Глава 31. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ

31.1. КАНДИДОЗ

Кандидозы обычно поражают слизистые оболочки (полости рта, пищевода, влагалища) и кожу, но в редких случаях (как правило, на фоне иммунодефицита или при лечении иммуносупрессивными препаратами) инфекция может перейти в системную форму с поражением внутренних органов и тяжелым, угрожающим жизни течением. Самой тяжелой формой этого заболевания считают кандидозный сепсис.

Этиология. Возбудители кандидозов - сапрофитные дрожжевые грибки Candida albicans, которые становятся патогенными при снижении иммунитета.

Симптомокомплекс кандидоза. Возникновению кандидоза часто предшествует длительный прием антибактериальных ЛС, заболевания, протекающие с нарушением иммунитета (СД, диффузные заболевания соединительной ткани, опухоли, цирроз печени) или прием иммуносупрессивных препаратов (глюкокортикоидов, цитостати-ков). Симптомы кандидоза варьируют в зависимости от локализации инфекции. Местные поражения имеют вид мелких, четко очерченных эритематозных пятен. Обычно в пораженной области возникает зуд.

Кандидозный вульвовагинит характеризуется белым или желтоватым отделяемым из влагалища, воспалением его стенок и наружных половых органов, зудом и жжением.

Кандидозный стоматит проявляется белыми пятнами на поверхности воспаленного языка и внутренней поверхности щек.

Системное распространение инфекции может сопровождаться поражением легких (пневмония), почек, клапанов сердца (канди-дозный эндокардит), мозговых оболочек (кандидозный эндокардит) и часто приводит к смерти больных.

Диагноз и методы обследования. Дрожжевые клетки и нити выявляют в окрашенных мазках отделяемого или соскобов кожи. При системном кандидозе возбудитель обнаруживают в моче, мокроте и крови больного.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения кандидоза

При хроническом поражении кожи показано длительное (3 мес) лечение кетоконазолом (внутрь).

Для лечения кандидоза полости рта и глотки применяют флу-коназол (внутрь, курсом 1-2 нед) или таблетки нистатина (больной должен рассасывать их, обеспечивая местное действие препарата; лечение продолжается до 2 нед).

Препаратами выбора при лечении кандидозного вагинита считают группу азолов для приема внутрь, например флуконазол, в качестве альтернативы возможно применение препаратов этой группы местно, в виде вагинальных свечей (свечи с клотримазолом, миконазолом). Местное назначение нистатина значительно уступает по эффективности лечению современными противогрибковыми ЛС. При частых (4 раза в год и более) рецидивах показано длительное лечение (6 мес): флуконазол внутрь 4 раза в неделю или свечи с клотримазолом, также 4 раза в неделю.

При системном кандидозе с кандидемией (наличие грибов в крови) ЛС назначают внутривенно в течение 7-14 сут: флуконазол и амфо-терицин В. В случаях эндокардита, вызванного Candida albicans, применяют высокие дозы амфотерицина В в сочетании с флуцитозином. Продолжительность лечения - 6-10 нед.

31.2. ДЕРМАТОФИТИИ

Дерматофитии - грибковые инфекции, вызываемые дерматофита-ми - грибами, которые размножаются только в мертвых частях кожи и ее производных (роговой слой, ногти, волосы).

Этиология. Возбудителями дерматофитий чаще всего становятся: грибы семейств Trichophyton (трихофития и руброфития), Tpidermophyton (микоз стоп) и Microsporum (микроспория). Основным возбудителем в настоящее время считают Trichophyton rubrum, который обнаруживают в 60-90% случаев.

Симптомокомплекс дерматофитий

Для дерматофитии, вызванной грибами семейства Trichophyton (трихофития), характерны папулезные кольцевидные высыпания от розового до красноватого цвета, по мере их роста кожа в середине таких высыпаний постепенно очищается.

Эпидермоцитию стоп также вызывают грибы семейства Trichophyton. В межпальцевых складках отмечается мацерация эпителия, а по краям высыпаний - шелушение. Инфицированные ногти утолщаются и деформируются. Болезнь может сопровождаться зудом, болью, появлением воспаления и трещин на коже. На фоне эпидермофитии часто развивается вторичная инфекция.

Онихомикоз (возбудитель - грибы семейства Trichophyton) заключается в поражении ногтей на пальцах ног и (реже) на руках.

Диагноз основан на данных осмотра, микроскопического исследования, в отличие от разноцветного лишая пораженные участки кожи не флуоресцируют в ультрафиолетовых лучах.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения дерматофитии

Оптимальным методом лечения считают местное применение противогрибковых ЛС в виде кремов, мазей или спрея. Альтернативный способ лечения - прием кетоконазола (можно также назначать флу-коназол или тербинафин, но эти ЛС менее эффективны) или гри-зеофульвина внутрь. Одновременное местное применение противогрибковых средств из группы азолов ускоряет выздоровление. При назначении кетоконазола внутрь следует помнить, что применение этого препарата ограничено из-за риска его токсического воздействия на печень.

31.3. РАЗНОЦВЕТНЫЙ (ОТРУБЕВИДНЫЙ) ЛИШАЙ

Разноцветный лишай - заболевание, вызываемое дрожжевидными грибами и характеризующееся появлением на коже множественных пятен, окраска которых варьирует от белого до бурого.

Этиология: возбудители разноцветного лишая - дрожжевидные грибы Pityrosporum obiculare.

Симптомокомплекс разноцветного лишая. Заболевают, как правило, лица молодого возраста. Высыпания чаще возникают на груди, шее и животе в виде желтовато-коричневых или белых слабо шелушащихся пятен. Летом пораженные участки не покрываются загаром и лучше заметны. Зуд бывает редко и возникает только в жаркие дни.

Диагноз и методы обследования. Диагноз основан на данных осмотра и обнаружении нитей мицелия в соскобах кожи. В ультрафиолетовых лучах выявляют золотистую флуоресценцию.

Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения разноцветного лишая. Для лечения применяют имидазолы селена сульфида (местно) и кетоконазол (внутрь). При любом лечении практически всегда бывают рецидивы (возбудитель - нормальный обитатель кожи).

31.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Противогрибковые препараты в зависимости от химической структуры разделены на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и показаниям к применению (табл. 31-1).

Таблица 31-1. Классификация противогрибковых препаратов

Полиеновые противогрибковые средства

К полиенам, природным противогрибковым препаратам, относят нистатин, леворин и натамицин, которые применяют местно и внутрь; в эту группу также входит амфотерицин В, используе-

мый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерици-на В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интакт-ность по отношению к нормальным тканям.

Фармакокинетика. Все полиены практически не всасываются из ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при внутривенном введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экс-кретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 сут. Период полувыведения - 24-48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед, что обусловлено кумуляцией в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В менее изучена. Существуют данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4-6 сут, при длительном применении возможно увеличение до 49 сут.

Механизм действия. Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Спектр активности. Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro. При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp. (среди C. lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (A. terreus может быть устойчивым), C. neoformans, возбудители мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp), S. schenckii, возбудители эндемичных микозов (B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis) и некоторые другие грибы. Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны также в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).

НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса - Джонсона (редко). При мест-

ном применении: раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. Амфотерицин В может вызывать аллергические реакции, диспепсические расстройства, лихорадку и озноб, гипотонию, нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагнезиемия), гемато-токсичность (анемия), местно-раздражающее действие (флебиты). По сравнению со стандартным препаратом липосомальный амфо-терицин В реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

Взаимодействие амфотерицина В с другими ЛС. При одновременном назначении с аминогликозидами, полимиксином, цитостати-ками и диуретиками возможна нефротоксичность: альбуминурия, цилиндрурия, повышение остаточного азота. Дифенгидрамин также увеличивает риск нефротоксичности. Назначение парацетамола или ибупрофена может привести к анемии.

Азолы

Азолы - наиболее представительная группа синтетических анти-микотиков, включающая в себя ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, кло-тримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов - кето-коназол - после введения в клиническую практику итраконазо-ла свое значение практически утратил из-за высокой токсичности, и в последнее время его чаще используют местно.

Фармакокинетика. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются из ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итра-коназола необходима достаточная кислотность в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, эти препараты превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1-2 ч, кетоконазола и итраконазола - через 2-4 ч.

Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%. Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и жидкостях. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Концентрация

флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляет 52-85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, предрасположенных к грибковому поражению, таких, как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах концентрация итраконазола в 3,5 раза превышает плазменную. В то же время в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ итраконазол практически не проникает.

Кетоконазол и итраконазол биотрансформируются в печени, экс-кретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол частично биотрансформируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола - 6-10 ч, итра-коназола - 20-45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола - 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3-4 сут.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят минимальную пороговую концентрацию для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3-10%.

Механизм действия. Азолы обладают преимущественно фунгиста-тическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром-Р-450-зависимой 14а-деметилазы, катализирующей превращение лано-стерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунги-цидно.

Спектр активности. Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

lusitaniae), Aspergillus spp., Fusarium spp., C. neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp), S. schenckii, P. boydii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C. glabrata и C. krusei.

Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp. Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.

Азолы для местного применения активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G. vaginalis) и трихомонад.

НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона (чаще при использовании флуконазола). Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха. При интрава-гинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Аллиламины

К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относят тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов считают дерматомикозы.

Фармакокинетика. Тербинафин хорошо всасывается из ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентра-

ции в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Биотрансформируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 11-17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности. При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина - 4-6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие минимальную пороговую концентрацию для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично трансформируется в печени, выводится с мочой и калом. Период полувыведения - 2-3 сут.

Механизм действия

Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.

Спектр активности. Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M. furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споро-трикс, возбудители хромомикоза.

Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дермато-микозов.

НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса. ЦНС: головная боль, головокружение. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона. Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность. При местном применении: зуд, жжение, гиперемия, сухость кожи.

Препараты разных групп

Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяют только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Фармакокинетика. Гризеофульвин хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации обнаруживают в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения - 15-20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Механизм действия. Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, следовательно, клинический эффект развивается медленно.

Спектр активности. К гризеофульвину чувствительны дерматоми-цеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы.

НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты. Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит. Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения. Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит.

Флуцитозин

Флуцитозин назначают при тяжелых системных микозах, как правило, в сочетании с амфотерицином В. При монотерапии быстро развивается резистентность у кандид и криптококков.

Спектр активности: кандиды (C. albicans и не-albicans, включая устойчивые к флуконазолу), аспергиллы, криптококк, возбудители хромобластомикозов.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность - 80%). Хорошо распределяется в тканях и органах, проникает через ГЭБ. Концентрация в ликворе составляет 75% сывороточной. Незначительно биотрансформируется с образованием 5-фторурацила. Экскретируется преимущественно почками. Т_{1 / 2}-3-6 ч, при почечной недостаточности значительно возрастает.

НЛР. Флуцитозин - токсичный препарат. Его прием может вызывать: диспепсические расстройства - наиболее часто тошноту, рвоту и диарею, иногда тяжелый энтероколит; нейротоксичность - головная боль, головокружение, заторможенность, галлюцинации, судороги; гематотоксичность - лейкопения, тромбоцитопения (чаще при сочетании с амфотерицином В и при нарушении функции почек. Описано развитие агранулоцитоза и фатальной апластической анемии; гепатотоксичность (вплоть до тяжелых поражений печени).

Необходимо по возможности проводить мониторинг сывороточной концентрации флуцитозина (особенно при сочетании с амфо-терицином В), причем наиболее важно определять остаточную концентрацию.

Хлорнитрофенол (нитрофунгин*).

Производное фенола для местного применения, обладающее фун-гицидным действием в отношении дерматофитов и candida.

Показания: дерматофитозы, кандидоз кожи, грибковые поражения наружного слухового прохода.

НЛР. Местные - раздражение кожи, фотосенсибилизация. При повышенной чувствительности кожи к препарату его в 2 раза разбавляют водой. Системные - при случайном приеме внутрь возможно развитие выраженных диспептических и диспепсических расстройств, а также тяжелого отравления, обусловленного общетоксическим действием фенольного производного.