогенез. Гастрит считают полиэтиологическим заболеванием. В частности, причинами гастрита могут быть: прием ЛС (нестероидных и стероидных противовоспалительных препаратов), стресс (тяжелые заболевания, обширные ожоги, сепсис, ИМ), употребление с пищей некоторых веществ (кислоты, перец), аутоиммунное воспаление, повышение интенсивности желудочной кислотопродук-ции, Helicobacter pylori.

Симптомокомплекс. Острый гастрит чаще сопровождается болями в эпигастральной области. При хроническом гастрите не существует специфического комплекса симптомов, наличие которых позволяет четко диагностировать заболевание: жалобы могут отсутствовать, такие же жалобы отмечают у больных язвенной болезнью, гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезнью и т.д. Наиболее часто беспокоят боли, тяжесть в эпигастральной области, нарушение аппетита, отрыжка, изжога.

Течение заболевания. Острый гастрит возникает через 2-5 сут после перенесенного стресса, его симптомы быстро исчезают на фоне лечения. Для хронического гастрита свойственно длительное (многолетнее) течение.

Диагноз и методы обследования. Диагноз «гастрит» обычно устанавливают при эндоскопическом исследовании (характерна гиперемия слизистой оболочки, могут быть эрозии, геморрагические явления), но его необходимо подтверждить морфологически (необходимо проведение биопсии слизистой оболочки из 5 различных участков желудка). Большое значение для диагностики хронического гастрита имеет выявление helicobacter pylori [исследование специально окрашенных гистологических препаратов слизистой оболочки желудка, уреазные тесты (определение наличия в биопсийном материале или в выдыхаемом воздухе аммиака, образующегося под действием уреазы бактерии), выявление в сыворотке крови иммуноглобулинов класса M, G, А].

Клиникофармакологические подходы к выбору ЛС для лечения острого гастрита. При остром гастрите особое внимание уделяют лечению патологии, вызвавшей воспаление слизистой оболочки желудка. При необходимости применяют ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов и антациды.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС. Лечение хронического гастрита заключается в устранении повреждающих факторов (прием НПВС, алкоголя) и назначении диетического (щадящего) питания. При повышенной кислотопродукции в желудке применяют ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-рецепторов.

В качестве симптоматических средств лечения диспепсии применяют антациды (курсами не более 2 нед).

Наличие инфекции, вызываемой Relicobacter pylori, требует проведения эрадикационной терапии. Согласно стандартам эради-кации (уничтожения) инфекции Relicobacter pylori, принятым III Маастрихтским консенсусом (2005), лечение первой линии включает ингибитор протонной помпы в стандартной дозе (20 мг омепра-зола, или 30 мг лансопразола, или 40 мг пантопразола, или 20 мг эзомепразола, или 20 мг рабепразола) 2 раза в сутки + кларитроми-цин по 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин по 1 г 2 раза в сутки (или метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки). При неэффективности лечения назначают препараты второй линии: ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в сутки + висмута субсалицилат® по 120 мг 4 раза в сутки + метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки + тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки. Продолжительность эради-кационной терапии составляет 7-14 сут. Контроль эффективности проводимого лечения проводят по результатам повторных эндоскопических исследований и обнаружения Relicobacter pylori.

21.5. ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся нарушением целостности участка слизистой оболочки ЖКТ с образованием язвенного дефекта. Образование язв происходит в тех участках ЖКТ, которые омываются активным желудочным соком (в желудке и двенадцатиперстной кишке). Язвенная болезнь - заболевание, склонное к прогрессированию, развитию осложнений, угрожающих жизни больного.

Этиология и патогенез. Существует ряд факторов, способствующих развитию заболевания и его рецидивированию:

- генетическая предрасположенность;

- хронический гастрит;

- хронический дуоденит (хроническое воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки);

- нарушение режима питания;

- курение;

- злоупотребление кофе и крепкими алкогольными напитками;

- применение некоторых лекарственных препаратов (НПВС, глюкокортикоиды);

- психоэмоциональные нагрузки.

Выделяют три основных фактора патогенеза язв в желудке и двенадцатиперстной кишке:

- гиперсекреция соляной кислоты;

- снижение резистентости слизистой оболочки;

- инфицирование стенки желудка микроорганизмом Relicobacter pylori.

Сущность патогенеза язвенной болезни можно сформулировать как дисбаланс активности факторов агрессии и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Эпидемиология. Язвенная болезнь широко распространена в большинстве стран. В последние годы первичная заболеваемость, особенно среди молодых людей, неуклонно растет, и данная патология во всем мире занимает значительное место в ряду заболеваний пищеварительного тракта. Например, в США ежегодно регистрируют 350 000 новых случаев заболевания, а 100 тыс. человек подвергается хирургическому лечению по поводу его осложнений.

Мужчины болеют язвенной болезнью в 4-7 раз чаще, чем женщины. Язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки страдают в основном молодые люди (до 30-40 лет), язвы желудка отмечаются в более позднем возрасте (50-60 лет).

Морфологическим субстратом заболевания в фазе обострения считают язвенный дефект - локальный некроз слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки (язвы отличаются от эрозий вовлечением в патологический процесс мышечной пластинки слизистой оболочки) и сопряженный с ним активный гастродуо-денит. Язвы обычно имеют размеры от нескольких миллиметров до 5-6 см. Они чаще бывают одиночными, реже - множественными. При заживлении язвы утраченные ткани не восстанавливаются, а замещаются рубцовой тканью, состоящей из коллагеновых волокон, вследствие чего развивается рубцовая деформация стенки желудка или двенадцатиперстной кишки, которая может нарушать нормальную эвакуацию пищи (стеноз).

Симптомокомплекс язвенной болезни. Основным симптомом считают боль в эпигастральной области. Если она возникает после еды, более вероятен диагноз язвенной болезни желудка. Боли, возникающие на «высоте» секреции соляной кислоты: через 1,5-2 ч после приема пищи, ночные или «голодные» боли, характерны для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Встречаются случаи безболевого течения язвенной болезни.

При распространении процесса на соседние органы (пенетрирую-щая язва) боль может иррадиировать в правое подреберье, под лопатку справа, в околопупочную область и т.д.

Другие симптомы имеют меньшее диагностическое значение. Среди них выделяют:

- рвоту, возникающую на высоте боли и приносящую облегчение;

- тошноту, отрыжку кислым;

- изжогу (в ряде случаев становится эквивалентом болей);

- запор.

Течение заболевания хроническое, рецидивирующее. Характерна сезонность обострений (обычно весна, осень). Частота обострений индивидуальна.

Осложнения язвенной болезни

• Кровотечение - при отсутствии болей может быть единственным внешним признаком обострения язвенной болезни. Возможные признаки кровотечения:

- кровавая рвота наблюдается редко - при массивном кровотечении, чаще рвотные массы окрашены в черный цвет солянокислым гематином (напоминают цвет «кофейной гущи»);

- мелена - кашицеобразный, черный, как деготь, кал; при массивном (более 200 мл) кровотечении рвоты может не быть, но кровь, попадающая в тонкую кишку, подвергается действию протеолитических ферментов, что в итоге придает каловым массам черную окраску;

- острая постгеморрагическая анемия - бледность, тахикардия, внезапная слабость, головокружение, тошнота, потливость, шум в ушах, обморочное состояние, холодный липкий пот, снижение АД;

- при значительной кровопотере может развиться геморрагический шок.

• Пенетрация язвы - распространение за пределы стенки желудка или двенадцатиперстной кишки в окружающие ткани и органы (в головку и тело поджелудочной железы, желчные пути, печень, печеночно-желудочную и дуоденальную связку, толстую кишку и ее брыжейку, малый сальник). При этом возникают симптомы, свойственные поражению органов, вовлеченных в пенетрацию. Например, при пенетрации язвы желудка в поджелудочную железу появляются симптомы острого панкреатита.

• Перфорация язвы в брюшную полость - сначала возникает резкая, ограниченная, «кинжальная» боль в эпигастральной области, затем она распространяется по всему животу, при развивающемся перитоните быстро присоединяются симптомы раздражения брюшины (можно заподозрить при резком напряжении мышц передней брюшной стенки, болях в животе, резко усиливающихся при кашле, движениях).

• Малигнизация (озлокачествление) - это осложнение развивается только при язвенной болезни желудка.

• Рубцовая деформация - нарушение проходимости выходного отдела желудка или начального отдела двенадцатиперстной кишки (рубцовый стеноз). Деформация возникает при рубцевании любой язвы, но на участках наибольшего физиологического сужения, особенно при частых рецидивах, просвет может значительно сужаться, и эвакуация желудочного содержимого нарушается. Стеноз прогрессирует постепенно, его симптомы связаны с застоем пищи в желудке: тяжесть, давление в эпига-стральной области после еды, потеря аппетита, рвота, приносящая облегчение.

Диагноз и методы обследования. Диагностика основана на данных анамнеза заболевания, объективных, инструментальных и лабораторных методах исследования.

При сборе анамнеза выявляют характерные жалобы (особое внимание обращают на боли в эпигастральной области, их связь с приемом пищи) и особенности клинической картины заболевания.

При пальпации живота можно выявить болезненность в области желудка и напряжение мышц передней стенки живота.

Основным стандартом диагностики язвенной болезни считают эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Это исследование позволяет подтвердить или отвергнуть диагноз язвенной болезни, наличие осложнений. При ЭГДС получают материал для гистологического исследования, в ряде случаев при проведении манипуляции можно остановить кровотечение. Рентгенологическое исследование с применением рентгеноконтрастного вещества (бария сульфат) также позволяет выявить язву в желудке или двенадцатиперстной кишке. На снимке она похожа на «нишу», заполненную рентге-ноконтрастным препаратом. По сравнению с ЭГДС рентгеноскопия желудка имеет меньшую специфичность. Недостатками метода считают относительно небольшую разрешающую способность (40% случаев - ложноположительные результаты), отсутствие возмож-

ности диагностировать кровотечение, взять материал для гистологического исследования. С другой стороны, преимуществами рентгенологической диагностики являются хорошая переносимость, что позволяет проводить исследование у больных с высоким эндоскопическим риском (например, при ИМ, ОНМК). Кроме того, метод имеет большую ценность для диагностики стеноза. При подозрении на перфорацию язвы делают обзорный снимок брюшной полости без применения контрастирующего вещества в вертикальном положении больного: рентгеноконтрастный газ, проникающий при перфорации в свободную брюшную полость, будет скапливаться между печенью и куполом диафрагмы (на рентгеновском снимке в виде «серпа»).

(Диагностику Helicobacter pylori - см. «Гастрит»).

Клиникофармакологические подходы к выбору ЛС при лечении язвенной болезни. В качестве средств быстрого купирования боли и изжоги применяют антациды, но эти ЛС оказывают только симптоматическое действие и неприемлемы в качестве монотерапии. Обязательным компонентом большинства лечебных схем при язвенной болезни считают блокаторы протонной помпы, Н2-блокаторы или препараты висмута.

Препараты коллоидного висмута назначают при наличии дефектов слизистой оболочки (кроме пищевода - в щелочной среде защитная пленка не образуется), особенно если выявлен Relicobacter pylori. Простагландины хорошо зарекомендовали себя как защитные средства против ульцерогенного действия НПВС.

Антихеликобактерная терапия. Антихеликобактерные препараты рекомендуют назначать при язвенной болезни, как в фазе обострения, так и в ремиссии, при язвенном кровотечении, хроническом гастрите и в раннем периоде после хирургического лечения рака желудка. Выбор ЛС для антихеликобактерной терапии представлен в главе 21 (см. 21.4).

Контроль эффективности проводимого лечения. При оценке эффективности необходимо учитывать динамику болевого синдрома (купирование или ослабление болей) и других симптомов заболевания (тошнота, изжога, болезненность при пальпации живота).

Контрольную ЭГДС (или рентгенологическое исследование) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки проводят через 2 нед, при необходимости и через 4 нед после начала лечения. Сроки контрольной ЭГДС при язвенной болезни желудка - 4 и 8 нед.

Клиническая фармакология препаратов, снижающих активность кислотно-пептического

фактора

Для препаратов этой группы характерны антацидный эффект (связывание свободной соляной кислоты в просвете пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки) или блокада секреции соляной кислоты.

Классификация

• Препараты, нейтрализующие соляную кислоту, находящуюся в просвете желудка, - антациды:

- системного действия - натрия гидрокарбонат, натрия цитрат;

- местного действия - магния гидроксид, магния карбонат, магния трисиликат, алюминия оксид.

• Препараты, предотвращающие образование соляной кислоты в желудке, - блокаторы рецепторов на поверхности париетальных клеток:

- м1-холиноблокаторы;

- блокаторы Н2-рецепторов;

- блокаторы гастриновых рецепторов (в клинической практике пока не применяются);

- блокаторы Н+/ К+-АТФазы (протонной помпы) париетальных клеток.

• Препараты, усиливающие резистентность слизистых оболочек к механическому и химическому повреждению (гастропротекторы):

- пленкообразующие препараты;

- цитопротекторы.

• Альгинаты - препараты, защищающие слизистую оболочку пищевода от действия соляной кислоты.

21.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАЦИДОВ

Антациды - группа препаратов, снижающих кислотность содержимого желудка путем химического взаимодействия с соляной кислотой. Требования, предъявляемые к антацидам, сводятся к быстрому взамодействию с кислотой, симптоматическому эффекту (купирование боли, изжоги), способности связывать большой объем кислоты для подавления протеазной активности желудочного сока и снижения сброса кислоты в двенадцатиперстную кишку.

Наиболее распространенной классификацией антацидных ЛС считают деление на препараты системного и местного действия:

- к препаратам системного действия относят всасывающиеся гидрокарбонат натрия, натрия цитрат;

- к препаратам местного действия - невсасывающиеся соединения алюминия, магния (оптимизируют антацидный эффект соединений алюминия, снижают их констипационный эффект) - магния гидроксид, магния карбонат, трисиликат магния®, алюминия оксид.

Действие антацидов начинается очень быстро, но продолжительность их эффекта невелика: около 30 мин для наиболее распространенных алюминийсодержащих препаратов.

Натрия гидрокарбонат. Под действием этого препарата в желудке происходит необратимая реакция с образованием углекислоты. Достоинство препарата - мгновенная нейтрализация кислоты, но быстрое увеличение рН >7 в сочетании с раздражающим действием углекислоты может вызвать вторичное повышение секреции по механизму секреторной отдачи. К тому же натрия гидрокарбонат реагирует с кислотой не полностью, и его оставшаяся часть всасывается и увеличивает щелочной резерв плазмы, что становится причиной системного действия этого антацида. Продолжительность защелачи-вания при применении натрия гидрокарбоната зависит от резервов кислотопродукции (времени восстановления исходного количества соляной кислоты после ее нейтрализации).

Алюминия оксид, алюминия фосфат. Входят в большинство гелео-бразных лекарственных форм, обладают обволакивающими и адсорбирующими свойствами.

Гидроталцит (рутацид*, тальцид*) - вещество, имеющее кристаллическую слоисто-сетчатую структуру с низким содержанием алюминия, магния и высокой буферной емкостью. Высвобождение ионов алюминия и магния медленное, благодаря чему снижен риск их абсорбции и возникновения системных эффектов.

НЛР. Препараты кальция и алюминия вызывают запор, а препараты магния обладают послабляющим эффектом.

При длительном приеме алюминийсодержащих антацидов существует опасность их кумуляции (соединения алюминия при длительном применении в небольших количествах всасываются; может возникнуть алюминиевая интоксикация с нарушением функций пара-щитовидных желез, минерализацией костной ткани вследствие гибели фибробластов, нефропатией). Кроме того, алюминий- и магнийсодер-

жащие антациды нарушают всасывание фосфора в ЖКТ, при этом в качестве компенсаторной реакции увеличивается резорбция кальция и фосфора из костной ткани. Могут развиться анорексия, слабость, парестезии, судороги. Именно поэтому алюминийсодержащие анта-циды рекомендовано применять не более 2 нед.

При назначении кальция карбоната всасывается около 10%, что может приводить к гиперкальциемии. В ответ на гиперкальцие-мию снижается продукция паратгормона, задерживается экскреция фосфора, повышается растворимость фосфата кальция и возникает угроза кальцинации тканей и нефролитиаза (камней в почках).

При назначении активных нейтрализаторов (гидрокарбонат натрия) наблюдают «секреторную отдачу»: увеличение рН в антраль-ном отделе ведет к реактивной секреции HCl и пепсина.

Взаимодействие с другими ЛС. Антациды снижают всасывание некоторых препаратов: диазепама, препаратов дигиталиса, глюко-кортикоидов и т.д.

21.7. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ М1-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ

В настоящее время неселективные м-холиноблокаторы при лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ применяют только в хирургической практике, что обусловлено высокой частотой НЛР. В терапевтической практике применяют препараты с селективным действием на м1-подтип мускариновых рецепторов (м1-холинорецепторы) (пирен-зепин), которые расположены в нервных сплетениях желудка.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается 20-30% принятой дозы препарата. Связь с белками плазмы составляет 10-12%. Максимальная концентрация достигается приблизительно через 2 ч. Период полувыведения - 11 ч. Метаболизм пирензепина незначительный, около 10% выводится в неизмененном виде с мочой, остальное с калом.

Фармакодинамика. М1-холиноблокаторы, блокируя холинорецепторы париетальных и гастринпродуцирующих клеток слизистой оболочки желудка, устраняют вагусные холинергические влияния как на базаль-ную1, так и на стимулированную секрецию. Продукция желудочного

1 Базальная секреция - секреция соляной кислоты в желудке, происходящая при отсутствии пищи, в отличие от стимулированной пищи.

сока снижается как по объему, так и по общему содержанию соляной кислоты, но кислотность сока изменяется меньше. Заметно изменяется и моторная функция ЖКТ: снижаются тонус, амплитуда и частота перистальтических сокращений, расслабляются сфинктеры. При совместном назначении усиливается действие антацидов и увеличивается продолжительность их действия. Объем и активность панкреатического сока также снижаются. Уменьшается секреция слизи и бикарбонатов.

НЛР. При длительном назначении в высоких дозах могут появляться некоторые признаки холинергической блокады (сухость во рту, нарушения аккомодации). Препарат хорошо растворим в воде, но не в липидах, и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, следовательно, НЛР, связанные с его воздействием на ЦНС, встречаются редко.

21.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

Выделяют три поколения Н2-блокаторов, которые различаются по своей активности:

- I поколение - циметидин (в настоящее время в клинической практике не используется);

- II поколение - ранитидин;

- III поколение - фамотидин, низатидин®, роксатидин®. Фармакокинетика. При приеме внутрь блокаторы Н2-рецепторов

полностью всасываются, активно трансформируются при первом прохождении через печень, из-за чего их биодоступность не достигает 100% (табл. 21-1).

Таблица 21-1. Некоторые фармакокинетические параметры блокаторов Н2-рецепторов

Связь с белками плазмы крови составляет: циметидина - 20%, ранитидина - 15%, фамотидина - 15%.

Препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде. Суточную дозу циметидина делят на 1-4 приема. После

однократного приема эффект наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 4-6 ч. Продолжительность фармакодинамического эффекта ранитидина больше примерно в 2 раза, чем циметидина. Суточную дозу принимают однократно, или делят на 2 приема. Продолжительность антисекреторного эффекта фамотидина зависит от принятой дозы (например, при приеме 20, 40, 80 мг фамотидина антисекреторный эффект продолжается 12, 18 и 24 ч соответственно). Препарат принимают 1 раз в сутки. Продолжительность антисекреторного действия низатидина® соответствует таковой фамотидина.

Фармакодинамика. Н2-блокаторы не допускают эндогенный гиста-мин к местам связывания его со своими рецепторами. В результате подавляется базальная кислотная продукция, ночная секреция НС1, секреция, стимулированная пищей, гистамином, инсулином.

Клиническое применение Н2-блокаторов

Основные показания к назначению Н2-гистаминоблокаторов - различные кислотозависимые заболевания пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, Н2-блокаторы применяют для профилактики поражения слизистой оболочки, обусловленной приемом НПВС, глюкокортикоидов и цитостатиков. Курсовое применение препаратов этой группы повышает образование простагланди-на Е2, обладающего цитопротективным эффектом, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, снижает продукцию пепсина, но мало влияет на секрецию бикарбонатов. Н2-блокаторы мало влияют на моторику гастродуоденальной области и панкреатическую секрецию.

НЛР. Диарея, боли в мышцах, аллергические реакции (кожные высыпания), головная боль, головокружение, депрессия. Все Н2-блокаторы способны проникать через гематоэнцефалический барьер (иногда приводит к дезориентации, спутанности сознания). Препараты этой группы могут вызывать диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови, циметидин - внутрипеченочный холестаз, желтуху, гепатит. Этот препарат также нарушает всасывание витамина В12. Н2-рецепторы представлены и в других органах и тканях, это объясняет внеже-лудочное действие этих ЛС. Блокаторы Н2-рецепторов вытесняют тестостерон из мест его связывания и увеличивают его концентрацию в сыворотке (антиандрогенный эффект), способствуют уменьшению массы семенников и предстательной железы. При длительном применении в больших дозах наблюдаются нарушения либидо, потенции.

Препараты могут изменять уровень пролактина, вызывая гинекомастию. В больших дозах препараты блокируют Н2-рецепторы предсердий и могут провоцировать аритмии, при их применении могут возникать лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

При длительном приеме Н2-блокаторов развиваются адаптивные реакции в виде изменения плотности рецепторов и их сродства к гистамину, следовательно, резкая отмена препаратов ведет к секреторной отдаче (синдрому отмены, «рикошету»), что может привести к рецидиву заболевания. Таким образом, перед отменой препаратов нужно постепенно снижать их дозу.

Взаимодействие Н2-блокаторов с другими ЛС. Циметидин в гепа-тоцитах способен связываться с энзимами, содержащими цитохром Р-450, и угнетать микросомальную окислительную систему (инги-бирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4), нарушая первую фазу биотрансформации некоторых ЛС в печени. В результате могут проявиться токсические эффекты непрямых антикоагулянтов, теофиллина, фенитоина, БАБ. Нельзя сочетать циметидин с диазе-памом, хлозепидом*3 (он удлиняет период их полувыведения). Также циметидин не сочетается с цитостатиками и другими препаратами, вызывающими нейтропению. Ранитидин в меньшей степени влияет на функциональное состояние системы микросомального окисления, чем циметидин (ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р-450), не оказывает значительного влияния на фармакокинетические параметры других ЛС. Фамотидин практически не влияет на функциональное состояние системы микро-сомального окисления.

21.9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

К этой фармакологической группе относят омепразол, лансопра-зол, пантопразол, эзомепразол (нексиум*) и рабепразол (париет*).

Ингибиторы протонной помпы неустойчивы в кислой среде просвета желудка, и эти препараты выпускают в виде кишечнорастворимых лекарственных форм: гранулы, заключенные в желатиновую капсулу (омепразол, лансопразол), или спрессованные в виде таблетки (эзо-мепразол), или таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (пантопразол, рабепразол). При попадании в просвет тонкой кишки с высокими значениями рН препараты высвобождаются из лекар-

ственной формы и всасываются. При прохождении через печень образуются неактивные метаболиты, а неизмененные молекулы проникают с системным кровотоком в различные органы и ткани и попадают в «ловушку» в секреторных канальцах париетальных клеток, имеющих наиболее низкие значения рН. Здесь ингибиторы протонной помпы протонируются, образуют катионные сульфенамиды, ковалентно и практически необратимо связывающиеся с SH-группами на внеклеточной части Н+/К+-АТФазы. Кислотопродукция восстанавливается, когда в мембрану секреторных канальцев встраиваются новые молекулы фермента, следовательно, несмотря на достаточно быстрое исчезновение ингибиторов протонной помпы из плазмы крови, блокада образования HCl продолжается более 24 ч. Таким образом, продолжительность фармакодинамического эффекта этих препаратов значительно превышает время их нахождения в кровотоке.

Фармакокинетика. Омепразол, лансопразол, пантопразол и рабе-празол различаются по химическому строению и биодоступности (табл. 21-2). Их метаболизм происходит с помощью в основном CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4; для рабепразола доказано преимущество неэнзиматических механизмов биотрансформации. Так как при метаболизме образуются неактивные продукты, биодоступность будет тем выше, чем меньше метаболитов образуется. Эзомепразол - препарат, содержащий только S-изомер омепразола, который, в отличие от R-изомера, образует меньше неактивных метаболитов. Таким образом, биодоступность эзомепразола выше, чем рацемической смеси омепразола.

Таблица 21-2. Фармакокинетические параметры ингибиторов протонной помпы

Фармакодинамика. Ингибиторы протонной помпы блокируют конечное звено механизма желудочной кислотопродукции, - фермента Н+ / К+-АТФазы. Таким образом, эффект препаратов не зависит от индивидуальной чувствительности Н2-, м-холиновых и других рецепторов на поверхности париетальных клеток.

Ингибиторы протонной помпы обладают выраженным угнетающим действием в отношении секреции соляной кислоты, как базаль-ной, так и ночной, стимулированной пищей, гистамином, холино-миметиками.

Все препараты этой группы обладают эрадикационной активностью в отношении Relicobacter pylori, благодаря своему бактериоста-тическому и антиуреазному действию. Монотерапия ингибиторами протонной помпы приводит к супрессии, но не к уничтожению инфекционного агента. Блокаторы протонной помпы считают обязательными компонентами большинства схем антихеликобактерной терапии хотя бы потому, что в кислой среде большинство антибактериальных препаратов неактивно.

Сведения о сравнении клинической эффективности ингибиторов протонной помпы противоречивы. Однако, по данным большинства источников, при применении препаратов в стандартных дозах омепразол (20 мг/сут), лансопразол (30 мг/сут) и панто-празол (40 мг/сут) обладают сопоставимой клинической эффективностью. Клиническую эффективность оценивают по времени, на протяжении которого удерживается внутрижелудочный рН >4, и по влиянию на репаративные процессы слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В то же время эффективность эзомепразола (20 мг/сут) и рабепразола (20 мг/сут) выше, чем эффективность омепразола, пантопразола и лансопра-зола.

НЛР. Обычно препараты этой группы хорошо переносятся. Наиболее частые жалобы пациентов, длительно получающих ингибиторы протонной помпы, - головная боль, головокружение, сухость во рту, тошнота, диарея или запор, аллергические реакции, различные варианты кожной сыпи. Могут появляться периферические отеки, увеличиваться активность печеночных трансаминаз, очень редко возникает лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агра-нулоцитоз, панцитопения, артралгия, миастения, миалгия, неврологические расстройства (галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, депрессия у ослабленных пациентов), токсический эпи-дермальный некролиз, интерстициальный нефрит, гинекомастия.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы протонной помпы изменяют биодоступность препаратов, всасывание которых зависит от рН (например, солей железа).

Возможные лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы связаны с тем, что в метаболизме омепразола, эзомепразо-ла, лансопразола, пантопразола участвуют изоферменты цитохрома Р-450 CYP2d9 и CYP3A4. Ингибитором CYP209 считают флувок-самин, индуктором - рифампицин. К ингибиторам CYP3A4 также относят кларитромицин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, грейпфрутовый сок, к индукторам - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. В то же время известно, что омепразол ингибирует CYP2d9. Доказано, что омепразол, эзо-мепразол и лансопразол снижают биодоступность кетоконазола, итраконазола, пролонгируют элиминацию варфарина, диазепама, фенитоина. Лансопразол снижает клиренс теофиллина. Клинически значимые взаимодействия с рабепразолом не описаны.

Антациды снижают абсорбцию лансопразола, для других ингибиторов протонной помпы этот вид взаимодействия не доказан.

21.10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГАСТРОПРОТЕКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Под гастропротекцией понимают повышение устойчивости клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к агрессивным факторам, увеличение секреции защитной слизи, улучшение ее качественных характеристик, усиление секреции бикарбонатов, а также усиление микроциркуляции слизистой оболочки.

К гастропротективным средствам относят:

- пленкообразующие ЛС - препараты коллоидного висмута, сукральфат;

- цитопротекторы - препараты простагландинов, нестероидные стимуляторы метаболических процессов (солкосерил), биогенные стимуляторы (экстракт алоэ жидкий , каланхоэ побегов сок, маточное молочко, прополис).

Препараты коллоидного висмута

В клинической практике применяют висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат (Де-нол*).

Фармакокинетика. Биодоступность препаратов коллоидного висмута низкая. Всосавшаяся часть вещества медленно выводится с мочой (при интоксикациях период полувыведения висмута составляет 4-5 сут). Невсосавшаяся часть выводится с калом в форме сульфида.

В течение 30 мин до и после приема висмутсодержащих препаратов нельзя принимать антацидные средства и молоко.

Фармакодинамика. Препараты коллоидного висмута, растворяясь в желудочном соке, образуют коллоидный раствор, который реагирует с продуктами распада тканей в области язвы, в результате чего при рН <5 образуется прочная пленка, защищающая дефект от воздействия соляной кислоты и пепсина. Кроме того, они стимулируют продукцию простагландинов, секрецию слизи и бикарбонатов. Обладают бактерицидным эффектом в отношении Helicobacter pylori, хорошо санируют слизистые оболочки.

НЛР. Препараты обычно хорошо переносятся, это обусловлено преимущественно местным действием. Из-за образования в кишечнике сульфида висмута стул может темнеть. Изредка отмечаются головная боль, головокружение, диарея. При длительном лечении в высоких дозах возможны резорбтивные эффекты (висмутовая энцефалопатия).

Взаимодействия с другими ЛС. Препараты коллоидного висмута уменьшают всасывание тетрациклина, препаратов железа. Эти ЛС с осторожностью назначают больным, получающим антикоагулянты, противоподагрические средства, сахароснижающие препараты.

Сукральфат (Вентер*) - комплексный алюминийсодержащий сульфатированный дисахарид.

Фармакокинетика. Препарат обладает в основном местным действием и практически не всасывается (биодоступность составляет примерно 2%).

Фармакодинамика. Сукральфат в кислой среде (при рН <4) образует пастообразный полимер, обладающий очень высокой вязкостью. При его реакции с кислотой постепенно расходуется оксид алюминия, до тех пор, пока остатки октасульфата сахарозы полностью не освобождаются от Al3+. Образующийся полианион формирует прочные связи с положительно заряженными радикалами белков слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно в некро-тизированных участках), создавая прочный защитный слой.

НЛР. При приеме препарата возможен запор.

Взаимодействия с другими ЛС. При необходимости можно сочетать сукральфат с антацидами, но следует помнить, что при связыва-

нии большего количества соляной кислоты сукральфат не образует защитной пленки. Не следует назначать этот препарат совместно с тетрациклинами (нарушается их всасывание).

Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е1.

Фармакокинетика. Препарат всасывается в ЖКТ (биодоступность более 80%). Связывание с белками плазмы крови - 85%. Подвергается биотрансформации в печени с образованием фармакологически активной формы - мизопростоловой кислоты. Выводится почками

(80%) и с желчью (15%).

Фармакодинамика. Мизопростол повышает устойчивость к повреждению слизистой оболочки, предупреждая ее некроз, что связано с увеличением продукции слизи в желудке; усиливает секрецию бикарбонатов, способствует стабилизации слизистого барьера, улучшает микроциркуляцию, обладает незначительным антисекреторным эффектом (подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию). Мизопростол хорошо зарекомендовал себя как защитное средство при приеме препаратов, обладающих ульцерогенным эффектом (НПВС).

НЛР. Диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боли в желудке, редко - кожная сыпь, отеки, сонливость, гипоили гипертензия, кровотечения из половых путей.

Взаимодействия с другими ЛС. Антациды снижают биодоступность мизопростола, а магнийсодержащие антациды увеличивают риск развития диареи.

21.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АЛЬГИНАТОВ

Альгинаты - препараты, основным компонентом которых являются соли альгиновой кислоты. Альгиновая кислота и ее соли представляют собой полисахариды морских водорослей - молекулы D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот, способных перекрестно сшиваться между собой и связывать ионы металлов.

Фармакодинамика. Альгинат натрия (Гевискон*) - активный компонент препаратов группы альгинатов, в кислой среде желудка быстро образует вязкий, невсасывающийся альгинатный гель. Путем образования углекислого газа из бикарбоната натрия, также входящего в состав препарата, альгинатный гель поднимается и удерживается на поверхности желудочного содержимого, образуя «альгинатный

плот», имеющий нейтральные значения рН. Во время дуоденога-стрального рефлюкса вязкость «альгинатного плота» ограничивает продвижение содержимого желудка в пищевод и предотвращает контакт его эпителия с соляной кислотой. Таким образом, показанием к применению препаратов, содержащих альгинат натрия, можно считать ГЭРБ. Структура «плота» остается в желудке до 4 ч, в случае, если препарат принят через 30 мин после еды. НЛР. Не зарегистрировано.

Взаимодействие с другими ЛС. Не зарегистрировано.

21 .12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ПРОТИВОРВОТНЫХ И ПРОКИНЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Рвота - рефлекторный акт выталкивания содержимого желудка через рот. В норме это физиологическая защитная реакция, с помощью которой происходит освобождение организма от токсических веществ, попавших в желудок. Патологическая рвота не связана с защитным механизмом. Различают три вида рвоты:

- токсического происхождения, связанная с накоплением экзогенных ядов или токсинов;

- рефлекторная, связанная с патологией органов пищеварения;

- центральная - при заболеваниях или поражениях ЦНС.

В реализации рвотного рефлекса, независимо от его генеза, принимают участие нейромедиаторы дофамин, гистамин, ацетилхолин, эндогенные опиаты, серотонин, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), субстанция Р (рис. 21-4).

Противорвотные препараты (антиэметики) относятся к различным фармакологическим группам. Общее их свойство - блокада рвотного рефлекса воздействием на рвотный центр, рецепторы триг-герной зоны или периферические рецепторы. Антиэметики применяют при патологических видах рвоты, а наиболее мощные из них - для ее профилактики и лечения при проведении химиотерапии и лучевой терапии злокачественных новообразований различной локализации, а также в послеоперационном периоде. Все препараты, рассматриваемые в данном разделе, обладают противорвотным эффектом.

Прокинетиками называют представителей различных фармакологических групп (чаще эти ЛС относятся к противорвотным пре-

Рис. 21-4. Функциональные зоны центральной нервной системы, участвующие в развитии рвотного рефлекса

паратам) с различным механизмом действия, изменяющие про-пульсивную активность ЖКТ и ускоряющие прохождение по нему пищевого комка. Препараты, обладающие прокинетическими свойствами (метоклопрамид, домперидон, итоприд), назначают при лечении ГЭРБ, функциональной диспепсии.

Классификация противорвотных и прокинетических препаратов

Средства, преимущественно блокирующие Б2-допаминовые рецепторы, - метоклопрамид, домперидон, итоприд, галоперидол, дропе-ридол, тиэтилперазин.

Средства, преимущественно блокирующие 5НТ3-рецепторы, - ондансетрон, трописетрон, гранисетрон.

Средства, преимущественно блокирующие рецепторы нейроки-нина-1 субстанции Р, - апрепитант.

Препараты, блокирующие Н1-рецепторы и обладающие м-холи-нергической активностью, - дименгидринат, гидроксизин, дифенги-драмин, прометазин и др.

Метоклопрамид

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается, время достижения Cmax в плазме крови составляет 30-120 мин. Биодоступность - 60-80%. Τ1/2-3-5 ч. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выводится с грудным молоком, почками в течение первых 24 ч в неизмененном виде и в виде метаболитов (около 80% от однократно принятой дозы). Подвергается метаболизму в печени.

Фармакодинамика. Метоклопрамид обладает центральным действием, блокирующим D2-допаминовые рецепторы (ослабляет чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от пило-рического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру). Через гипоталамус и парасимпатическую нервную систему оказывает регулирующее и координирующее влияние на тонус и двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в том числе тонус нижнего пищеварительного сфинктера). Повышает мышечный тонус желудка и кишечника, ускоряет опорожнение желудка, уменьшает гиперацидный стаз, препятствует дуоденогастральному и гастроэзо-фагеальному рефлюксу. Стимулирует перистальтику кишечника.

НЛР. Со стороны ЦНС: усталость, головные боли, головокружение, ощущение страха, беспокойство, депрессия, сонливость, шум в ушах; в отдельных случаях (главным образом у детей) могут развиваться непроизвольные тикообразные подергивания мышц лица, шеи или плеч; возможно появление неврологических расстройств. Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, сухость во рту. Со стороны эндокринной системы: при длительном применении препарата могут возникать гинекомастия, галакто-рея или нарушения менструального цикла.

Взаимодействие с другими ЛС. Метоклопрамид уменьшает всасывание циметидина и дигоксина, увеличивает всасывание некоторых антибиотиков (тетрациклина, ампициллина), циклоспорина, препаратов лития, парацетамола, леводопы, бромокриптина, снижает эффективность антихолинэстеразных препаратов, блокаторов Н2-рецепторов, перголида®, леводопы. Препарат может изменять

фармакодинамический эффект трициклинических антидепрессантов и усиливать действие этанола и лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС. При смешивании растворов метоклопрамида и витамина B1 происходит разрушение витамина.

Домперидон

Фармакокинетика. После приема препарата внутрь домпери-дон быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - около 15%. Пониженная кислотность желудочного содержимого уменьшает абсорбцию домперидона. Стах достигается через 1 ч. Связывание с белками плазмы составляет 91-93%. Домперидон широко распределяется в тканях организма. В тканях мозга концентрация препарата небольшая. Домперидон подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени. T1/2 составляет 7-9 ч. Препарат выводится через кишечник (66%) и почками (33%), в том числе в неизмененном виде - 10 и 1% соответственно. При выраженной почечной недостаточности Τ1/2 увеличивается.

Фармакодинамика. Домперидон блокирует периферические D2-допаминовые рецепторы, находящиеся в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, в результате чего усиливаются тонус и перистальтическая активность верхних отделов ЖКТ, возрастает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряется опорожнение желудка, улучшается антродуоденальная координация.

НЛР. Домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и его применение редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых. Однако препарат стимулирует секрецию пролактина гипофизом, который находится вне гематоэнцефалического барьера, вызывая галакторею, гинекомастию, дисменорею. Могут возникать преходящие спазмы кишечника, сыпь, крапивница, головная боль, утомляемость. В настоящее время нет данных о повышении риска пороков развития у человека при применении домперидона. Препарат проникает в грудное молоко, но значение этого фактора для новорожденных неизвестно, и в период лактации применение домперидона не рекомендовано.

Взаимодействия с другими ЛС. При одновременном применении антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие домперидона. Антациды и ингибиторы желудочной секреции снижают биодоступность препарата. Предполагают, что при одновременном применении с домперидоном лекарственных препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4 (противогрибковые препара-

ты группы азолов, антибиотики из группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон*3), может увеличиваться концентрация домперидона в плазме. Возможно, что домперидон может влиять на всасывание препаратов с замедленным высвобождением или покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Итоприд

Фармакокинетика. Итоприд быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. После приема препарата внутрь Cmax достигается через 0,5-0,75 ч. Τ1 / 2 составляет около 6 ч. Итоприд связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) на 96%. Активно распределяется в тканях и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонкой кишке, печени, надпочечниках и желудке. Проникает через гематоэнцефалический барьер в минимальных количествах. Выделяется с грудным молоком.

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени, по имеющимся данным, не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р-450.

Фармакодинамика. Итоприд усиливает пропульсивную моторику ЖКТ путем антагонизма с допаминовыми D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы; активирует высвобождение ацетилхолина и подавляет его разрушение. Препарат оказывает специфическое действие на верхний отдел ЖКТ, ускоряет транзит по желудку и улучшает его опорожнение; оказывает также противорвотный эффект путем взаимодействия с D2-рецепторами, расположенными в триггерной зоне.

НЛР. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоци-топения. Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации пролактина, гинекомастия. Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, тремор. Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение, тошнота, желтуха, повышение активности АСТ и АЛТ, гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. Аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, сыпь, анафилаксия. С осторожностью препарат следует применять у пациентов, для которых появление холинергических побочных реакций (связанных с усилением действия ацетилхолина под влиянием итоприда) может усугубить течение основного заболевания. Применение итоприда при беремен-

ности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а ожидаемая польза для матери перевешивает возможный риск для плода или ребенка.

Взаимодействия с другими ЛС. Метаболическое взаимодействие ито-прида вряд ли возможно, так как препарат не биотрансформируется с помощью изоферментов системы цитохрома P-450. При одновременном применении итоприда гидрохлорида с варфарином, диазепа-мом, диклофенаком, тиклопидином, нифедипином и никардипином® изменений связывания итоприда с белками не наблюдалось. Препарат усиливает моторику желудка и может влиять на всасывание других одновременно применяемых внутрь препаратов. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также форм с замедленным высвобождением активного вещества или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой. Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.

Ондансетрон (зофран*), трописетрон, гранисетрон (китрил*) - наиболее мощные противорвотные препараты, применяющиеся для профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении цитоста-тической химио- и лучевой терапии, а также послеоперационной тошноты и рвоты.

Фармакокинетика. Препараты хорошо всасываются из ЖКТ. Биотрансформируются в печени, подвергаются выраженному эффекту «первого прохождения» через печень. Связывание с белками плазмы крови - 65-76%. Τ1/2 препаратов обычно составляет 4 ч (ондан-сетрон), 6 ч (трописетрон и гранисетрон).

Фармакодинамика. Препараты тормозят развитие рвотного эффекта, селективно блокируя серотониновые 5-НТ3-рецепторы, расположенные в ЦНС и слизистой оболочке ЖКТ.

НЛР. Со стороны ЦНС: головные боли, иногда бессонница, тревога, беспокойство, сонливость, слабость, преходящие нарушения зрения.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, боли в животе, изжога, изменение вкусовых ощущений, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Взаимодействия с другими ЛС. Из-за того, что перечисленные препараты подвергаются биотрансформации в печени с участием изоферментов цитохрома Р-450, лекарственные взаимодействия возможны, но в настоящее время эта проблема изучена недостаточно.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013