Глава 28. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И БОЛЕЗНИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

28.1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ

РАССТРОЙСТВ

Психотропные средства (от греч. psyche - душа и tropos - поворот, направление) преимущественно влияют на психические функции человека. К этим препаратам относят антидепрессанты, нейролептические, психостимулирующие и седативные средства, снотворные и транквилизаторы.

Назначение и продажа психотропных средств в нашей стране регламентированы соответствующими инструкциями. Это обусловлено тем, что неадекватное применение этих ЛС способно привести к тяжелым нарушениям психического здоровья, а сами препараты могут вызывать лекарственную зависимость. Кроме того, применение большинства психотропных препаратов несовместимо с деятельностью, требующей повышенного внимания и быстрой реакции (управление транспортными средствами, механизированное производство). Большинство средств, влияющих на психические процессы, вызывают и другие серьезные НЛР, следовательно, их назначение требует постоянного контроля со стороны специалиста. Кроме того, при тяжелых нарушениях психической деятельности (психозы¹), когда поведение больных качественно отличается от нормы, эффективность этих ЛС выше, чем при неврозах², при которых отличия от нормы преимущественно количественные.

¹ Под психозом понимают болезненные расстройства психики, которые проявляются неадекватным отражением реального мира, нарушением поведения и изменением различных сторон психической деятельности.

² Неврозы - группа функциональных, так называемых пограничных психических заболеваний (неврастения, истерия, психастения), развивающихся в результате длительного воздействия психотравмирующих факторов, эмоционального или умственного перенапряжения, иногда под влиянием инфекций и других заболеваний.

В ряде случаев неадекватное лечение психически больных может привести только к уменьшению проявлений, не влияя на течение заболевания и его медицинские и социальные последствия.

В силу этих причин применение психотропных средств врачами общей практики (терапевты поликлиник) ограничено назначением седативных, снотворных препаратов и некоторых антидепрессантов. Решение о назначении сильнодействующих психотропных препаратов должен принимать психиатр. На всех этапах лечения больной должен оставаться под наблюдением врачей психиатрических стационаров (острое течение болезни) и специалистов диспансеров (хроническое течение болезни). Фармацевтическое консультирование и безрецептурный отпуск любых психотропных средств совершенно недопустимы и могут повлечь за собой юридическую ответственность.

Тем не менее провизор должен знать особенности клинической фармакологии психотропных ЛС, в первую очередь их возможные НЛР и взаимодействия с другими препаратами.

Симптомы нарушения психических процессов могут отличаться от нормальных проявлений психической жизни человека. Например, бред¹ и галлюцинации², свойственные больному психозом, никогда не отмечаются у психически здоровых людей. Этиология и патогенез многих психических заболеваний до сих пор недостаточно изучены. Предполагают, что причиной психических расстройств может служить избыток или недостаток ряда нейромедиаторов (дофамин, серо-тонин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота), ответственных за передачу нервных импульсов в определенных областях головного мозга³. Психотропные средства влияют преимущественно на активность выделения различных нейромедиаторов.

Многие симптомы психических заболеваний не считают специфическими, например сниженное настроение может в одинаковой степени отмечаться и у пациентов с пограничными расстройствами (невроз), и у больных психозами. Атеросклероз сосудов головного мозга, инсульт

¹ Бред - совокупность идей, суждений, не соответствующих действительности и полностью овладевающих сознанием больного. Бред не поддается коррекции путем разъяснений или убеждения.

² Галлюцинации - расстройства восприятия в виде ощущений и образов, непроизвольно возникающие без реального раздражителя (объекта) и приобретающие для больного характер объективной реальности.

³ Например, ретикулярная система отвечает за внимание, возбуждение, тревогу, при торможении нейронов этой системы наступает сон; лимбическая система контролирует эмоциональные (аффективные) процессы; гипоталамус регулирует функцию вегетативной нервной системы и т.д.

(подробнее в приложении на компакт-диске) и тяжелые соматические заболевания (инфекционные, онкологические) также могут вызывать депрессию. Слабоумие (деменция) возможно в исходе психоза (шизофрения), инфекционных поражений ЦНС (нейросифилис, энцефалит), эпилепсии¹, болезни Альцгеймера, сосудистых заболеваний головного мозга. Галлюцинации, психомоторные² и аффективные³ расстройства чаще всего становятся проявлениями психозов, но встречаются и у наркоманов, алкоголиков, а также при органическом (в том числе инфекционном) поражении ЦНС.

Таким образом, лечение психотропными средствами можно считать симптоматическим, а выбор препарата, как правило, зависит от присутствия и выраженности тех или других симптомов.

• Аффективные расстройства (изменения эмоциональной сферы):

- депрессия - антидепрессанты;

- мания⁴ - препараты лития.

• Психозы (в острых формах проявляются галлюцинациями, бредом, психомоторными и аффективными расстройствами) - нейролептики.

• Инсомнии (расстройства сна) - снотворные средства (гипнотики).

• Состояния тревоги, беспокойства - анксиолитики (транквилизаторы).

28.2. РАССТРОЙСТВА СНА

Расстройства сна (инсомния) - нарушение засыпания, уменьшение продолжительности сна или нарушение его структуры, приводящие к ощущению недостаточности сна.

Эпидемиология. Нарушения сна в той или иной степени отмечают у 8-15% населения.

¹ Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга, проявляющееся преимущественно в виде судорожных припадков с потерей сознания и изменений личности (вязкость мышления, гневливость, злопамятность). Эпилепсия может быть самостоятельным заболеванием (генуинная эпилепсия) или симптоматической (как следствие воспалительных заболеваний, опухолей, травм головного мозга). Выделяют многочисленные формы этой болезни по особенностям припадков и течению.

² Психомоторные расстройства - общее название нарушений произвольных движений и мимики.

³ Аффективные расстройства - общее название эмоциональных нарушений.

⁴ Мания - психическое расстройство, характеризующееся повышенным настроением, двигательным возбуждением, ускоренным мышлением, говорливостью.

Этиология и патогенез. Инсомния встречается при ряде состояний и заболеваний. Нарушение сна с ранним утренним пробуждением часто отмечают у людей пожилого возраста и больных депрессией. Нарушение общего ритма сна и бодрствования может возникнуть при быстрой смене часовых поясов, у пациентов с поражением гипоталамуса (черепно-мозговая травма), при злоупотреблении снотворными препаратами и у лиц с синдромом ночного апноэ. Другими причинами инсомнии считают хронический стресс, переутомление, эмоциональные расстройства, болевой синдром.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения инсомнии. Лечение зависит от причины инсомнии. При инсомнии, связанной с эмоциональными расстройствами (за исключением депрессии), показан кратковременный прием снотворных средств (нитразепам, зопиклон). При инсомниях, связанных с депрессией, за 1 ч до сна назначают трициклические антидепрессанты с седатив-ным эффектом (амитриптилин). Если причиной нарушения сна стал болевой синдром, то предпочтительны обезболивающие препараты.

Так как все снотворные ЛС способны вызвать толерантность и лекарственную зависимость, лечение должно быть кратковременным (максимально 2-4 нед). Седативные средства при хронической инсомнии нежелательны и малоэффективны.

28.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (НЕЙРОЛЕПТИКОВ)

Антипсихотические препараты - основное средство для лечения наиболее тяжелых психических заболеваний. К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение.

Фармакодинамика нейролептиков имеет несколько важнейших параметров.

• Антипсихотическое действие - способность уменьшать или полностью устранять проявления психоза.

• Седативное (затормаживающее) действие.

• Депрессогенное действие - способность при длительном применении вызывать специфические (так называемые заторможенные) депрессии.

• Экстрапирамидное действие.

В зависимости от этих параметров выделяют четыре группы нейролептиков.

• Седативные нейролептики - препараты, которые независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпро-мазин, перициазин).

• Препараты с мощным антипсихотическим действием - инцизив-ные антипсихотики (галоперидол, тиопроперазин). При применении этих ЛС в низких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких - они купируют психотические и маниакальные проявления.

• Дезингибирующие антипсихотики - препараты, у которых в широком диапазоне доз сохраняется активирующее действие (тиоридазин);

• Атипичные антипсихотики.

Действие антипсихотических ЛС основано на блокаде дофаминовых рецепторов¹ ЦНС. При передаче нервных импульсов в ЦНС благодаря D₂ подтипу дофаминовых² рецепторов осуществляется пре- и постсинаптическое торможение. Выраженность антипсихотического действия нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D₂-дофаминовым рецепторам (при психозах активация этого подвида рецепторов бывает патологически повышенной; прием амфетамина также увеличивает высвобождение дофамина, что проявляется кратковременным возникновением симптомов психоза даже у психически здоровых людей). Дофаминовые рецепторы (подтипы D₂, D₃ и D₄) локализованы в основном в лимбической системе³ головного мозга.

D₁-дофаминовые⁴ рецепторы участвуют в процессах постсинапти-ческого торможения передачи сигнала в ЦНС. Большинство нейро-

¹ Существует пять видов дофаминовых рецепторов. Подобно адренорецепторам, дофаминовые рецепторы относят к группе трансмембранных, действие связано с активацией регуляторных G-протеинов, определяющих активность аденилатцикла-зы и синтез в клетках цАМФ. Стимуляция D₁ и D₅ подтипов дофаминовых рецепторов завершается активацией аденилатциклазы; D₂, D₃ и D₄ подтипы, напротив, угнетают активность аденилатциклазы.

² Аналогичное действие оказывают D₃ и D₄ подтипы.

³ Лимбическая система - часть ЦНС, включающая участки коры больших полушарий и тесно связанные с ними подкорковые образования (базальные ядра, часть ядер таламуса, гипоталамус). Нейроны лимбической системы имеют большое значение в регуляции сна и бодрствования, эмоций, мотиваций и других наиболее общих реакций организма.

⁴ Аналогичное действие оказывают и D₅-рецепторы.

лептиков блокируют эти рецепторы, но антипсихотическое действие препарата не зависит от степени блокады рецепторов этого подтипа.

Многим препаратам этой группы свойственны седативное (успокаивающее) действие, обусловленное блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, и противорвотное действие (блокада D₂-дофаминовых рецепторов рвотного центра).

Механизм антипсихотического действия нейролептиков изучен недостаточно. Все антипсихотические средства обладают свойствами антагонистов дофамина, что обусловливает связь развития психозов с патологической активацией дофаминергической системы (но неоспоримые доказательства этого положения до сих пор не представлены).

Показания. Острые и хронические психозы, синдром психомоторного возбуждения, маниакальные состояния.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, агрануло-цитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для ЛС с холиноблокирующими эффектами), паркинсонизм, беременность и лактация.

НЛР. За пределами лимбической системы D₂-дофаминовые рецепторы расположены в гипофизе¹ и проводящих путях экстрапирамидной системы², из-за чего нейролептики способны вызывать эндокринные нарушения и двигательные расстройства. Блокада D₂-рецепторов гипофиза приводит к увеличению синтеза пролактина, что проявляется гинекомастией (увеличение молочных желез у мужчин), галакто-реей (патологическое истечение молока из молочных желез вне связи с кормлением ребенка), нарушениями менструального цикла, импотенцией и увеличением массы тела. НЛР, связанные с воздействием нейролептиков на экстрапирамидную систему, проявляются паркин-сонизмом³ и дискинезией⁴. Многие нейролептики оказывают также м-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие и могут вызы-

¹ Гипофиз - железа внутренней секреции, непосредственно связанная с головным мозгом. Гормоны гипофиза регулируют функцию других желез внутренней секреции.

² Экстрапирамидная система - совокупность нервных путей, соединяющая кору больших полушарий мозга, ядра полосатого тела головного мозга и мозжечок. Экстрапирамидная система осуществляет координацию движений и регуляцию мышечного тонуса.

³ Паркинсонизм - сочетание гипокинезии (ограничение объема и скорости движений), ригидности (негибкость, оцепенелость, обусловленные напряжением мышц) и дрожания мышц в покое. Это явление наблюдается при болезни Паркинсона и некоторых других, в том числе лекарственных, поражениях экстрапирамидной системы.

⁴ Дискинезия - нарушение временной и пространственной координации движений и /или неадекватная интенсивность отдельных движений.

вать сухость во рту, нарушения зрения, затруднение мочеиспускания, запор. α-Адреноблокирующее действие некоторых нейролептиков может проявляться ортостатической гипотензией. Выраженность НЛР нейролептиков варьирует в зависимости от их химического строения (табл. 28-1).

Таблица 28-1. НЛР нейролептиков

Примечание. Выраженность НЛР: +++ - высокая, ++ - умеренная, +- низкая.

Препараты с преимущественным седативным

действием

Хлорпромазин (аминазин*)

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается после внутримышечного введения и при приеме внутрь. Биодоступность после приема внутрь составляет 50%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 ч после внутримышечного введения и через 2-4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы - 90-99%.

Выводится почками и с желчью. Т₁ /₂ составляет 15-30 ч. За сутки выводится около 20% принятой дозы, 1-6% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, вазодилатирующее (α-адреноблокирующее) и противорвотное действие, снижает температуру тела, устраняет икоту. Препарат снижает АД, увеличивает ЧСС, оказывает слабое антигистаминное действие.

Седативный эффект наступает через 15 мин после внутримышечного введения и через 2 ч после приема внутрь, еще позднее после ректального введения.

Антипсихотический эффект развивается на 4-7-е сутки после приема внутрь, когда создается стабильная концентрация препарата в плазме.

НЛР. Нейровегетативные явления, ортостатическая гипотензия, депрессии.

Взаимодействие с другими ЛС. Совместим с другими антипсихотическими средствами, анксиолитиками и антидепрессантами. При одновременном применении с другими препаратами, угнетающими ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы), возможно угнетение дыхания. Снижает эффективность противосудорожных препаратов. Усиливает антихолинергические эффекты, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

Дроперидол

Фармакокинетика. Максимальная концентрация в плазме достигается через 15 мин после введения. Связь с белками плазмы - 85-90%. Т_{1 / 2} составляет 120-130 мин. Метаболизм этого ЛС происходит в печени. 75% выделяется с мочой в виде метаболитов.

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное - блокадой D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

При внутримышечном или внутривенном введении действие начинается через 5-15 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин. Седативное действие препарата продолжается 2-4 ч, общая продолжительность эффекта на ЦНС - 12 ч.

НЛР. Снижение АД, тахикардия, дисфория, сонливость в послеоперационном периоде.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие барбитуратов, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, снотворных и средств для наркоза, миорелаксантов и гипотензивных препаратов.

Ослабляет эффект агонистов дофаминовых рецепторов. Эпинефрин на фоне действия дроперидола может значительно снизить АД.

Левомепромазин (тизерцин*)

Антипсихотическое средство (нейролептик) фенотиазинового ряда.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается при введении любым путем. Максимальная концентрация достигается: при приеме внутрь через 1-3 ч, внутримышечном введении - через 0,5-1,5 ч.

Подвергается биотрансформации в печени путем деметилирова-ния с образованием активного метаболита (затем трансформируется в моносульфоксид).

Фармакодинамика. Оказывает седативное, снотворное, гипотензивное, анальгетическое, умеренное противорвотное, гипотермиче-ское, миорелаксирующее, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие.

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает продуктивную симптоматику психозов - бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение.

НЛР. Связаны с влиянием на активность нервной, сердечнососудистой, кроветворной системы и проявляются экстрапирамидными нарушениями, сонливостью, снижением АД, ортостатической гипотен-зией, тахикардией. угнетением кроветворения (агранулоцитоз). Прием нейролептиков фенотиазинового ряда может привести к внезапной смерти (в том числе вызванной кардиологическими причинами).

Взаимодействие с другими ЛС. Несовместим с ингибиторами МАО (усиление возбуждения ЦНС), гипотензивными препаратами (ортоста-тическая гипотензия). Усиливает седативное и м-холиноблокирующее действие бензодиазепинов, снотворных, анальгетиков, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. Снижает эффективность леводопы.

Инцизивные антипсихотики

Галоперидол

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное бути-рофенона.

Фармакокинетика. Абсорбция составляет 70%, имеется эффект первого прохождения через печень. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч, после внутримышечного введения - через 1 ч.

Объем распределения - 20 л/кг, связь с белками плазмы - 90%. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэн-цефалический. Активных метаболитов нет. Т₁/₂ составляет 12-40 ч.

Фармакодинамика. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, которое сочетается с умеренным седативным и выраженным противорвотным эффектом. Вызывает экстрапирамидные расстройства, практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее влияние на ЦНС этанола, трициклических антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, барбитуратов. Несовместим с непрямыми антикоагулянтами, периферическими холиноблокаторами, гипотензивными средствами, эпинефрином. Тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов и увеличивает их токсичность. При длительном приеме карбамазепина концентрация галоперидола в плазме снижается. При сочетании с препаратами лития возможно развитие синдрома, подобного энцефалопатии.

Дезингибирующие антипсихотики

Тиоридазин (сонапакс*)

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации после приема препарата внутрь составляет 1-4 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин).

Легко проходит через гистогематические барьеры (в том числе гематоэнцефалический), в грудное молоко.

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивное, противозудное и противорвотное, а также симпатолитическое, м-холиноблокирующее действие. В малых дозах обладает анксиолитическим эффектом; снижает напряженность и тревогу, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства.

Взаимодействие с другими ЛС. Проявляет синергизм с общими анестетиками, опиатами, барбитуратами, этанолом, атропином.

Хинидин усиливает кардиодепрессивное действие тиоридазина, а эфедрин при одновременном назначении вызывает парадоксальное снижение АД. Симпатомиметики усиливают аритмогенное действие тиоридазина. Этот препарат ослабляет эффекты леводопы и амфетамина.

Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы - клозапин, при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у пациентов с резистентностью к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в основном и определяет область применения этого препарата. Атипичное действие клозапи-на объясняют тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно D.j-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы D₂-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выраженное м-холиноблокирующее действие, что также снижает риск развития паркинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин (лепонекс*, азалептин*)

Антипсихотическое средство (нейролептик), усиливает действие снотворных препаратов и анальгетиков.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильная равновесная концентрация - через 8-10 сут и составляет в среднем 319 нг/мл (102-771 нг/мл). Связь с белками плазмы - 95%.

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное, гипотермическое действие, снижает порог судорожной готовности. Не влияет на высшие интеллектуальные функции, практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и гипотензивных препаратов.

При сочетании с бензодиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушения сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием с препаратами лития увеличивает ней-ротоксичность клозапина (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства).

Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков.

Клозапин нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими ЛС, препаратами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие НПВС), антидепрес-

сантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Рисперидон (рисдонал^*, рисполепт^*)

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость всасывания). Время достижения максимальной концентрации составляет 1-2 ч. Быстро распределяется, проникает в ЦНС, грудное молоко. Объем распределения - 1-2 л/кг. Связь с белками - до 88%.

Препарат медленно выводится у пожилых пациентов и у больных почечной недостаточностью.

Фармакодинамика. Нейролептик, обладает антипсихотической активностью, обусловленной блокадой D₂-рецепторов мезолим-бической и мезокортикальной системы. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон - селективный моноаминергический антагонист с высокой аффинностью к серотонинергическим 5-НТ₂ и D₂-рецепторам, связывается также с Р₂-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н₁-рецепторами и а₂-адренорецепторами. Не обладает аффинностью к холинергическим рецепторам. Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм.

Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию¹, чем классические нейролептики.

Основные показания к применению рисперидона: шизофрения с преобладанием продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации, агрессивность). Поведенческие расстройства у пациентов с демен-цией, детей, подростков и взрослых при проявлении симптомов агрессивности.

Взаимодействие с другими ЛС. Снижает эффективность леводо-пы и других агонистов допаминовых рецепторов. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и Р₂-адреноблокаторы повышают концентрацию рисперидона в плазме (не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции).

¹ Каталепсия - двигательное расстройство, которое заключается в длительном сохранении больным приданной ему позы, в том числе и нефизиологичной.

28.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АНКСИОЛИТИКОВ

Анксиолитики (транквилизаторы¹) или противотревожные препараты (от лат. anxius - тревожный и греч. lysis - растворение) представляют собой одну из самых часто назначаемых групп психотропных средств. К анксиолитикам или транквилизаторам относят препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности. Анксиолитики способны снимать состояние психического напряжения и страха как у здоровых людей, так и при широком круге невротических и неврозоподоб-ных расстройств. Разработка первых транквилизаторов началась в 50-е годы XX в. (мепробамат, хлордиазепоксид). В настоящее время группа анксиолитиков насчитывает более 100 препаратов, причем производных 1,4-бензодиазепина, наиболее популярной подгруппы, более 40. К группе транквилизаторов относят препараты различных фармакологических групп: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам^*, оксазепам, лоразепам), препараты небен-зодиазепиновой структуры (афобазол^*, гидроксизин), кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антидепрессанты (амитриптилин).

Фармакодинамика и механизм действия

Препаратам этой группы свойственны:

- анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тревогу, страх и беспокойство);

- седативное и снотворное действие;

- миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

- противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее действие (медазепам, оксазепам). В клинической практике традиционно выделяют группу «дневных транквилизаторов», у которых наименьшим образом выявляются сопутствующие анк-сиолитическому эффекты, такие как седативный, снотворный,

¹ Транквилизаторы (анксиолитики) - ЛС, подавляющие патологические страхи, напряжение, беспокойство. Их, как правило, назначают при невротических расстройствах.

миорелаксирующий. К этой группе относят: медазепам, тримета-зин®, тофизопам (грандаксин*), гидазепам*, дикалия клоразепат® (транксен*®). Все дневные транквилизаторы, в том числе новый анксиолитик афобазол^*, можно назначать амбулаторно и в дневное время.

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-эргического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодействием нейромедиатора ГАМК со специфическими рецепторами. ГАМК - основной тормозной медиатор ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Бензодиазепины, присоединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлорных каналов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при приеме больших доз транквилизаторов, значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, лечение алкогольной абстиненции.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функций печени и почек, беременность, грудное вскармливание, злоупотребление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, депрессия, нарушения памяти, сна (при длительном приеме), функций печени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (валиум*, реланиум*, седуксен*)

Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепино-вого ряда. Оказывает седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%. Биодоступность - 90%. Связь с белками плазмы составляет 98%. Подвергается биотрансформации в печени (98-99%). Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнце-

фалический и плацентарный барьер, присутствуют в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови. Препарат на 70% выводится почками (в виде глюкурони-дов).

Фармакодинамика. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дис-ульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, про-пранолол, пропоксифен*, вальпроевая кислота) увеличивают Т_1/2 и усиливают действие диазепама.

Препарат усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седа-тивных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестетиков, миорелаксантов.

Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из ЖКТ.

Оксазепам (нозепам*, тазепам*)

Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепиново-го ряда.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Связь с белками плазмы - 90%. Время достижения максимальной концентрации составляет 2-3 ч после приема внутрь. Т_{1 / 2} составляет 5-11 ч. Проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьер и в грудное молоко. Не кумулирует.

Фармакодинамика. Оказывает седативно-снотворное, про-тивосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Взаимодействие с другими ЛС. Снотворные и противосудорожные препараты, этанол, фенотиазины усиливают действие оксазепама.

Ингибиторы МАО и коразол ослабляют действие препарата.

Усиливает действие снотворных, наркотических и противосудо-рожных препаратов, этанола.

Большие дозы кофеина ослабляют анксиолитическую активность оксазепама.

Анксиолитики небензодиазепиновой структуры

Афобазол^*

Фармакокинетика. Период полувыведения афобазола^* при приеме внутрь составляет 0,82 ч, средняя величина максимальной концентрации - 0,130+0,073 мкг/мл; среднее время удержания препарата в организме - 1,60+0,86 ч.

Фармакодинамика. Производное 2-меркаптобензимидазола, селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензо-диазепиновых рецепторов. Основным отличием селективных анк-сиолитиков от традиционных транквилизаторов считают отсутствие седативного, снотворного и миорелаксирующего действия, а также психической и физической зависимости и синдрома отмены при длительном применении.

Действие препарата реализуется в виде сочетания анксиолитиче-ского и легкого стимулирующего (активирующего) эффекта, он обладает вегетонормализующим действием. Уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженности (пугливость, плаксивость, бессонница, страх), соматических (мышечные, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные симптомы), вегетативных (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивных нарушений (трудности при концентрации внимания, ослабленная память) наблюдают на 5-7-е сутки приема. Максимальный эффект достигается к концу 4-й недели приема и сохраняется в течение 1-2 нед после отмены препарата. Афобазол^* нетоксичен.

Основные показания к применению: генерализованные тревожные расстройства, неврастения, расстройства адаптации.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает противосудорожный эффект карбамазепина и анксиолитическое действие диазепама.

28.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ (ГИПНОТИКОВ)

К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относят препараты различных фармакологических групп - барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов¹ (нитразепам, триазолам^®),

¹ С преобладанием снотворного эффекта.

а также ЛС других фармакологических групп - имидазопиридинов (золпидем), циклопирролонов (зопиклон).

Снотворные ЛС нельзя длительно принимать из-за высокого риска лекарственной зависимости. Пациенты, принимающие снотворные средства, должны находиться под наблюдением врача. Если препарат не вызывает дневной сонливости, его можно назначать лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции, но пациентов предупреждают о возможности замедления реакции.

Барбитураты

Фенобарбитал

Фармакокинетика. Фенобарбитал быстро всасывается из ЖКТ, частично связывается с белками плазмы. Липофильность фенобарбитала несколько меньше, чем у других барбитуратов. Препарат хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе гематоэн-цефалический барьер. Подвергается биотрансформации в печени, главным образом при участии микросомальных ферментов.

Фармакодинамика. Противоэпилептическое средство, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизирующее действие, в малых дозах обладают седативным эффектом. Угнетение ЦНС может быть от легкого седативного и снотворного эффектов до состояния наркоза. В зависимости от дозы фенобарбитал вызывает глубокий и устойчивый сон в течение 6-8 ч. В снотворных дозах фенобарбитал облегчает засыпание, но меняет фазовую структуру сна. Все барбитураты вызывают дозозависимое угнетение дыхания.

НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.

Противопоказания. Тяжелые заболевания печени или почек, острая перемежающаяся или смешанная порфирия.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния.

Барбитураты считают мощными индукторами цитохрома Р-450, индукцию микросомальных ферментов отмечают уже через 10 ч после введения препарата.

Путем усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительности действия препаратов, подвергающихся метаболизму

в печени, - глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, метронидазо-ла, хинидина, карбамазепина, эстрогенсодержащих контрацептивов, антикоагулянтов (производные кумарина и индандиона), трицикли-ческих антидепрессантов, ксантинов.

Нитразепам (радедорм^*) - снотворное средство из группы бензо-диазепинов.

Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксио-литическое и противосудорожное действие.

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение - физиологические. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 6-8 ч.

Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотропными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.

Эффект нитразепама усиливается и удлиняется циметидином, оральными эстрогенсодержащими контрацептивами.

Зопиклон (имован*) - снотворное средство.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации составляет 1-3 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнце-фалический, и распространяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Т_{1 / 2} 5,5-6 ч; не кумулирует.

Фармакодинамика. Снотворное средство из группы циклопирроло-нов, структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает сон с сохранением его нормального фазового состава. Не вызывает постсомнических нарушений - ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет.

Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч. Препарат также уменьшает головные боли.

Противопоказания. Гиперчувствительность, дыхательная недостаточность, беременность, лактация. Препарат не рекомендован детям до 15 лет.

НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, пода-

вленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, нарушение координации движений.

Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипра-мина^® в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает влияние препаратов, угнетающих ЦНС.

Золпидем (ивадал^*)

Фармакокинетика. Быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность достигает 70%. Связь с белками плазмы - 92%. Период полувыведения - 0,7-3,5 ч. Между величиной дозы препарата и его концентрацией в плазме существует линейная зависимость.

Фармакодинамика

Снотворное средство из группы имидазопиридинов. Оказывает седативное, незначительное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Укорачивает время засыпания, уменьшает частоту ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и глубокий сон (III-IV стадия).

НЛР. Нарушение памяти, тревожность, дневная сонливость, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.

Взаимодействие с другими ЛС. Опиоидные анальгетики, противо-кашлевые препараты, барбитураты, антидепрессанты, седативные, антигистаминные ЛС, бензодиазепины, клонидин, антипсихотические средства (нейролептики) и этанол повышают риск развития симптомов угнетения ЦНС.

28.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и /или серо-тонина. К антидепрессантам первого поколения относят трици-клические антидепрессанты (пипофезин, амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и /или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие вегетативные процессы. Последнее свойство трицикли-ческих антидепрессантов связано с блокадой м-холинорецепторов

(атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).

Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) - во многом лишены НЛР, связанных с блокадой периферических холино- и адре-норецепторов.

Кроме вышеперечисленных препаратов, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияющих на обратный захват норадреналина/серо-тонина и не ингибирующих МАО, - атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин).

Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные состояния, заболевания печени и почек, стойкая артериальная гипотензия, беременность.

Трициклические антидепрессанты

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 сут после отмены ингибиторов МАО.

Амитриптилин

Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различными путями составляет 30-60%, его метаболита нортрипти-лина - 46-70%. Связь с белками плазмы - 96%. Максимальная концентрация - 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь - 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтическая концентрация в крови для амитриптилина равна 50-250 нг/мл, для нортриптилина - 50-150 нг/мл. Препарат легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный, проникает в грудное молоко.

Подвергается биотрансформации в печени (путем деметилирова-ния, гидроксилирования, N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т₁ /₂ амитриптилина составляет 10-26 ч, нор-триптилина - 18-44 ч.

Пипофезин

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается из ЖКТ. Биодоступность - около 80%, время достижения максимальной концентрации составляет 2 ч. Связь с белками плазмы - 90%. Период полувыведения - 16 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится из организма в основном почками.

Фармакодинамика. Антидепрессант из группы трициклических соединений; оказывает тимолептическое и седативное действие. Механизм действия связан с ингибированием обратного нейрональ-ного захвата серотонина и норэпинефрина, что приводит к увеличению их концентрации и купированию симптомов депрессии. В отличие от других антидепрессантов данной группы, практически не обладает м-холиноблокирующей активностью и не влияет на активность МАО. Не оказывает кардиотоксического действия.

НЛР. Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффекты антикоагулянтов, этанола, антигистаминных и других ЛС, угнетающих ЦНС, снижает эффективность противоэпилептических препаратов.

Тианептин (коаксил^*)

Атипичный трициклический антидепрессант.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы - примерно 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический.

Подвергается биотрансформации в печени путем ^-окисления и N-деметилирования.

Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т₁/₂-2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т_{1 / 2} увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фар-макокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Фармакодинамика. Эффективны при лечении депрессий, действие наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от трициклических анти-

депрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не обладают седативным эффектом, отсутствует кардиотоксичность.

НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибиторов обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трици-клических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР), также могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу. При лечении пациентов с дефицитом массы тела следует учитывать анорексиген-ные эффекты (возможно прогрессирующее похудение).

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксетина) -5 нед (для флуоксетина) после отмены ингибиторов МАО.

Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС. Флуоксетин (прозак^*)

Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации после приема внутрь в дозе 40 мг составляет 6-8 ч, значение максимальной концентрации - 15-55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность.

Связь с белками плазмы - 94,5% (включая альбумин и α₁-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

У больных циррозом печени Т₁/₂ увеличивается в 3-4 раза.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за высокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС.

Моклобемид (аурорикс*) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и обратимый ингибитор МАО.

Фармакокинетика. Абсорбция из ЖКТ быстрая и полная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного приема.

Подвергается биотрансформации в печени путем окислительных реакций изоферментами CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками,

^Т1/2^{-1-4 ч.}

Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо инги-бирует МАО-А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС. Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истощение, психомоторную заторможенность, улучшает сон. Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60-80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции.

НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажитация, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии.

Противопоказания. Гиперчувствительность, острые состояния со спутанностью сознания, возбуждение, ажитация, феохромоцито-ма, беременность, лактация. Препарат противопоказан детям.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена.

28.7. БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) - медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся гипокинезией (замедленностью и обеднением рисунка движений), мышечной ригидностью (тугоподвижностью), тремором (дрожание) в покое и нестабильностью позы.

Эпидемиология. Болезнь Паркинсона отмечается у 0,4% лиц старше 40 лет и у 1% лиц старше 65 лет.

Этиология и патогенез. В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит постепенная утрата подкорковых дофаминергических нейронов в зоне базальных ганглиев головного мозга у лиц старшего возраста. Утрата этих клеток приводит к уменьшению содержания нейромедиатора дофамина и к разнообразным нарушениям регуляции тонуса и характера движений скелетной мускулатуры. Причиной гибели клеток могут стать возрастная дегенерация, ишемия или воспалительные заболевания головного мозга.

Вторичный паркинсонизм (вследствие блокады дофамина в базальных ганглиях) чаще развивается при приеме нейролептиков или резерпина.

Симптомокомплекс болезни Паркинсона. Болезнь обычно начинается с тремора покоя в одной руке. С течением времени нарастает ригидность мышц, движения замедляются, обедняется их рисунок, больной испытывает затруднения в начальной фазе движения. Походка становится шаркающей, медленной, шаги мелкие, больному трудно внезапно останавливаться, удерживать равновесие. Лицо делается маскообразным, рот полуоткрыт, речь замедляется. Обычно с болезнью Паркинсона сочетается деменция (слабоумие).

Течение заболевания медленно прогрессирующее, приводящее к инвалидизации больного.

Диагностика главным образом основана на данных объективного осмотра больного.

Клинико-фармакологические подходы к выбору препаратов для лечения болезни Паркинсона

Препаратом выбора при лечении больных болезнью Паркинсона считают леводопу (или сочетание леводопы и карбидопы). При легком течении заболевания этот препарат способен полностью устранять все симптомы заболевания, а при тяжелом заметно снижает выраженность двигательных нарушений. Лечение пожизненное. Спустя 2-5 лет после начала лечения у 50% больных развивается феномен включения - выключения (on-off effect): действие препарата укорачивается, после приема каждой очередной дозы ригидность резко уменьшается (включение), но вскоре вновь развивается грубая акинезия (выключение). При появлении этого феномена необходимо увеличить частоту приема леводопы с уменьшением разовой дозы препарата.

Амантадин не имеет самостоятельного значения при лечении паркинсонизма, так как его действие недостаточно выражено, кроме того, через несколько месяцев постоянного приема в качестве единственного препарата действие амантадина прекращается. Препаратами второго ряда при лечении болезни Паркинсона также считают алкалоиды спорыньи (на ранних стадиях болезни), ингибиторы МАО-В (в сочетании с леводопой для уменьшения выраженности феномена включения - выключения), антихолинергические средства (на ранних стадиях болезни).

Контроль эффективности проводимого лечения осуществляет специалист с учетом динамики симптомов заболевания.

Контроль безопасности проводимого лечения проводят с учетом НЛР применяемого препарата.

28.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Леводопа + карбидопа

Леводопа + карбидопа (наком*) - противопаркинсоническое комбинированное средство, сочетание карбидопы (ингибитора декарбок-силазы ароматических аминокислот) и леводопы (предшественника дофамина).

Фармакокинетика. Данные о фармакокинетике карбидопы ограничены. Леводопа при приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбируется 20-30% принятой дозы, время достижения максимальной концентрации при приеме внутрь составляет 2-3 ч.

Фармакодинамика. Препарат устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию и слюнотечение. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях, но этот дофамин не участвует в противопаркинсо-ническом эффекте леводопы (не проникает в ЦНС) и обусловливает большинство НЛР леводопы. Карбидопа - ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Оптимальное сочетание леводопы и карбидопы - 4:1 или 10:1.

Противопоказания. Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, печеночная и /или почечная недостаточность, сердечная недостаточность, лейкопения, беременность, период лактации. Препарат противопоказан детям до 12 лет.

НЛР. В начале лечения - тошнота, рвота, анорексия, боли в эпи-гастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов), в отдельных случаях - нарушения ритма, ортостатиче-ская гипотензия.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении леводопы с β-адреномиметиками, суксаметония йодидом и средствами для ингаляционного наркоза возможно увеличение риска нарушений сердечного ритма, с трициклическими антидепрессантами - уменьшение биодоступности леводопы, при применении с диазепамом, клозапином, фенитоином, клонидином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина,

тиоксантена, фенотиазина, а также с пиридоксином, папаверином, резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия, с препаратами лития повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций, с метилдопой - усугубление НЛР.

Тригексифенидил (циклодол^*) - холиноблокатор центрального действия.

Фармакодинамика и механизм действия. Оказывает центральное и периферическое холиноблокирующее, а также миорелаксирующее действие.

Уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. Благодаря периферическому м-холинолитичес-кому действию уменьшает слюно- и в меньшей степени потоотделение.

Противопоказания. Гиперчувствительность, механические стенозы ЖКТ, мегаколон, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, гиперплазия предстательной железы (при наличии остаточной мочи в мочевом пузыре), беременность (I триместр), отек легких.

НЛР. Головная боль, головокружение, раздражительность, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, психозы. Эффекты, обусловленные анти-холинергической активностью.

Взаимодействие с другими ЛС. При совместном применении с Н₁-блокаторами, производными фенотиазина, трициклическими антидепрессантами усиливаются периферические холинолитические эффекты; с хлорпромазином - возможно уменьшение его концентрации в плазме.

Леводопа повышает противопаркинсоническую активность три-гексифенидила.

Под влиянием ингибиторов МАО возможно усиление антихоли-нергического действия.

Селегилин (юмекс^*)

Избирательный ингибитор МАО-В.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Максимальная концентрация после приема внутрь составляет 5 мг (0,033-0,035 мкг/мл), время достижения - 0,5-2 ч.

Связь с белками плазмы - 94%. Активное вещество и его метаболиты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится преимущественно почками; 15% - через кишечник.

Фармакодинамика. Избирательный ингибитор МАО-В, участвующий в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Угнетает метаболизм дофамина, его обратный захват на уровне пресинапти-ческих окончаний, способствуя тем самым повышению его содержания в ядрах экстрапирамидной системы и других отделах головного мозга.

Противопоказания. Гиперчувствительность, экстрапирамидные расстройства, прогрессирующая деменция, психозы, беременность, лактация. Противопоказан до 18 лет.

НЛР. Анорексия, тошнота, запор или диарея, сухость во рту, дис-фагия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффекты леводопы, этанола, увеличивает вероятность побочных эффектов амантадина.

Повышает эффект (взаимно) симпатомиметиков и препаратов, угнетающих ЦНС.

Несовместим с опиоидными анальгетиками, неспецифическими ингибиторами МАО.

В сочетании с флуоксетином повышается риск развития серотони-нового синдрома с манией, гипергидрозом, лихорадкой и АГ.