Оглавление

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
Глава 27. Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз

Глава 27. Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз

27.1. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕВОГО

СИНДРОМА

Боль - наиболее распространенный субъективный признак заболевания. Почти половина больных, обращающихся за медицинской помощью, жалуются на болевые ощущения. Выделяют несколько наиболее частых причин боли.

• Нарушение анатомической целостности органа или ткани (травма).

• Воспаление органов или нервных окончаний.

• Стойкое сокращение мускулатуры внутренних органов или сосудов (спазм), а также скелетных мышц.

• Сдавление нервных окончаний или нервов извне:

- растущей опухолью;

- грыжей межпозвоночных дисков или патологическим разрастанием костной ткани (остеофиты);

- отеком (например, боли в области печени у больных с сердечной недостаточностью).

Необходимо отметить, что в восприятии боли принимают участие механизмы высшей нервной деятельности - сознания. Следовательно, боль - это восприятие, а не ощущение. Известно, что разные люди могут различным образом реагировать на боль, возникающую при одном и том же заболевании. В состоянии максимального напряжения или стресса (например, при военных действиях) человек может не воспринимать боль даже при тяжелой травме или ранении. Вместе с тем больные с хроническим болевым синдромом испытывают боль даже после того, как источник болевых ощущений устранен (например, фантомные боли после ампутации конечности).

Правильное и своевременное патогенетическое лечение способно в большинстве случаев устранить боль. Так, применение глюко-кортикоидов, не обладающих обезболивающим (анальгетическим) действием, у больных ревматоидным артритом быстро приводит к уменьшению болей в суставах. Боли, возникающие при инфек-

ционных заболеваниях (тонзиллит), исчезают после применения антибиотиков. При болях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры, обезболивание достигают назначением спазмолитиков, а боли в костях, связанные с остеопорозом, постепенно проходят после длительного лечения витамином D3 и препаратами кальция.

Тем не менее существуют ситуации, при которых показано симптоматическое лечение боли: при выраженном болевом синдроме, требующем немедленной коррекции, или в случаях, когда причину боли устранить невозможно (например, при злокачественных опухолях, не поддающихся лечению).

Обезболивания можно достичь, применяя следующие группы ЛС.

• Местные анестетики.

• Наркотические анальгетики.

• Ненаркотические анальгетики.

• Препараты, косвенно влияющие на восприятие боли, - седатив-ные, транквилизаторы.

Лечение хронического болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями - важная социальная и медицинская проблема.

В зависимости от выраженности болевого синдрома ВОЗ предложена трехступенчатая схема обезболивания при раке. При слабой боли назначают ненаркотические анальгетики совместно со вспомогательными (адъювантными) препаратами. При умеренной боли применяют слабые опиаты, например кодеин. Его эффект усиливают ненаркотическим анальгетиком и средствами адъювантной терапии. При сильной боли назначают сильный наркотический анальгетик, в частности морфин, в сочетании с ненаркотическим анальгетиком и вспомогательными средствами. При любой схеме назначения противоболевой эффект существенно усиливают адъювантные средства - нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, антиги-стаминные препараты.

Вместе с тем наркотические анальгетики остаются важнейшим компонентом лечения болевого синдрома.

Препараты опия - одни из первых ЛС с выраженным анальгети-ческим действием, которые начали применять в медицинской практике более двух столетий назад. Кроме того, это первые препараты, для которых около 100 лет назад было налажено фабричное производство, послужившее прототипом современных фармацевтических компаний.

В 70-е годы XX в. были обнаружены опиатные рецепторы и их эндогенные агонисты, что позволило не только раскрыть механизмы действия наркотических анальгетиков, но и по-новому классифицировать эти препараты.

27.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Наркотические анальгетики - это средства растительного и синтетического происхождения, оказывающие избирательное обезболивающее действие и вызывающие состояние эйфории, повторное применение которых может вызывать лекарственную зависимость.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты разделяют на агонисты, частичные агонисты и агонисты-антагонисты (табл. 27-1). Выделяют также средства со смешанным механизмом действия. При этом часть препаратов получают из опия, другие - синтетическим путем.

Таблица 27-1. Классификация наркотических анальгетиков

Фармакокинетика наркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) - сравнительно хорошо всасываются из места введения. Однако проникновение в системный кровоток определяется не только всасыванием в ЖКТ, но и особенностями пресистемной элиминации. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. Следовательно, биоло-

гическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря наличию в структуре метильной группы. У морфина биодоступность при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистем-ный метаболизм морфина нарушается.

Опиаты слабо связываются с белками плазмы крови. В частности, морфин связывается с ними на 35%, кодеин - всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в те ткани, которые имеют хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Наркотические анальгетики хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Фармакокинетика наркотических анальгетиков определяет различную продолжительность их действия. Это необходимо учитывать при проведении обезболивания (табл. 27-2).

Таблица 27-2. Длительность обезболивающего эффекта при введении различных наркотических анальгетиков

Фармакодинамика наркотических анальгетиков

Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способностью взаимодействовать с опиатными рецепторами подобно эндогенным соединениям. При этом выделяют несколько типов таких рецепторов: μ (мю), δ (дельта), κ (каппа), σ (сигма), ε (эпсилон), причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены

в различных отделах ЦНС, имеющих непосредственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плотность рецепторов установлена в боковых отделах спинного мозга и в головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиатоподоб-ными свойствами, способные воздействовать на специфические рецепторы, они получили название эндорфины, т.е. эндогенные морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам β-эндорфин. Выделены также короткие пептиды: мет-энкефалин и лей-энкефалин. Установлены пептиды-предшественники - проо-пиомеланокортин, проэнкефалин, продинорфин. Концентрация этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и препараты из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие - заметно повышать порог восприятия боли, за счет влияния на μ-, β- и κ-рецепторов. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в тормозящем нисходящем влиянии на пути передачи болевых сигналов в спинном мозге.

Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с их действием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.

Противоболевое действие - ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков. При этом длительно существующая хроническая боль ослабляется лучше, чем острая. Понижается не только восприятие болевых воздействий, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но больные оценивают их как мало актуальные.

Эйфория развивается при введении морфина и других наркотических анальгетиков и характеризуется чувством эмоциональной удовлетворенности, устранением страха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после приема морфина возможно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта.

Седативное действие довольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигательной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выполнение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глубокий сон.

Влияние на дыхание у наркотических анальгетиков проявляется его угнетением. Это действие препаратов связано как с прямым тормозным влиянием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его нейронов к повышению концентрации углекислого газа в крови.

Именно высокое содержание СО2 поддерживает компенсаторное обеспечение функции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее действие CO2, что может вызвать апноэ.

Умеренное снижение дыхательной функции при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков у большинства больных компенсируется. Однако у пациентов с патологией органов дыхания, ХСН, повышенным внутричерепным давлением может развиваться тяжелая дыхательная недостаточность.

Влияние на кашлевой центр - хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако следует иметь в виду, что подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции.

Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальгетиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного мозга. Таким образом, при введении морфина и его аналогов возможно появление тошноты и рвоты. Впрочем, при наращивании дозы препараты, напротив, могут угнетать рвотный центр.

Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепно-мозговых нервов. При этом миоз относят к эффектам, к которым толерантность практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет.

Влияние на ядра блуждающего нерва. Морфин оказывает стимулирующее воздействие на ядра блуждающего нерва, при этом может развиваться брадикардия.

Влияние на мотонейроны спинного мозга. При назначении ряда наркотических анальгетиков повышается рефлекторная возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Наиболее выражено влияние на скелетную мускулатуру у фентанила.

Влияние на тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляется перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых

масс. Следовательно, при применении наркотических анальгетиков запор - весьма частое явление. Спазм сфинктера Одди1 вызывает резкое повышение давления в желчном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению активности амилазы и липазы в плазме крови.

Аналогичным образом повышается тонус мочевыводящих путей. Это может привести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Ухудшается состояние у пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того, при усилении образования антидиуретического гормона и уменьшении почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез.

Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным действием препаратов, так и с влиянием на гладкую мускулатуру матки.

Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах существенно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина может наблюдаться умеренная брадикардия. Из-за увеличения высвобождения гистамина может происходить расширение сосудов. Способность морфина понижать АД следует учитывать у больных с гиповолемией.

Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появление зуда (из-за действия гистамина), потливости.

Толерантность к наркотическим анальгетикам

Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторяющемся введении препаратов в терапевтических дозах. Наблюдается постепенное ослабление эффективности, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальге-тическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание.

Клинико-фармакологические подходы к выбору наркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики, в частности морфин, находят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при таких состояниях, как ИМ, переломы костей, ожоги.

1 Сфинктер Одди - круговой мышечный жом, регулирующий поступление желчи из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку.

Наркотические анальгетики назначают для премедикации и потенцирования эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять при интратекальной и эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание имеет сегментарный характер, системные побочные реакции сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно применять фен-танил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил характеризуется хорошей растворимостью в липидах и низкой гидрофильностью. Благодаря этому он активно проникает через тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и меньше угнетает дыхательный центр.

Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в послеоперационном периоде. В этой ситуации чаще всего назначают тримеперидин, поскольку морфин может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запор.

Некоторые из препаратов, в частности тримеперидин, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнетения дыхания у новорожденного.

При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в послеоперационном периоде при операциях на желчевыво-дящих путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероятность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почечной колики может быть применен тримеперидин или омнопон*. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей.

Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков в качестве средств, предупреждающих развитие болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреждение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за опасности затруднения диагностики.

Морфин применяют при острой левожелудочковой недостаточности (отеке легких). Его терапевтическое действие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции).

Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Следует помнить,

что при наличии обильной вязкой мокроты эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиальную проходимость и усиливать бронхообструкцию.

Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, однако сегодня для этих целей применяют другие препараты, например лоперамид.

Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптоматической) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости для достижения максимального облегчения страданий обреченного больного.

В России успешно применяют схему лечения хронического болевого синдрома, предложенную МНИОИ им. П.А. Герцена:

1. При слабой боли рекомендуют ненаркотический анальгетик в сочетании со вспомогательными средствами.

2. При умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты.

3. Сильную боль купируют бупренорфином в сочетании со вспомогательными средствами. Препарат применяют для внутримышечного или внутривенного введения. Удобны для использования сублингвальные таблетки, которые назначают по 0,2-0,4 мг каждые

6-8 ч (табл. 27-3).

Таблица 27-3. Эквивалентные обезболивающие дозы наркотических анальгетиков

Наряду с трамадолом и бупренорфином в альтернативной схеме паллиативной терапии можно применять и другие синтетические опиаты и опиоиды, например просидол*. Довольно удобны для применения защечные таблетки этого препарата. При их использовании эффект развивается через 10-30 мин. Длительность эффекта состав-

ляет 3-6 ч. Просидол* целесообразно назначать при недостаточной эффективности трамадола как промежуточное средство между тра-мадолом и бупренорфином. Препарат можно принимать длительно при условии постепенного повышения дозы. В случае плохой переносимости основных наркотических анальгетиков можно назначить буторфанола тартрат*. После подкожной инъекции препарата действие развивается через 20-30 мин и продолжается в течение 3-4 ч.

При паллиативной терапии обычно применяют длительно действующие анальгетики. Например, можно назначить морфилонг* - раствор для внутримышечного введения.

В последние годы благодаря появлению новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков предпочтение отдают неинвазивным методам введения препаратов. Применение находят пролонгированные формы кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуют применение ДГК континус* (дигидро-кодеин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

При сильной боли можно назначить МСТ континус* (морфин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

Хороший обезболивающий эффект обеспечивает трансдермальная терапевтическая система дюрогезик*, которая представляет собой пластырь, содержащий фентанил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, лечение начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/час. При переходе от других наркотических анальгетиков к дюрогезику* необходимо подсчитать предшествующую суточную потребность в анальгетике.

После первой аппликации дюрогезика* концентрация фентани-ла в плазме крови нарастает постепенно в течение первых 12-18 ч, и больному могут потребоваться анальгетики короткого действия. Если на 2-е или 3-и сутки после аппликации начальной дозы препарата больной продолжает нуждаться в дополнительном введении других обезболивающих препаратов, то через 72 ч дозу следует увеличить на 25 мкг/ч. При необходимости подбор дозы продолжают с интервалом 72 ч.

В момент прекращения приема дюрогезика* следует помнить, что концентрация фентанила в организме снижается постепенно, на 50% за 17 ч. Таким образом, переход к другим опиоидам должен быть осторожным, с постепенным повышением их дозы.

Нежелательные лекарственные реакции

Основные НЛР наркотических анальгетиков обусловлены их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапевтических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублением, и объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов (возможно развитие апноэ). Особенно это касается пожилых больных и детей первых лет жизни. Чувствительность к действию опиатов повышена у больных гипотиреозом и болезнью Аддисона1.

У пациентов с эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма определяют опасность наркотических анальгетиков для больных бронхиальной астмой.

При назначении наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного, в этом случае предпочтение отдают тримеперидину. Обычно этот препарат не влияет на плод, но при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах, в сочетании с некоторыми другими ЛС возможно угнетение дыхания новорожденного.

Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к развитию запора; особенно нежелательным этот эффект считают в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запор - это стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина, независимо от длительности их применения. У ряда пациентов может наблюдаться рвота, что требует назначения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина.

Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давление, при этом может появляться выраженная головная боль.

Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного приема терапевтических доз. Толерантность формируется скорее при частом введении больших

1 Аддисонова болезнь характеризуется снижением продукции гормонов коркового слоя надпочечников.

доз. При этом толерантность к действию наркотических анальгетиков имеет перекрестный характер. При ослаблении действия, например тримеперидина, будет снижена эффективность морфина и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность развивается в меньшей степени. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности между агонистами и агонистами-антагонистами опиатных рецепторов.

Лекарственная зависимость

Повторное введение наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее формирования и выраженность неодинаковы у различных препаратов. На первых этапах это психическая зависимость. Причиной ее формирования считают эйфорию и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость. Она проявляется возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой из препаратов был введен. Наиболее выражен синдром отмены при назначении морфина (или героина - у наркоманов). В первые 6-10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления нарастают в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развивается диарея, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3-4 сут. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2-3 сут после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5-10-м суткам.

Синдром отмены при введении агонистов-антагонистов менее выражен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахикардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости.

Острый синдром отмены можно получить на фоне регулярного приема опиатных агонистов при введении антагониста (налоксона) или агониста-антагониста.

С абстинентным синдромом можно столкнуться у младенцев, рожденных женщиной-наркоманкой. В первые часы после родов у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение

дыхания с возможным развитием гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с высокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, упорное сосание кисти, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температура тела. Выраженная абстиненция может привести к нарушению адаптации новорожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть.

Острое отравление наркотическими анальгетиками

Отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы особенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании наркоманами «синтетических фентанилов».

Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - это угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшее значение имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и появление других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна - Стокса). Дыхание становится поверхностным. Развиваются гипоксия, гипоксемия и ацидоз. Увеличение концентрации углекислоты в крови приводит к расширению сосудов мозга, что, в свою очередь, способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается электролитный баланс. Возможно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами.

Отмечается задержка мочеиспускания и дефекации. При высвобождении гистамина может наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагностический признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Сначала температура тела повышается, а затем наблюдается гипотермия.

Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют развитию коматозного состояния.

Для правильной диагностики отравления наркотическими анальгетиками важно определение концентрации этих соединений в биологических жидкостях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком считают реакцию больного на введение налоксона. Применение данного препарата выполняет и лечебную функцию.

Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, то при отравлении большими дозами опиатов необходима и большая доза налоксона. Обычно препарат вводят в дозе 0,4-2 мг. Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Период его полувыведения составляет 30-80 мин, и при отравлении наркотическими анальгетиками длительного действия возникает необходимость в повторных введениях.

Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно применять еще один антагонист опиатов - налтрексон. При лечении отравления морфином, учитывая его поступление из крови в ЖКТ, необходимо повторное введение сорбентов и промывание желудка.

Взаимодействие наркотических анальгетиков с другими лекарственными средствами

Наркотические анальгетики широко сочетают с другими ЛС с целью усиления обезболивающего их действия. Наиболее часто для этого применяют нейролептические средства. Вместе с фентанилом назначают дроперидол. Существует комбинированный препарат этих ЛС - таламонал® (1 мл содержит 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила), который применяют для проведения нейролептаналгезии.

Достаточно широко для премедикации используют сочетание тримеперидина и дроперидола.

Обезболивающий эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилизаторов и анальгетиков называют атаралгезией. Из транквилизаторов обычно применяют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Находит применение для премедикации и обезболивания в послеоперационном периоде сочетание тримеперидина и диазепама.

В настоящее время обнаружено потенцирующее действие трици-клических антидепрессантов на противоболевой эффект анальгети-

ков. Сочетание тримеперидина с амитриптилином или имипрами-ном обеспечивает устранение боли у пациентов в послеоперационном периоде на 9-12 ч. Установлена хорошая эффективность сочетания фентанила с трициклическими антидепрессантами у пациентов с длительным болевым синдромом при ИМ. Важно, что гемодина-мические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии.

При сочетании с ингибиторами МАО наркотические анальгетики могут повышать токсичность этих антидепрессантов.

Эффективность опиоидов может быть блокирована введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальгетиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр, и противоболевое действие.

Характеристика основных препаратов Морфин

Фармакокинетика. Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживают его глю-курониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% от введенной дозы препарата инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% от введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизмененном виде. В моче следы морфина можно обнаружить в течение 48 ч, хотя 90% дозы экскре-тируется в первые сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вовлекается в гепатокишечную рециркуляцию.

Фармакодинамика. Морфин - агонист опиоидных рецепторов с преимущественным воздействием на μ-рецепторы. Препарат обладает антиноцицептивным действием, противошоковым эффектом. Морфин оказывает сильное противокашлевое действие, возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, сфинктеров мочевого пузыря), ослабляет перистальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном введении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается

3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг*) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие

до 22-24 ч.

Показания к применению. Выраженный болевой синдром (ИМ, травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период). Предоперационная премедикация. Одышка и отек легких при острой левожелудочковой сердечной недостаточности. Кашель при неэффективности других противокашлевых средств.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Угнетение дыхания. Абдоминальные боли неясного происхождения. Травмы головы. Внутричерепная гипертензия. Эпилептический статус. Алкогольная интоксикация. Психоз. Лечение ингибиторами МАО. Беременность. Период лактации. Противопоказан детям до 5 лет. С осторожностью применяют у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы.

Кодеин

Фармакокинетика. Кодеин частично (10% от введенной дозы) превращается в ходе метаболизма в печени в морфин. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками. Длительность действия составляет около 4-6 ч. Пролонгированная лекарственная форма дигидрокодеина (ДГК континус*) обеспечивает эффект в течение 12 ч.

Фармакодинамика. Характеризуется менее выраженным противоболевым действием, чем морфин. Слабее угнетает дыхательный центр и менее выраженно воздействует на гладкую мускулатуру кишечника. Снижает активность кашлевого центра.

Показания. Основное показание для применения кодеина - сухой кашель, для чего препарат чаще всего назначают в виде комбинированных препаратов. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками применяют для лечения болевого синдрома. ДГК континус* назначают для купирования болевого синдрома, в том числе у онкологических больных.

Омнопон*

Смесь хлористо-водородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверин.

Фармакодинамика. Препарат обладает аналгезирующим и спазмолитическим действием.

Показания. Болевой синдром, кишечная, почечная, печеночная колика.

Тримеперидин

Фармакокинетика. Тримеперидин отличается сравнительно хорошей биодоступностью. Благодаря этому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы крови. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последующей конъюгацией.

Фармакодинамика. Синтетический заменитель морфина, но слабее его по анальгетическому действию в 2-4 раза. Обладает обезболивающим действием. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, но повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.

Показания. Болевой синдром различного происхождении, кишечная, почечная, печеночная колика. Премедикация. Послеоперационное обезболивание. Обезболивание родов.

Просидол*

Фармакокинетика. Просидол* хорошо всасывается при приеме внутрь, связь с белками плазмы - около 40%, подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. При внутримышечном введении эффект развивается через 15-30 мин, длительность действия - до 4 ч.

Фармакодинамика. Наркотический анальгетик, по свойствам близкий к тримеперидину. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь составляет 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч. При длительном применении формируется толерантность.

Показания. Различные варианты болевого синдрома, для преме-дикации, при лечении острого ИМ.

Фентанил

Фармакокинетика. Фентанил имеет сравнительно малый период полувыведения - 2-4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткань, и его эффект весьма кратковременен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования

и гидроксилирования. Фентанил медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата.

Фармакодинамика. По анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин после внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность.

Показания. В сочетании с дроперидолом применяют для нейро-лептаналгезии. В виде трансдермальной системы - для обезболивания у пациентов с хроническим болевым синдромом при онкологических заболеваниях.

Бупренорфин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при сублингвальном приеме. Это обеспечивает быстрое наступление аналгезии (около 30 мин). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. При внутривенном введении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие (6-8 ч). Трансдермальная терапевтическая система с бупренор-фином обеспечивает длительность обезболивания 72 ч, и ее можно использовать при хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности.

Связывание с белками плазмы крови - 96%. Бупренорфин подвергается N-деалкилированию и глюкуронидации в печени. Метаболиты экскретируются в незначительном количестве почками. В основном бупренорфин выводится кишечником в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Бупренорфин относится к частичным агони-стам опиатных μ-рецепторов. Обладает некоторой антагонистической активностью в отношении κ-рецепторов. Превосходит по выраженности обезболивающего действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом, что связано с прочной связью бупренорфина с μ-рецепторами. По этой же причине угнетение дыхания, вызванное бупренорфином, плохо устраняется налоксоном. Вместе с тем сам бупренорфин слабо угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в отношении развития лекарственной зависимости.

Показания. Болевой синдром высокой интенсивности у больных, перенесших большие полостные операции. Сублингвальные таблетки бупренорфина можно применять при оказании неотложной помощи большому числу пораженных в экстремальной медицине.

Буторфанол

Фармакокинетика. Быстро проникает из места внутримышечного введения в системный кровоток. Наиболее высокая концентрация препарата в крови достигается через 20-40 мин после инъекции. Подвергается метаболизму в печени, с мочой в виде метаболитов выводится 70-80% дозы. В неизмененном виде почками выделяется только 5%. Препарат проникает в грудное молоко. Период полувыведения буторфанола у лиц среднего возраста составляет 4,7 ч, а у пожилых пациентов - 6,6 ч. При нарушении выделительной функции почек период полувыведения увеличивается до 10 ч.

Фармакодинамика. Буторфанол относят к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует κ- и блокирует μ-рецепторы). По противоболевой активности сходен с морфином, но дыхание угнетает в меньшей степени. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия - 3-4 ч. Буторфанол в меньшей степени вызывает лекарственную зависимость, чем морфин. Не оказывает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии.

Показания. Болевой синдром различного происхождения. Однако буторфанол не назначают при ИМ и легочной гипертензии. Показан для премедикации перед оперативными вмешательствами. Можно применять в качестве компонента внутривенного наркоза. В послеоперационном периоде назначают с целью обезболивания, особенно при введении в ходе анестезии фентанила. Буторфанол ослабляет остаточные эффекты фентанила (угнетение дыхания).

Трамадол

Фармакокинетика. Трамадол при приеме внутрь хорошо всасывается - до 90% от введенного количества. Его биодоступность составляет около 70%. Она имеет тенденцию к увеличению при повторных приемах препарата. При назначении ректальных свечей биодоступность несколько выше - 80%. С белками плазмы крови трамадол связывается сравнительно слабо - около 20%. Препарат быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В печени трамадол подвергается биотрансформации путем деметилирования и конъюгации. С мочой выводится около 90% введенного препарата, преимущественно в виде метаболитов, с калом - 10%.

Фармакодинамика. Наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. Активирует опиатные μ-, κ-, δ-рецепторы

и оказывает противоболевое и тормозное действие на психофизиологические процессы. Анальгетический эффект также обусловлен подавлением обратного захвата норадреналина и серотонина. Действие слабее, чем у морфина. Меньше риск развития лекарственной зависимости. В терапевтических дозах трамадол не влияет на моторику кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч. Длительность действия ретардных форм трамадола - 8 ч.

Показания. Болевой синдром, в том числе воспалительного, травматического и сосудистого происхождения. Проведение болезненных медицинских манипуляций.

27.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Представители этой группы препаратов обладают противоболевым действием, которое сочетается с жаропонижающим эффектом. Поскольку противовоспалительное действие данных средств представлено сравнительно слабо, то их выделяют из группы НПВС в отдельную группу ненаркотических анальгетиков. Ненаркотические противоболевые средства по сравнению с наркотическими не обладают характерным для последних влиянием на ЦНС.

К ненаркотическим анальгетикам можно отнести парацетамол, метамизол натрия, кеторолак, кетопрофен и лорноксикам.

Фармакокинетика. Ненаркотическим анальгетикам свойственны такие же особенности фармакокинетики, как и для НПВС. Все эти средства - это слабые органические кислоты, они хорошо всасываются в ЖКТ при приеме внутрь, в значительной мере связываются с белками плазмы крови. Активно биотрансформируются в печени, в том числе с образованием глюкуронидов. Выводятся почками путем клу-бочковой фильтрации и канальцевой секреции. При кислой реакции мочи некоторые из этих средств могут накапливаться в организме.

Фармакодинамика. Противоболевое действие этих средств, так же, как и у НПВС, обусловлено подавлением активности ЦОГ и снижением продукции простагландинов E2 и Б, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. Скорее всего имеет значение и влияние на таламические центры болевой чувствительности. Противоболевое действие слабее, чем у наркотических анальгетиков, и ненаркотические анальгетики целесообразно

использовать при болях малой и средней интенсивности. Однако важным преимуществом ненаркотических анальгетиков считают отсутствие подавляющего влияния на активность дыхательного центра. Препараты этой группы не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, спазма гладкой мускулатуры внутренних органов.

Для данной группы препаратов также характерно жаропонижающее действие. Его происхождение обусловлено снижением продукции простагландинов в гипоталамических центрах терморегуляции. В результате происходит уменьшение теплопродукции и увеличение теплоотдачи. Данный эффект реализуется при повышении температуры тела, обусловленном инфекционными заболеваниями, травмами, опухолями. Однако при перегревании или физической нагрузке гипотермическое действие не проявляется.

НЛР. Возможны различные аллергические реакции. Достаточно часты НЛР со стороны ЖКТ (тошнота, боли в эпигастрии). Возможны эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки иногда с развитием обильного желудочно-кишечного кровотечения, что представляет серьезную опасность для больных. Скрытая потеря крови может приводить к железоде-фицитной анемии. Препараты этой группы могут оказывать гепато-токсическое и нефротоксическое действие. Описаны апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз.

Взаимодействие НПВС с другими ЛС. Из-за высокого связывания с белками плазмы крови некоторые ненаркотические анальгетики способны увеличивать свободную фракцию непрямых антикоагулянтов и гипогликемических средств. Это ведет к повышению эффективности последних с развитием геморрагических осложнений и гипогликемии. Некоторые ненаркотические анальгетики, так же, как НПВС, ослабляют действие антигипертензивных средств, диуретиков.

Показания к применению. Болевой синдром различного происхождения. Назначают для обезболивания в послеоперационном периоде, для купирования болей у онкологических больных при проведении паллиативной терапии. Применяют при почечной и печеночной колике, а также при лихорадке (повышении температуры тела, как правило, выше 38,5 °С).

Характеристика основных препаратов

Парацетамол - наиболее часто применяемый ненаркотический анальгетик. Его широко используют не только как анальгетик, но и как жаропонижающее средство.

Фармакокинетика. Парацетамол при приеме внутрь хорошо всасывается: быстро и практически полностью. Концентрация в плазме крови достигает максимума через 30-90 мин после приема. Парацетамол активно связывается с белками плазмы крови. Подвергается метаболизму в печени. При этом основной путь метаболизма (при назначении терапевтических доз) - конъюгация с глю-куроновой кислотой, а также таурином и цистеином. Незначительное количество парацетамола (не более 4%) подвергается превращениям с участием изоферментов цитохрома Р-450. В результате образуется N-ацетилбензохинонимин, обладающий высокой токсичностью. Этот метаболит при введении терапевтических доз парацетамола нейтрализуется, взаимодействуя с глутатионом. Однако при приеме больших доз, а также у новорожденных и пациентов, страдающих алкоголизмом, запасы глутатиона могут истощаться, что приводит к повреждающему воздействию N-ацетилбензохинонимина на гепа-тоциты. Метаболиты парацетамола (в основном глюкурониды и сульфаты) выводятся с мочой. В неизмененном виде почками выводится не более 5% парацетамола.

Фармакодинамика. По выраженности противоболевого и жаропонижающего эффектов подобен ацетилсалициловой кислоте. Парацетамол характеризуется низкой противовоспалительной активностью, и как противовоспалительное средство его не применяют. Он также не влияет на агрегацию тромбоцитов, не обладает ульце-рогенным действием.

Показания к применению. Как анальгетик при болевом синдроме малой и средней интенсивности, в том числе и в послеоперационном периоде. Широко применяется как жаропонижающее средство. Несмотря на риск гепатотоксичности, предпочтителен как антипиретик для детей в разовой дозе 10 мг/кг. Препарат назначают внутрь (таблетки, суспензии, сиропы), ректально в виде свечей, внутривенно в виде раствора для инфузий.

НЛР. При применении в рекомендуемых дозах парацетамол хорошо переносится. Возможны аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке), тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз. Редко могут развиться анемия, тром-боцитопения. Возможно нефротоксическое действие. Наибольшую опасность представляет гепатотоксическое действие парацетамола при его передозировке. Риск непреднамеренной передозировки особенно велик при приеме суспензии или сиропа парацетамола у детей первых месяцев жизни. У взрослых поражения печени могут развить-

ся от разового приема более 8 г парацетамола. У детей гепатотокси-ческое действие проявляется при одномоментном введении препарата в дозе более 140 мг/кг. Клиническая картина отравления развивается постепенно в несколько стадий (табл. 27-4).

Таблица 27-4. Отравление парацетамолом

Для спасения пациента с отравлением парацетамолом крайне важно своевременно поставить диагноз. Любая задержка с оказанием помощи грозит летальным исходом.

Меры помощи при интоксикации парацетамолом: промывание желудка, введение активированного угля, внутривенное введение ацетилцистеина с последующим переходом на прием внутрь (длительность применения не менее 72 ч). Рекомендовано введение фито-менадиона. Следует иметь в виду, что гемодиализ неэффективен, а форсированный диурез опасен. Нельзя применять фенобарбитал, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, этакриновую кислоту из-за риска усиления гепатотоксичности.

Метамизол натрия (анальгин*) - производное пиразолона. В ряде стран препараты метамизола натрия запрещены для использования в клинической практике из-за опасений развития агранулоцитоза. Однако, по данным фармакоэпидемиологических исследований, риск данной НЛР весьма незначителен. Тем не менее назначение препарата должно быть контролируемым.

Фармакодинамика. Обладает достаточно выраженным анальгети-ческим действием, которое обусловлено преимущественно центральными механизмами, в частности, изменением проведения болевых импульсов по проводящим путям спинного мозга. Обладает отчетливым и быстрым жаропонижающим действием.

Показания. Устранение болей при почечной колике, в стоматологии, при неврологических заболеваниях, травмах, в послеоперацион-

ный период. Как жаропонижающее средство, в частности, для парентерального введения.

НЛР. Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке). При внутривенном введении возможен анафилактический шок. Длительный прием метамизола натрия может привести к развитию лейкопении и агранулоцитоза.

Лорноксикам - представитель группы оксикамов. Обладает выраженным противоболевым и противовоспалительным действием.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается с достижением максимума концентрации в плазме крови через 1-2 ч. Прием препарата вместе с пищей существенно снижает скорость и полноту всасывания. Биодоступность - 90-100%. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 99%. Подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. Преимущественно выводится печенью (2/3) и частично почками (1/3).

Фармакодинамика. Лорноксикам в равной мере блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, при этом по способности блокировать ЦОГ превосходит другие препараты из группы оксикамов. Противоболевое действие препарата обусловлено как нарушением генерации болевых импульсов, так и ослаблением восприятия боли. Существуют данные о том, что при парентеральном введении лорноксикам может увеличивать концентрацию эндогенных опиоидов, тем самым активируя анти-ноцицептивную систему.

Показания к применению. Для устранения болей при почечной колике, при неврологических заболеваниях, травмах, у онкологических больных, в послеоперационном периоде.

НЛР. Аллергические реакции (кожная сыпь, тахикардия, одышка), эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с риском желудочно-кишечных кровотечений. Возможны головная боль, шум в ушах, сонливость или нарушения сна, повышение АД, тромбоцитопения, лейкопения, кровоточивость.

Кеторолак - производное пирролизинкарбоксиловой кислоты, характеризуется выраженным обезболивающим действием.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-50 мин после приема внутрь или внутримышечного введения препарата. Всасывание из ЖКТ может замедляться при приеме одновременно с жирной пищей. Связывается с белками

плазмы крови - 99%. В печени подвергается биотрансформации с образованием глюкуронидов. Выводится почками в неизмененном виде - 10% и в виде неактивных метаболитов (глюкурониды) - 90%. Продолжительность действия составляет около 4-6 ч.

Фармакодинамика. Кеторолак - неселективный ингибитор ЦОГ, с чем и связано его выраженное анальгетическое действие. Обладает также умеренными противовоспалительными свойствами. Оказывает жаропонижающее действие. Снижает агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению. Рекомендован для обезболивания в послеоперационном периоде, купирования болей при травмах, в неврологической практике. Кеторолак необходимо назначать кратковременно - не более 5 сут. Препарат не следует применять в акушерской практике.

НЛР. Боли в эпигастральной области, тошнота, рвота. Реже могут развиваться эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение. Достаточно часто возникают головная боль, головокружение, сонливость. Возможны асептический менингит, депрессия, психоз, снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения. Кеторолак может приводить к повышению АД, появлению отеков (лица, голеней, лодыжек). Возможно развитие анемии, лейкопении, кровоточивости. Отмечают аллергические реакции (крапивницу, кожный зуд, периорбитальный отек, бронхоспазм), синдромы Стивенса-Джонсона, Лайелла.

Кетопрофен - производное пропионовой кислоты.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо и быстро всасывается с биодоступностью более 90%. В крови активно связывается с белками плазмы - около 99%. Подвергается метаболизму в печени с образованием глюкуронидов. Метаболиты выводятся почками.

Фармакодинамика. Ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что определяет выраженное противоболевое действие, обладает отчетливым противовоспалительным эффектом. Анальгетическое действие кетопрофе-на обусловлено как периферическими, так и центральными механизмами. Кетопрофен оказывает также жаропонижающий эффект.

Показания к применению. Рекомендован для обезболивания в послеоперационном периоде, купирования болей при травмах, почечной колике, в неврологической практике. Из других показаний следует отметить болевой синдром в гинекологии и отоларингологии. Другие показания - типичные для НПВС.

НЛР. Аллергические реакции, гастродуоденопатия, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, стоматит, депрессия, тревож-

ность, нарушения сна, повышение АД, отеки, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, нефротоксическое действие.

27.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА

Под наркозом принято понимать искусственно вызванные наркотическими средствами угнетение сознания и стойкую утрату болевой чувствительности. Средства для наркоза или общие анестетики принято подразделять на два класса.

• Средства для ингаляционного наркоза:

- летучие жидкости - эфир диэтиловый, галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран*3;

- газы - динитрогена оксид, ксенон.

• Средства для неингаляционного наркоза:

- препараты короткого действия - пропанидид®, пропофол;

- препараты средней продолжительности действия - кетамин, мидазолам, гексобарбитал, тиопентал натрия;

- препараты длительного действия - натрия оксибутират.

Клиническая фармакология средств для ингаляционного наркоза

Фармакокинетика. Скорость развития наркоза, его глубина зависят от поступления ингаляционных анестетиков в мозг из крови. В свою очередь, насыщение крови анестетиками обусловлено их содержанием в дыхательной смеси, поступающей в легкие. Повышение концентрации ингаляционного анестетика в дыхательной смеси ускоряет наступление анестезии. Парциальное давление анестетика последовательно увеличивается в альвеолах, крови и тканях до выравнивания во всех средах организма. Большое значение для распределения средств ингаляционного наркоза имеет их растворимость в крови и в тканевой жидкости.

Динитрогена оксид обладает сравнительно низкой растворимостью, а галотан, изофлуран, энфлуран® имеют большую растворимость. Еще выше растворимость у трихлорэтилена, метоксифлу-рана*3 и диэтилового эфира. Чем ниже растворимость анестетика, тем быстрее достигается равновесие парциального давления в дыхательной смеси, крови и ткани мозга. Следовательно, при ингаляции

динитрогена оксида быстро достигаются равновесные концентрации в крови и мозговой ткани. Соответственно сравнительно быстро наступает наркоз, а после прекращения введения анестетика он также быстро завершается.

Для хорошо растворимых препаратов характерны медленное развитие анестезии и медленное пробуждение после прекращения подачи ингаляционного анестетика. Это объясняется тем, что значительная часть препарата растворяется в крови и медленнее проникает в мозг в начале наркотизации. Однако анестетик, растворенный в крови, обеспечивает поддержание концентрации препарата в ткани мозга после окончания наркоза. В частности, при применении меток-сифлурана*3 необходимая глубина наркоза достигается через 15-20 мин, а пробуждение наступает через 40-60 мин после прекращения введения препарата.

Важным показателем, характеризующим растворимость общих анестетиков, считают коэффициент распределения «кровь - газ».

Перенос ингаляционных анестетиков в кровь зависит также от состояния легочного кровотока. Увеличение сердечного выброса и повышение кровотока в легких замедляет увеличение концентрации анестетиков в артериальной крови. Напротив, при малом сердечном выбросе, но сохраненном мозговом кровообращении, даже при вдыхании невысоких концентраций средств ингаляционного наркоза, наркоз наступает быстрее и характеризуется большей выраженностью.

Ингаляционные анестетики выводятся из организма в основном с выдыхаемым воздухом. Впрочем, некоторые из препаратов подвергаются частичному метаболизму ферментами печени и некоторых других тканей. В ходе операционной анестезии около 15-20% галота-на подвергается метаболизму. Окисляясь, он превращается в трифто-руксусную кислоту с освобождением ионов брома и хлора. При гипоксии может образовываться свободный радикал хлортрифторэтила, который взаимодействует с клеточными мембранами гепатоцитов. Практически не подвергается биотрансформации закись азота. Очень слабо метаболизируют энфлуран® и изофлуран. Метоксифлуран* подвергается активной биотрансформации в печени с образованием нефротоксичного иона фтора.

Фармакодинамика. По современным представлениям ингаляционные анестетики способны влиять на физико-химические свойства липидов мембран нейронов и изменять проницаемость ионных каналов. Уменьшается приток ионов натрия при сохранении

выхода ионов калия и повышении проницаемости для ионов хлора. Развивается гиперполяризация клеточных мембран. При этом нарушается не только функция постсинаптических структур, но и пре-синаптических образований, с угнетением высвобождения медиаторов. В связи с этим формируется основной нейрофизиологический эффект - повышение порога импульсации нервных клеток.

Наиболее чувствительными к действию ингаляционных анестетиков оказываются богатые синаптическими связями кора головного мозга, таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. Дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга устойчивы к влиянию средств для ингаляционного наркоза, но высокие дозы анестетиков подавляют и их активность, что ведет к остановке дыхания и нарушению сердечной деятельности.

Последовательное вовлечение структур ЦНС в действие ингаляционных анестетиков определяет стадийность развития ингаляционного наркоза. Типична динамика развития эфирного наркоза, насчитывающая четыре стадии: 1 - аналгезии; 2 - возбуждения; 3 - хирургическая стадия (глубокий наркотический сон с потерей всех видов чувствительности, расслаблением мышц, угнетением рефлексов, урежением и углублением дыхания); 4 - пробуждения.

НЛР. При передозировке ингаляционных анестетиков возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центра продолговатого мозга. Уже на четвертом уровне хирургической стадии наркоза появляются признаки нарушения основных витальных функций. Дыхание сохраняется только диафрагмальное, становится поверхностным и аритмичным. Пульс нитевидный, определяется предельно низкое АД.

Некоторые из ингаляционных анестетиков обладают специфическими токсическими свойствами. Например, хорошо известно угнетающее влияние галотана на сократительную способность сердечной мышцы. Уменьшается сердечный выброс, что ведет к снижению АД. Галотан повышает чувствительность миокарда к катехоламинам и может провоцировать нарушения сердечного ритма.

Сравнительно редко наблюдается злокачественная гипертермия при введении галотана, метоксифлурана* , диэтилового эфира, циклопропана, а также при введении миорелаксанта суксамето-ния йодид. Злокачественная гипертермия развивается у генетически предрасположенных пациентов. Предполагают, что синдром злокачественной гипертермии развивается у больных с наследственной мио-патией, биохимическим показателем которой считают повышение

активности сывороточной кретининкиназы. Злокачественная гипертермия проявляется стремительным повышением температуры тела до 42 °С и выше при проведении наркоза. Развиваются ригидность скелетной мускулатуры, тахикардия и аритмия, одышка. Возникает выраженная гипоксия. Начало может быть более острым при введении суксаметония йодида. Синдром протекает крайне тяжело с летальностью примерно в 2/3 случаев.

Средства для ингаляционного наркоза оказывают отрицательное воздействие на медицинский персонал, работающий в операционных. Беременные - сотрудницы операционных блоков - не должны находиться в операционных, воздух которых загрязнен анестетиками, поскольку существует риск тератогенных влияний. Повышается опасность выкидыша.

Взаимодействие препаратов для ингаляционного наркоза с другими ЛС. В настоящее время ингаляционный наркоз с применением только одного препарата не проводят. Широко применяют потенцированный наркоз с предварительным введением средств, усиливающих действие общего анестетика. Существует также потенцированный наркоз с применением нескольких общих анестетиков и комбинированный, когда наркоз начинают с введения одного общего анестетика, а продолжают другим.

Для устранения ряда нежелательных эффектов ингаляционных анестетиков и усиления их основных свойств назначают средства премедикации (холиноблокаторы, бензодиазепиновые транквилизаторы, наркотические анальгетики). Поскольку не все общие анестетики обеспечивают необходимое расслабление поперечно-полосатой мускулатуры, применяют миорелаксанты.

Эфир для наркоза* (эфир диэтиловый) - летучая жидкость с температурой кипения 34-35 °С.

Фармакодинамика. Диэтиловый эфир обладает высокой наркотической активностью и значительной широтой терапевтического действия. Стадия аналгезии развивается при концентрации 0,2-0,4 г/л, а передозировка наблюдается при 1,8-2,0 г/л. Наркоз с введением диэтилового эфира хорошо управляем. Важные достоинства препарата - хорошая анальгетическая активность и выраженное мио-релаксирующее влияние. Усиливается активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, что при введении диэтилового эфира в умеренной дозе обеспечивает увеличение сердечного выброса и повышение АД, увеличение концентрации глюкозы в крови. Впрочем, при значительном повышении дозы сердечный выброс

уменьшается и АД начинает снижаться. Диэтиловый эфир может повышать капиллярную кровоточивость.

Существенным клиническим недостатком препарата считают его раздражающее действие на слизистые оболочки, приводящее к усилению слюнотечения, увеличению бронхиальной секреции и развитию бронхоспазма.

Галотан

Фармакокинетика. Галотан выделяется из организма через легкие - до 80%, а 20% его подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов (трихлоруксусная кислота и бромистый водород) и выводится почками.

Фармакодинамика. Средство для ингаляционного наркоза, по активности в 4-5 раз сильнее эфира. Обеспечивает быстрое введение в наркоз практически без стадии возбуждения. Не раздражает дыхательные пути, более того, обладает умеренным бронхорасши-ряющим действием. Ослабляет симпатический тонус, расширяет сосуды, особенно в коже, и снижает АД. Следовательно, у пациентов с кровотечением галотан может вызвать резкую гипотонию. К этому предрасполагает также и способность препарата оказывать прямое отрицательное инотропное действие. Повышение тонуса блуждающего нерва приводит к брадикардии.

Тонус скелетной мускулатуры галотан понижает умеренно, и обычно возникает необходимость в дополнительном введении миорелак-сантов. Галотан ослабляет сократительную способность матки.

Галотан применяют для ингаляционного наркоза при хирургических вмешательствах как общий анестетик у больных хроническими заболеваниями легких, бронхов и СД.

Энфлуран® обладает мощным действием. Благодаря низкому коэффициенту растворимости «кровь - газ» (1,9) вызывает быстрое наступление наркоза. Пробуждение тоже происходит быстро. Энфлуран® не вызывает нарушений сердечного ритма, не угнетает дыхание, оказывает выраженное миорелаксирующее действие. При введении больших доз возможно падение АД и угнетение дыхания, которые быстро устраняются при снижении глубины анестезии.

Изофлуран. Существенно не влияет на сократительную способность миокарда, не вызывает аритмии. Плохо растворяется в крови и быстро проникает в головной мозг. Соответственно состояние наркоза развивается достаточно скоро. Стадия выхода из наркоза

также непродолжительна. При глубоком наркозе может усиливаться мозговой кровоток и как следствие повышаться давление ликвора.

Динитрогена оксид - наименее токсичный общий анестетик. При применении динитрогена оксида (закиси азота*) обеспечиваются быстрая индукция анестезии и быстрое пробуждение. Он не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки дыхательных путей. Вместе с тем даже при применении высоких концентраций закиси азота* (до 95%) расслабление скелетной мускулатуры не достигается, полного подавления рефлексов не происходит. Именно поэтому закись азота обычно сочетают с другими ингаляционными и неингаляционными общими анестетиками.

После наркоза с динитрогена оксидом не наблюдается выраженного последействия. Однако возможна гипоксия, и после окончания наркоза целесообразно проведение ингаляции кислорода в течение 4-5 мин.

Ксенон - инертный газ, без запаха. При вдыхании вызывает металлический привкус во рту. Обладает более выраженным наркозным действием, чем закись азота*. Наркоз протекает в четыре стадии: через 1-2 мин после начала ингаляции происходит снижение болевой чувствительности; через 2-3 мин развивается возбуждение с эйфорией, повышается мышечный тонус, учащается сердечный ритм; через 4-5 мин наступает выраженная аналгезия; наконец через 5-7 мин проявляется хирургическая стадия наркоза.

Пробуждение происходит быстро, через 2-3 мин после прекращения ингаляции восстанавливается сознание, а через 4-5 мин больной ориентирован во времени и пространстве.

Ксенон рекомендуют для проведения наркоза в детской хирургии, нейрохирургии, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при ИМ, почечной и печеночной коликах, проведения перевязок и болезненных манипуляций.

Клиническая фармакология средств

для неингаляционного наркоза

Неингаляционные анестетики вводят внутривенно, внутримышечно, ректально. Чаще всего используют внутривенное введение препаратов. Средства для неингаляционного наркоза выгодно отличают простота и удобство применения, быстрое наступление действия и отсутствие ряда осложнений, типичных для ингаляционного наркоза.

Внутривенные анестетики короткого действия

Пропанидид® и пропофол - препараты короткого действия, которые применяют для кратковременной анестезии при вправлении вывихов, репозиции отломков костей при переломах, для проведения болезненных диагностических манипуляций (биопсии, установки катетера, бронхоскопии), для вводного наркоза.

Пропанидид®. Внутривенный анестетик короткого действия с быстрым наступлением эффекта без стадии возбуждения. Через 15-20 с после введения наступает сон. При этом развивается ряд вегетативных реакций в виде учащения дыхания и увеличения частоты сердечных сокращений. Спустя несколько секунд анестезия стабилизируется. Действие продолжается всего 3-6 мин, следовательно, пропанидид® можно считать средством ультракороткого действия. Спустя 25 мин после введения препарат уже не определяется в крови. По окончании наркоза происходит быстрое восстановление всех функций ЦНС. Благодаря этому пропанидид® считают уникальным препаратом для поликлинической хирургии.

НЛР. При применении пропанидида® может развиваться судорожный синдром. У больных эпилепсией подобное действие препарата наиболее возможно.

Среди побочных эффектов следует отметить возможность развития тромбофлебита, бронхоспазма. Возможны тошнота и икота, а также перекрестная аллергия с прокаином.

Пропофол

Фармакокинетика препарата характеризуется тремя фазами. Первая - быстрое распределение (Т1/2-2-4 мин), вторая - быстрое выведение из организма (Т1/2-30-60 мин), третья - медленная конечная фаза с перераспределением препарата из тканей, плохо снабжаемых кровью. Пропофол подвергается метаболизму в печени и выводится в виде неактивных метаболитов с мочой.

Фармакодинамика. Средство для внутривенного наркоза быстрого и короткого действия. Наркотический сон развивается через 30 с после введения препарата. После прекращения наркотизации сознание восстанавливается быстро. Скорость наступления эффекта и кратковременность действия обусловлены фармакокинетическими особенностями препарата.

Пропофол показан при вводной анестезии, для поддержания анестезии, обеспечения седативного эффекта у больных, которым проводится ИВЛ. Его применяют для получения седативного эффекта

с сохранением сознания при проведении диагностических процедур.

Следует отметить способность препарата оказывать противорвот-ное действие, что особенно важно в послеоперационном периоде. Пропофол уменьшает мозговой кровоток, снижает внутричерепное давление. В период индукции анестезии может наблюдаться существенное снижение АД из-за уменьшения периферического сосудистого тонуса.

Вводная анестезия обычно протекает без возбуждения. Могут наблюдаться артериальная гипотензия и кратковременное апноэ (при введении больших доз препарата). При пробуждении редко возникают тремор, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, лихорадка. Возможны аллергические реакции с бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, кожными высыпаниями. Пропофол проникает через плацентарный барьер, и его не рекомендуют использовать в акушерстве. Следует помнить, что жировая эмульсия - хорошая питательная среда для микроорганизмов, соответственно необходимо тщательно соблюдать условия стерильности.

Внутривенные анестетики средней продолжительности действия

К препаратам средней продолжительности действия относят препараты барбитурового ряда, а также кетамин и мидазолам.

Барбитураты

Фармакокинетика. Быстрое действие тиопентала натрия и гексо-барбитала обусловлено их высокой растворимостью в липидах и хорошей проницаемостью в головной мозг. Сравнительно небольшая длительность наркоза связана с быстрым снижением концентрации анестетиков в крови: либо из-за интенсивного метаболизма в печени (гексобарбитал), либо путем перераспределения в жировую ткань (тиопентал натрия). Оба препарата на 65-75% связываются с альбуминами плазмы крови, и при гипопротеинемии выраженность наркотического действия барбитуратов усиливается. При ацидозе степень связывания с белками плазмы крови снижается, что ведет к увеличению свободной фракции препаратов и усилению их эффекта. При алкалозе, который развивается в результате гипервентиляции, напротив, связывание с белками плазмы усиливается и выраженность эффектов гексобарбитала и тиопентала натрия снижается.

Гексобарбитал быстро окисляется в печени с образованием неактивных метаболитов. Тиопентал натрия сначала распределяется во внеклеточной жидкости, а затем поступает в жировую ткань. Депонирование препарата в жировой ткани существенно замедляет выведение из организма, что определяет посленаркозную сонливость.

Фармакодинамика. Барбитураты способны угнетать активность ретикулярной формации среднего мозга и путем этого изменять функцию коры больших полушарий. Подавляется реакция на внешние раздражители. Общая анестезия достигается вторично и обусловлена развитием глубокой общей наркотической депрессии. Нейротропное действие барбитуратов объясняют их способностью изменять функцию ГАМК-эргических синапсов. Барбитураты повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК и могут сами выступать в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем барбитураты подавляют эффекты возбуждающих аминокислот. В результате происходят увеличение тока ионов хлора через хлорные каналы мембран нервных клеток и, следовательно, гиперполяризация клеточных мембран. Это, в свою очередь, ведет к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга.

Среди многочисленных соединений барбитурового ряда по-прежнему наиболее приемлемыми анестетиками остаются тио-пентал натрия и гексобарбитал. После внутривенного введения этих препаратов состояние наркоза развивается быстро и продолжается в течение 20-25 мин. Стадия возбуждения практически отсутствует, особенно при медленном внутривенном введении. Выключение сознания совпадает с усилением рефлексов: роговичного и зрачкового, глоточного и гортанного, повышением реактивности на болевое раздражение. В это время любое вмешательство представляет опасность для больного: может повышаться АД, нарушаться сердечный ритм, возникать ларинго- и бронхоспазм.

Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим действием. Они не обеспечивают достаточного расслабления скелетной мускулатуры.

Нежелательные лекарственные реакции

НЛР этих ЛС в значительной мере связаны с их основными свойствами и проявляются угнетением дыхания. При этом степень нарушения вентиляции прямо зависит от дозы и скорости внутривенного введения препаратов. Барбитураты угнетают сердечную деятельность, компенсаторно вызывая тахикардию.

Эти свойства определяют противопоказания для гексобарбитала и тиопентала натрия при ХСН, почечной и печеночной недостаточности, БА, кишечной непроходимости, шоке, болезни Аддисона.

Барбитураты угнетают дыхательный центр. Путем возбуждения блуждающего нерва вызывают повышение тонуса бронхов, увеличивают продукцию бронхиального секрета. Препараты понижают сократительную способность миокарда, уменьшают ударный объем сердца, приводят к умеренному расширению сосудов и снижению

АД.

Гексобарбитал оказывает угнетающее влияние на двигательные и сенсорные зоны коры головного мозга, тормозит стволовые образования. Слабее действует на спинной мозг, чем обусловлена сравнительно слабая миорелаксация при его введении. Наркоз развивается через 1-1,5 мин и длится 20-30 мин. В течение наркоза, вызванного гексобарбиталом, выделяют пять стадий: атараксия, сонливость; возбуждение (кратковременное); сон и устранение сознания (в эту стадию происходит усиление глоточного и гортанного рефлексов, возможно развитие апноэ и ларингоспазма, кашля и икоты); хирургический наркоз. При введении высоких доз наркоз может быть очень глубоким, с угнетением дыхания и развитием сердечно-сосудистой недостаточности.

Препарат применяют для вводного и базисного наркоза, а также для кратковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмешательствах. Показан для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Тиопентал натрия сходен по своим характеристикам с гексобар-биталом, однако несколько активнее. Кроме того, он сильнее стимулирует активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, чаще вызывает ларингоспазм и бронхоспазм.

Препарат применяют для вводного наркоза, а также для кратковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмешательствах. Хорошо подходит для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Небарбитуровые анестетики средней продолжительности действия - кетамин и мидазолам. В настоящее время кетамин занимает одно из ведущих мест в анестезиологии. Наркоз, вызываемый кетамином, имеет ряд особенностей, и его рассматривают как диссоциированную анестезию. У пациента при кетаминовом наркозе подавляется боль, частично утрачивается сознание, но сохраняются рефлексы и повышается мышечный тонус.

Кетамин

Кетамин - неконкурентный антагонист возбуждающего медиатора ЦНС - глутамата. Чувствительные к глутамату NMDA-рецепторы регулируют функции натриевых, калиевых и кальциевых каналов, и при блокаде рецепторов кетамином нарушается процесс деполяризации мембран нервных клеток. Вместе с тем кетамин активирует обмен эндорфинов, приводит к стимуляции серотонинергической и норадреналинергической передачи.

При внутривенном введении кетамина наркоз развивается через 0,5-1 мин и длится до 5-10 мин. При внутримышечном введении эффект наступает в течение 3-5 мин и длится до 30 мин. Кетамин обладает выраженным анальгетическим действием. В то же время он не снижает мышечный тонус, напротив, может развиваться каталептический мышечный гипертонус. Вместе с тем в течение нескольких часов после завершения кетаминовой анестезии сохраняется обезболивающее действие, что очень важно в послеоперационном периоде.

Кетамин практически не угнетает дыхание. Рефлексы с дыхательных путей не подавляются, что снижает вероятность аспирации при самостоятельном дыхании. С другой стороны, без применения миорелаксантов выполнение интубации невозможно. Секреция слюнных и бронхиальных желез повышается, что требует сочетания кетамина с атропином.

В целом кетамин отличает большая широта терапевтического действия и минимальная токсичность. Этот анестетик незаменим при малых хирургических вмешательствах, гинекологических операциях, перевязках у ожоговых больных, эндоскопических процедурах и транспортировке пациентов с травматическим шоком и кровопо-терей. Препарат можно применять для наркоза у пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом. Кетамин подходит для вводного и комбинированного наркоза.

НЛР. При выходе из наркотического сна возможны галлюцинации и бред, что наблюдается при нарушении технологии использования анестетика. Препарат вызывает антероградную амнезию1. Избыточное возбуждение лимбических структур, вызываемое кетамином, требует коррекции с помощью бензодиазепинов. Действительно, сочетание кетамина с диазепамом обеспечивает оптимальное течение наркоза с минимальным риском осложнений.

1 Амнезия - утрата воспоминаний о событиях, непосредственно предшествовавших наркозу.

Кетамин повышает АД, вызывает тахикардию, что связано с мобилизацией центральных адренергических механизмов. Стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему отличает его от всех других общих анестетиков и позволяет вводить его больным в состоянии шока. Препарат усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление. Гемодинамические эффекты кетамина сглаживаются при его сочетании с диазепамом.

Натрия оксибутират

Средство неингаляционного наркоза длительного действия. После внутривенного введения наркоз развивается через 10-15 мин и длится до 1,5-2 ч. Механизм действия натрия оксибутирата связан с его трансформацией в мозговой ткани в тормозной медиатор ЦНС - ГАМК. Препарат малотоксичен. Он обладает свойствами антиги-поксанта. Существуют сведения, что натрия оксибутират повышает устойчивость мозга, миокарда, печени, сетчатки глаза к гипоксии.

Накопление ГАМК в спинном мозге определяет расслабление скелетной мускулатуры. Препарат существенно не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры. Натрия оксибутират повышает АД, при этом интраоперационная гипертензия трудно поддается коррекции.

Учитывая недостаточную глубину анестезии и слабое анальгетиче-ское действие, натрия оксибутират при общем обезболивании обычно применяют в сочетании с другими препаратами. Он подходит для вводного и базисного наркоза, анестезии у больных с печеночной и почечной недостаточностью, тяжелыми интоксикациями и гипоксией.

27.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

МИОРЕЛАКСАНТОВ

Важным условием выполнения хирургического вмешательства считают хорошее мышечное расслабление при выполнении анестезиологического пособия. Не все общие анестетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия вводят мио-релаксанты. Особенно необходимы эти препараты для проведения эндотрахеального наркоза.

Классификация миорелаксантов периферического действия

• Недеполяризующие средства (конкурентного типа действия):

- бензилизохинолины - тубокурарина хлорид ; атракурия бези-лат; цисатракурия безилат; мивакурия хлорид;

- аминостероиды - пипекурония бромид, панкурония бромид; векурония бромид.

• Деполяризующие миорелаксанты - суксаметония хлорид.

Фармакокинетика. Скорость наступления эффекта миорелаксан-тов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью их элиминации. Изменение концентрации недеполяризующих миорелаксантов в крови происходит в две фазы - быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препаратов в ткани. Вторая фаза характеризует их экскрецию из организма.

Тубокурарина хлорид® в малой степени подвергается метаболизму, и около 50-60% введенной дозы выводится почками за 24 ч.

Атракурия безилат биотрансформируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудона-зин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через ГЭБ в ЦНС, может спровоцировать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и от выведения с мочой. Следовательно, на длительность миорелаксантного эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек влияния не оказывают.

Панкурония бромид® преимущественно выделяется почками, но около 15-25% введенной дозы подвергается биотрансформации в печени. Его основной метаболит - 3-гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% от введенной дозы. Около 30% выводится почками.

Суксаметония хлорид после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови. Таким образом, длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента.

Фармакодинамика. С клинической точки зрения недеполяризую-щие миорелаксанты целесообразно разделить на препараты короткого

действия (15-30 мин), средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Коротко действующие - мивакурия хлорид; средней продолжительности действия - атраку-рия безилат, цисатракурия безилат, векурония бромид; длительного действия - панкурония бромид® и пипекурония бромид.

Анестезиологи выделяют также миорелаксанты двухфазного действия (суксаметония хлорид) и однофазного - препараты недеполя-ризующего типа. Такое разделение препаратов обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации при их применении.

Для препаратов двухфазного действия типично появление мышечных подергиваний сразу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при введении антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Выраженность действия уменьшается внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мышечного синапса.

Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства уменьшают их эффект. Выраженность блокады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии диэтиловым эфиром, галотаном, гипотермии.

Недеполяризующие миорелаксанты (конкурентного типа действия) угнетают нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с Н-холинорецепторами концевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места связывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить концентрацию ацетилхолина в области Н-холинорецепторов концевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться.

Деполяризующие средства возбуждают Н-холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетил-холин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяется две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблением поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усиливают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную передачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран.

При введении недеполяризующих миорелаксантов (курареподоб-ных средств) расслабление мускулатуры происходит в определенной последовательности. Сначала расслабляются мышцы глаз и век,

затем мимическая и жевательная мускулатура. Далее релаксируются мышцы гортани, глотки, рук и ног, живота. Последними расслабляются мышцы диафрагмы. При этом препараты не вызывают утраты сознания, седативного и обезболивающего действия. Восстановление функции поперечно-полосатой мускулатуры происходит в обратном порядке.

Показания к применению. Миорелаксанты вводят при общей анестезии для выполнения интубации трахеи, расслабления поперечно-полосатой мускулатуры во время ортопедических операций, вмешательств на органах брюшной полости, проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора считают суксаметония хлорид.

НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать освобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхоспазму.

Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубо-курарина хлорид®) или его повышение (панкурония бромид®).

Для деполяризующего миорелаксанта - суксаметония хлорида характерны послеоперационные мышечные боли. Редко возникают миоглобинемия, тахикардия, гиперкалиемия, гипертермия, повышается или понижается АД, внутриглазное и внутричерепное давление.

Взаимодействие миорелаксантов с другими ЛС. Действие недеполя-ризующих миорелаксантов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, БАБ, тиамин, хинидин, лидокаин, прокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния.

Эффективность недеполяризующих миорелаксантов ослабляется при длительном предшествующем приеме глюкокортикоидов, фени-тоина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норэпинефрина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксан-тов считают антихолинэстеразные средства.

Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например, при смешивании в одном шприце с тиопенталом натрия.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид при его введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, блокируя бутирилхолинэстеразу крови,

подавляют разрушение препарата. Усиливают действие суксаметония хлорида аминазин, циклофосфамид, кетамин, морфин. Повышают длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом, следующие препараты: соли магния и лития, амино-гликозиды, полимиксин и клиндамицин, хинидин, прокаинамид, верапамил, БАБ.

27.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ

Местные анестетики - препараты, обратимо снижающие возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокирующие проведение импульсов в нервных волокнах зоны введения. Их применяют для устранения боли.

Существует клиническая классификация местных анестетиков, в основу которой положена возможность применения препаратов для определенного вида анестезии.

• Средства, применяемые для поверхностной анестезии: кокаин, тетракаин, анестезин, бумекаин.

• Средства, применяемые преимущественно для инфильтрацион-ной и проводниковой анестезии: прокаин, тримекаин, артикаин.

• Средства, применяемые для спинно-мозговой анестезии: бупи-вакаин.

• Средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин.

Фармакокинетика местных анестетиков. Степень всасывания местных анестетиков зависит от васкуляризации области, в которую их вводят. В хорошо кровоснабжаемых органах проникновение препаратов в системный кровоток велико и можно ожидать резорбтивных эффектов. Более того, сосудорасширяющее действие самих местных анестетиков еще более усиливает их всасывание. Для уменьшения всасывания из места инъекций к растворам местных анестетиков добавляют раствор эпинефрина. Присутствие последнего необходимо учитывать, поскольку у некоторых больных этот препарат (даже в минимальных количествах) может спровоцировать нарушения сердечного ритма.

Местные анестетики производных амидов подвергаются биотрансформации в печени. Эфиры в основном гидролизуются эстера-зами крови и тканей. Метаболиты выводятся почками.

Местные анестетики проникают через плацентарный барьер и могут оказывать токсическое влияние на плод.

Фармакодинамика местных анестетиков. Все местноанестизирую-щие средства состоят из гидрофильной аминогруппы и липофильной ароматической группы. Они представляют собой основания, которые с кислотами образуют растворимые соли. При введении их в ткани со слабощелочной средой (рН7,4) происходит освобождение основания, которое и оказывает влияние на нервные окончания и проводники. Следовательно, в кислой среде (при воспалении) обезболивающее действие местных анестетиков ослабляется.

Местные анестетики изменяют функцию клеточных мембран, блокируя натриевые каналы. Растворяясь в липидах мембран нервных клеток, препараты проникают к внутренней поверхности мембраны. Особенно подвержены действию местных анестетиков чувствительные нервные окончания афферентных нервов и безмиелиновые волокна. Наиболее чувствительными к препаратам оказываются тонкие нервные проводники. Поскольку последние отвечают за проведение болевых и температурных сигналов, то в первую очередь нарушаются восприятие боли и температурная чувствительность. Несколько позднее блокируются тактильная чувствительность и функция двигательных нервов. Восстановление функций происходит в обратном порядке.

Следует помнить о наличии у местноанестезирующих средств и резорбтивных эффектов, которые развиваются при их проникновении в системный кровоток и распределении в органах и тканях. Препараты стимулируют ЦНС, вызывая беспокойство, тремор. Возможны судороги. После фазы возбуждения начинается фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра. В больших дозах может сразу проявляться угнетающее действие препаратов на ЦНС с параличом дыхания.

Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают порог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. Это свойство определяет применение некоторых препаратов в качестве антиаритмических средств (лидокаин, тримекаин, бумекаин). В больших дозах местные анестетики оказывают кардиодепрессивное действие, замедляют внутрисердечную проводимость. Может наблюдаться блокада нервно-мышечной передачи.

Сосудистый тонус понижается под действием местных анестетиков, может развиваться системная гипотония. Впрочем, кокаин обладает сосудосуживающим действием. Местные анестетики понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишечника.

Применение местных анестетиков. В зависимости от места и способа введения анестетиков выделяют несколько видов местной анестезии.

• Терминальная (поверхностная) анестезия - достигается нанесением препаратов на слизистые оболочки и раны. В этом случае блокируются чувствительные нервные окончания. Для этого вида анестезии применяют бупивакаин, бумекаин, тетракаин, анестезин, лидокаин, тримекаин.

• Инфильтрационная анестезия выполняется путем пропитывания тканей местным анестетиком. Этот вид обезболивания используют в хирургической практике для выполнения небольших операций. Для продления эффекта анестетиков к ним добавляют сосудосуживающие средства (эпинефрин, фенилэфрин).

• Проводниковая анестезия - достигается введением местного анестетика в околоневральное пространство, с блокированием проведения импульсов по нерву. Как варианты проводниковой рассматривают эпидуральную (применяют лидокаин, тримекаин, артикаин, ропивакаин) и спинальную анестезию (применяют лидокаин, три-мекаин, артикаин, бупивакаин). Эпидуральная и проводниковая анестезия оптимальны при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях.

НЛР. Осложнения при введении местных анестетиков обусловлены в основном их резорбтивным действием на ЦНС, сердечнососудистую систему. При передозировке могут развиваться слабость, головная боль, нарушения зрения, онемение языка, тремор, судороги, повышение или снижение АД, брадикардия. Достаточно часто наблюдают аллергические реакции, как правило, при применении эфиров. Следует помнить о возможности перекрестной аллергии между представителями одной химической группы.

Характеристика отдельных препаратов

Прокаин относится к группе сложных эфиров аминоспиртов и ароматических кислот (производное парааминобензойной кислоты). Наряду с местноанестезирующим действием прокаин способен оказывать ганглиоблокирующее действие, снижает синтез ацетилхо-лина и уменьшает чувствительность ацетилхолиновых рецепторов, спазм гладкой мускулатуры внутренних органов. После введения прокаин быстро гидролизуется с образованием диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. Последняя снижает противоми-кробную активность сульфаниламидных средств.

Прокаин применяют для инфильтрационной (0,25-0,5% раствор) и проводниковой анестезии (1-2% раствор). Для пролонгации мест-

ноанестезирующего действия прокаина в его растворы добавляют эпинефрин. Этот местный анестетик также подходит для проведения различных видов блокад.

Прокаин - один из наименее токсичных местных анестетиков, но при его введении достаточно часты аллергические реакции. У ряда больных имеет место индивидуальная непереносимость препарата с резким падением АД, рвотой, одышкой, потерей сознания.

Лидокаин относится к группе замещенных амидов кислот (производное ацетанилида). Поскольку амиды не подвергаются быстрому гидролизу, как эфиры, лидокаин характеризуется более длительным действием, чем прокаин. Его можно применять для всех видов анестезии: поверхностной (2-4% раствор, 10% спрей - в стоматологии и отоларингологии), инфильтрационной (0,5-1% раствор), проводниковой (1-2% раствор), эпидуральной, спинальной. Наряду с мест-ноанестезирующим обладает отчетливым противоаритмическим действием (при желудочковых тахиаритмиях).

Лидокаин обычно хорошо переносится. Тем не менее возможны падение АД, брадикардия, сонливость или беспокойство, нарушения зрения и слуха, тремор, угнетение дыхания.

Артикаин - представитель группы амидов (производное тиофе-нонов). Отличается быстрым наступлением анестезирующего действия и достаточной его продолжительностью (1-3 ч). В некоторые препараты артикаина для продления действия добавляют эпинеф-рин. Артикаин подходит для инфильтрационной, проводниковой, спинальной и люмбальной анестезии. Наиболее часто его применяют в виде специальной лекарственной формы (карпулы) в стоматологии.

Аллергические реакции развиваются достаточно редко (по сравнению с прокаином и лидокаином), но бывают в виде изменений в месте введения (отек, гиперемия), отека Квинке. Возможна индивидуальная непереносимость артикаина с головной болью, двоением в глазах, ухудшением зрения, нарушением сознания.

Среди других местных анестетиков следует отметить дикаин, который применяют для поверхностной анестезии в офтальмологии и отоларингологии. Дикаин - один из наиболее токсичных местных анестетиков. Для проведения эпидуральной анестезии применяют ропивакаин, который хорошо зарекомендовал себя в акушерской практике (для обезболивания при кесаревом сечении).

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013