Глава 18. БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Функция щитовидной железы. В фоликулах щитовидной железы синтезируются йодсодержащие гормоны: трийодтиронин (Т₃) и тироксин (тетрайодтиронин) (Т₄), регулирующие процессы роста, развития, дифференцировки тканей и активирующие обмен веществ. В парафолликулярных клетках щитовидной железы образуется каль-цитонин, участвующий в регуляции обмена кальция. Секреция Т₄ и Т₃ регулируется гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), который находится под контролем тиреолиберина, синтезируемого в гипоталамусе.

Для синтеза Т₄ и Т₃ необходим йод, поступающий в организм с пищей. Ионы йода (I^-) активно поглощаются клетками щитовидной железы (тироцитами) путем активного трансмембранного транспорта; его скорость зависит от концентрации ТТГ. Процесс высвобождения гормонов щитовидной железы также контролируется гипофизом по механизму отрицательной обратной связи (уменьшение концентрации Т₄ и Т₃ в крови активирует секрецию ТТГ в гипофизе и наоборот).

Гормоны щитовидной железы взаимодействуют со специфическими вне- и внутриклеточными рецепторами, влияя на активность митохондрий¹ и транскрипцию ряда генов. Ниже перечислены основные эффекты Т₄ и Т₃.

• Усиление утилизации кислорода клетками и увеличение теплопродукции.

• Увеличение поглощения клетками глюкозы и аминокислот.

• Увеличение количества, размеров и активности митохондрий.

• Увеличение активности ряда ферментов транскрипции (РНК-полимеразы) и количества мРНК;

• Увеличение синтеза белка под воздействием гормонов щитовидной железы.

• Увеличение количества адренергических рецепторов, сопровождаемое усилением влияния на катехоламины.

Митохондрии - органеллы клетки, отвечающие за синтез АТФ.

Значение гормонов щитовидной железы для организма очень велико. Их недостаточность приводит к тяжелым нарушениям развития плода, новорожденного (кретинизм) или к его гибели. Изменения функций щитовидной железы встречаются достаточно часто (у 2% населения). Они обусловлены целым рядом заболеваний. Ухудшение экологической и радиологической обстановки способствует увеличению случаев заболеваний щитовидной железы в РФ. Например, в последние годы отмечаются неблагоприятные изменения характера питания: снижение почти в 10 раз потребления морской рыбы и морепродуктов, богатых йодом, а также мяса и молочных продуктов, содержание йода в которых относительно высоко. Авария на Чернобыльской АЭС также привела к росту патологии щитовидной железы.

Любые патологические состояния, приводящие к изменениям в синтезе тиреоидных гормонов можно разделить на две большие группы: заболевания, протекающие со снижением продукции Т₄ и Т₃ - гипотиреоз, и заболевания, при которых концентрация этих гормонов повышена - гипертиреоз/тиреотоксикоз.

18.1. ГИПЕРТИРЕОЗ И ТИРЕОТОКСИКОЗ

Тиреотоксикоз - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов в крови.

Выделяют гипертиреоз - состояние гиперфункции щитовидной железы (может быть физиологическим), тиреотоксикоз - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов и тиреотоксиче-ский криз - бурное обострение признаков гипертиреоза в сочетании с симптомами острой надпочечниковой недостаточности.

Наиболее частая причина гипертиреоза - диффузный токсический зоб (или болезнь Грейвса - Базедова). Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание, основными симптомами которого считают патологическое увеличение секреции тиреоидных гормонов (гипертиреоидизм) и диффузное увеличение щитовидной железы (зоб). В основе патогенеза этого заболевания лежит выработка стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ, вероятно, в результате врожденного дефекта иммунной системы. У женщин диффузный токсический зоб встречается в 5-10 раз чаще, чем у мужчин, заболевание, как правило, возникает в молодом и среднем возрасте.

Более редкие причины гипертиреоза - острое воспаление щитовидной железы (тиреоидит) и опухоли щитовидной железы.

Симптомокомплекс гипертиреоза

Выраженность симптомов гипертиреоза может быть различной (в зависисмости от степени увеличения продукции тиреоидных гормонов). При выраженном гипертиреозе отмечают следующие симптомы:

- нервозность, повышенную возбудимость, плаксивость, суетливость, симптом Мари (тремор¹ пальцев вытянутых рук), тремор всего тела («симптом телеграфного столба»);

- катаболический синдром: похудение, потливость, субфебрилитет, увеличение температуры кожи, повышение аппетита, мышечную слабость, повышенную утомляемость;

- постоянную тахикардию, часто - МА, а при длительном существовании заболевания - сердечную недостаточность с сохраненной функцией ЛЖ;

- увеличение размеров щитовидной железы, в тяжелых случаях она принимает вид зоба в нижней половине шеи;

- офтальмопатию Грейвса - аутоиммунное заболевание, которое часто (но не всегда) сочетается с диффузным токсическим зобом; проявляется экзофтальмом и некоторыми другими нарушениями со стороны глазодвигательных мышц.

Гипертиреоз долго может проявляться только несколькими симптомами (например, снижением массы тела, повышенной раздражительностью и тахикардией), из-за этого его трудно диагностировать на ранних стадиях. Часто о гипертиреозе свидетельствует появление у молодого больного МА. В целом для этого заболевания характерно длительное доброкачественное течение.

Диагноз и методы обследования

Гипертиреоз можно заподозрить на основании жалоб больного (снижение массы тела, раздражительность, сердцебиение, субфебрилитет). Пальпация щитовидной железы дает представление о ее размерах и структуре. Дополнительные данные получают при УЗИ или радиоизотопном сканировании (размеры, наличие узлов, участков сниженного или повышенного накопления рентгенфармпрепарата).

На ЭКГ часто выявляют тахикардию или мерцательную аритмию.

Диагноз подтверждают после исследования концентрации в крови гормонов щитовидной железы, ТТГ, антител к ТТГ, а также биопсии щито-

Тремор - дрожание.

видной железы, которую выполняют специальной иглой. Для гиперти-реоза характерно увеличение концентрации Т₄ и Т₃ в крови.

Клинико-фармакологические подходы к выбору лекарственных средств

При гипертиреозе лицам молодого возраста назначают тиреоста-тики, а при частых рецидивах гипертиреоза показана резекция щитовидной железы. Пациентам старше 40 лет назначают радиоактивный йод. Симптоматическая терапия БАБ позволяет уменьшить выраженность явлений, связанных с избыточной симпатической иннервацией и в первую очередь тахикардии и аритмии.

Контроль эффективности лечения тиреотоксикоза и гипертиреоза

Об эффективности лечения можно судить по степени исчезновения симптомов гипертиреоза и нормализации концентрации тирео-идных гормонов в крови.

18.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ СРЕДСТВ

Производные имидазола

Фармакокинетика. При приеме внутрь тиамазол быстро абсорбируется в кишечнике (20-30 мин), его период полувыведения составляет 6 ч; до 70% препарата экскретируется с мочой в метаболизированном виде в течение 48 ч. Один из метаболитов - карбимазол. Необходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а затем ежемесячным контролем количества лейкоцитов в крови. Прием препарата уместно сочетать с назначением БАБ, которые уменьшают выраженность симптомов заболевания. По мере уменьшения симптомов (через 2-3 нед) БАБ постепенно отменяют, а дозу тиамазола также постепенно снижают до поддерживающей. Поддерживающую дозу больному необходимо принимать не менее полутора лет (детям - 2 года). Ранняя отмена препарата на фоне начавшейся ремиссии неизбежно приведет к рецидиву тиреотоксикоза.

Тиамазол, как правило, назначают 1 раз в сутки (возможен и многократный прием препарата), это обусловлено тем, что стабильная концентрация препарата в щитовидной железе сохраняется более суток.

По достижении эутиреоидного состояния (нормализации концентрации ТТГ) назначают заместительную терапию левотироксином натрия, который также принимают на протяжении полутора лет. Длительное одновременное назначение тиамазола и левотироксина натрия известно как схема «блокируй и замещай». Тиамазол в этом случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а левотироксин натрия поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии тиамазолом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая возможный зобогенный эффект тиамазола. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет около 40%.

Фармакодинамика. Препараты этой группы подавляют синтез тире-оидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу - фермент, принимающий участие в их синтезе. Наиболее распространенные препараты - тиамазол и пропилтиоурацил - подробнее в табл. 18-1.

Таблица 18-1. Тиреостатики

НЛР. Обычно тиамазол переносится хорошо, осложнения возникают редко. К ним относятся: лейкопения, гранулоцитопения, ток-сикоаллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз. Развитие выраженных осложнений требует временной отмены препарата. Тяжелыми, но редкими (<1% случаев) осложнениями приема тионамидов могут быть агранулоци-тоз, васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения. В 1-5% случаев отмечают сыпь, зуд, крапивницу, транзиторную гранулоци-топению, артралгии.

Взаимодействие производных имидазола с другими ЛС. Больным, принимающим тиамазол, противопоказаны ЛС, угнетающие лейко-поэз (сульфаниламиды). Сочетание с БАБ ускоряет сроки наступления ремиссии. БАБ тормозят симпатомиметический эффект избытка тиреоидных гормонов и уменьшают трансформацию Т₄ в биологически активный Т₃. БАБ противопоказаны при выраженной сердечной недостаточности на фоне тиреотоксикоза.

Радиоактивный йод

¹³¹J применяют для лечения тиреотоксикоза более 40 лет. Для обеспечения успеха лечения доза излучения ¹³¹J, поглощенного тканью железы, должна составлять 30-40 Гр. Таким образом, больному нужно ввести ¹³¹J в сочетании, 2,2-3 МБк ¹³¹J на 1 г железы. Для расчета общего количества ¹³¹J определяют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч и оценивают массу железы (по таблицам или по данным сцинтиграфии). Необходимое количество препарата ¹³¹J обычно составляет 150-270 МБк; всю дозу назначают одномоментно или дробно (2-3 порции через 2-3 сут). Как правило, примерно через 6 мес после приема ¹³¹J восстанавливается эутиреоз. У некоторых больных после лечения ¹³¹J возникает гипотиреоз, иногда в отдаленные сроки. Таким образом, больные после лечения ¹³¹J нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы.

Прием препаратов ¹³¹J вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы, что приводит к резкому повышению концентрации Т₄ и Т₃ и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5-10-е сутки, из-за этого рекомендуют сочетанное применение ¹³¹J и тионамидов.

Если тиреотоксикоз рецидивирует, ¹³¹J можно назначать повторно, но не более 3 раз.

Из-за канцерогенного эффекта γ-излучения ¹³¹J обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.

Йодиды

Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Калия йодид обычно назначают для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе назначают натрия йодид внутривенно.

18.3. ГИПОТИРЕОЗ

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом в организме гормонов щитовидной железы.

Принято различать первичный, центральный (вторичный) и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тиреоцитов. Причины вторичного гипотиреоза - заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к Т₄ и Т₃, вызванной генетическими дефектами рецепторов Т₄ и Т₃.

Симптомокомплекс гипотиреоза

• Слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, нарушение памяти, заторможенность, депрессия, снижение слуха, замедление рефлексов, замедленная речь.

• Брадикардия, снижение сердечного выброса, увеличение размеров сердца.

• Запор, уменьшение потоотделения.

• Сухая, холодная, желтоватая (из-за накопления каротина) кожа, не собирающаяся в складки, выпадение волос.

• Отеки, одутловатость лица, прибавка массы тела.

• У женщин менструации становятся скудными или прекращаются.

• У детей наблюдается задержка роста.

Диагноз и методы обследования

Для диагностики гипотиреоза большое значение имеют симптомы заболевания (мягкие слизистые отеки, холодная кожа, брадикардия, склонность к запору). Для уточнения диагноза проводят пальпацию щитовидной железы (если причиной заболевания стала патология гипофиза; щитовидная железа может оказаться неизмененной), ультразвуковое и радиоизотопное сканирование. Заболевания, вызывающие вторичный гипотиреоз, диагностируют на основании компьютерной томографии головы и других методов исследования головного мозга. Окончательный диагноз позволяют поставить данные исследования свободного Т₄ (снижение концентрации) и ТТГ (повышение концентрации) в крови. Дополнительным диагностическим критерием считают определение антитиреоидных антител, что позволяет установить причину гипотиреоза.

Клинико-фармакологические подходы к лечению

гипотиреоза

Для лечения гипотиреоза в качестве заместительной терапии применяют препараты гормонов щитовидной железы естественного и синтетического происхождения.

Дозу тиреоидных гормонов для лечения всегда подбирают индивидуально, под контролем концентрации ТТГ при первичном гипотиреозе и под контролем концентрации свободных фракций Т₄ при центральных формах гипотиреоза. Лучше начинать лечение с малых доз левотироксина натрия (25 мкг), постепенно увеличивая дозу до эффективной. Большинству больных для компенсации гипотиреоза требуется 100-200 мкг левотироксина натрия. Некоторым пациентам показано сочетание левотироксина натрия с лиотиронином (Т₃).

Контроль эффективности и безопасности лечения

гипотиреоза

Об эффективности лечения свидетельствуют исчезновение симптомов гипотиреоза и достижение нормальной концентрации ТТГ в крови. Из-за того, что передозировка левотироксина натрия может вызывать нежелательный рост симпатической активности, подбор дозы проводят под контролем параметров сердечной деятельности (ЧСС и показателей ритма сердца).

18.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Левотироксин натрия - левовращающая форма тироксина.

Фармакокинетика. Период полувыведения составляет 7 сут. Левотироксин натрия при приеме внутрь начинает действовать через 12 ч, наличие латентного периода объясняется насыщением тироксином белков плазмы крови и тканевых рецепторов. Максимальный эффект препарата наблюдается через 10-15 сут. В этой связи препараты тироксина целесообразно назначать для продолжительного лечения.

Лиотиронин - натриевая соль трийодтиронина.

Фармакокинетика. Начало действия - через 6-8 ч. Период полувыведения - 24 ч. Лиотиронин меньше связывается с белками, чем левотироксин натрия, примерно в 3 раза активнее его при назна-

чении в одинаковых дозах, лучше всасывается (до 95%). Хотя биологический эффект при приеме лиотиронина наступает быстро, он быстрее выводится из организма. Учитывая фармакокинетические особенности препарата, в основном его применяют внутривенно для комбинированного лечения гипотиреоидной (микседематозной) комы.

НЛР. Аллергические реакции на тиреоидин, связанные с наличием йода и белковых примесей; тахикардия и повышение АД при неправильной дозировке препаратов, редко - диспепсические расстройства.

По мнению экспертов ВОЗ, недостаточность йода - самая распространенная причина умственной отсталости у детей, которую легко предупредить. По данным исследований, проведенных Эндокринологическим научным центром РАМН совместно с ВОЗ, ЮНИСЕФ и Международным советом по контролю за йоддефи-цитными заболеваниями, распространенность эндемического зоба у детей и подростков в центральной части РФ составляет 15-25%, а по отдельным регионам достигает 40%. Таким образом, важным направлением профилактики заболеваний щитовидной железы в нашей стране должно стать применение йода в виде отдельных препаратов и пищевых добавок.