Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
|
|
Глава 9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения фармакогенетики - наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС. Фармакогенетику считают дисциплиной, возникшей на стыке фармакологии и генетики. Хотя значение наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС было известно давно, понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным только при развитии методов молекулярной биологии и реализации международной программы «Геном1 человека». Фармакокинетические и фармакодина-мические процессы, протекающие с участием различных белков организма человека (ферментов, ионных каналов, молекул-переносчиков, рецепторов), находятся под генетическим контролем.
Различные наследуемые изменения (мутации2) в генах3, кодирующих эти белки, могут приводить к изменению фармакокинетики и (или) фармакодинамики ЛС, в результате чего изменяется фармакологический ответ. Такие мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные4 варианты одного и того же гена, носит название генетического полиморфизма5. Гены, для которых
1 Геном - совокупность всех генов организма; его полный хромосомный набор.
2 Мутация - изменения генотипа, происходящие под влиянием внешней или внутренней среды.
3 Ген - материальный носитель наследственной информации, совокупность которых родители передают потомкам во время размножения. В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены - это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию (о строении одной молекулы белка).
4 Аллель - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты проявления одного и того же признака.
5 Генетический полиморфизм - вариабельность фармакологического ответа на ЛС в популяции, обусловленная наследованием мутаций в генах белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС.
известен множественный аллелизм, называют полиморфными маркерами. Когда удается найти закономерность между определенным аллельным вариантом такого маркера и каким-либо фенотипическим признаком, говорят об ассоциации полиморфного маркера с данным явлением. Полиморфизм соответствующих генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на ЛС. В последние два десятилетия благодаря разработке метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало возможным выявлять и диагностировать такие маркеры у пациентов (подобный метод получил название генотипи-рования). Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, повысить эффективность и безопасность назначения ЛС, поскольку выявление соответствующего аллельного варианта у больного требует коррекции лечения (дозы, кратности введения, пути введения, замены препарата). Этот подход лежит в основе персонализированной медицины. Изучение генов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, широко внедряют в клиническую практику во всех развитых странах. В настоящее время разрабатывают и внедряют генетические микрочипы (microarray-technology), позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственные за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов - главная задача нового направления клинической фармакологии - фармакогеномики1. Следует отметить, что некоторые полиморфные маркеры, связанные с изменением фармакокинети-ки и фармакодинамики ЛС, часто ассоциируются также с некоторыми заболеваниями (онкопатологией, болезнями Альцгеймера, Паркинсона, атеросклерозом), следовательно, фармакогенетические исследования способствуют более полному пониманию этиологии и патогенеза этих заболеваний.
Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций можно классифицировать следующим образом:
- приводящие к серьезным НЛР (например, к дефициту глюкозо-6-фосфатдегирогеназы) - назначение некоторых препаратов противопоказано;
- приводящие к НЛР, не относящимся к серьезным (например, к носительству «медленных» аллельных вариантов гена
1 Фармакогеномика - наука, изучающая значение генома в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС.
CYP2D6, приводящему к фенотипу «медленного метаболизато-ра») - требуют назначения ЛС в низкой дозе;
- неэффективность ЛС или низкая эффективность (например, дупликация функциональных аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого метаболизатора») - требуют назначения ЛС в высокой дозе.
9.1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как, всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и выведение, находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих:
- ферменты биотрансформации ЛС;
- транспортеры ЛС.
Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450, дигидропиримидин дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа)1, так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза)2. Генетический полиморфизм может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что может становиться причиной изменения скорости биотрансформации (замедление или ускорение) ЛС. Генетически детерминированные межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС, которую можно оценить по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (метаболическое отношение), позволяют выделить группы индивидуумов, различающихся по активности того или иного фермента биотрансформации (на компакт-диске в табл. 9-1).
• «Экстенсивные» метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) - лица с «нормальной» скоростью биотрансформации определенных ЛС,
1 Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество, путем присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH).
2 Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами превращаются в гидрофильные соединения.
как правило, гомозиготы по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. К «экстенсивным» метаболизаторам относятся большинство населения.
• «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) - лица со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы или гетерозиготы по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. Иногда выделяют и «промежуточные метаболизаторы» (intermedium metabolism, IM), к которым относят гетерозигот по «медленному» аллелю (при аутосомно-рецессивном типе наследования). У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента или вообще отсутствует синтез фермента биотрансформации, результатом чего становится снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У этой категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. При этом у медленных метаболизаторов препарат накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных НЛР, вплоть до интоксикации. Из-за этого для медленных метаболизаторов необходимо тщательно подбирать дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для экстенсивных метаболизато-ров, чаще всего минимальной или даже меньше.
• «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы (ultraextensivе metabolism, UM) - лица с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиго-ты (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента или, что встречается чаще, несущие копии функциональных аллелей. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого становится недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов, обычно это максимально допустимая доза ЛС.
Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм CYP2D6 (ассоциирован с НЛР при приеме нейролептиков, антидепрессантов, БАБ), CYP2C9 (ассоциирован с НЛР при приеме антикоагулянтов непрямого действия), CYP2C19 (ассоциирован с НЛР при приеме антидепрессантов), гликопротеина-Р (ассоциирован с неэффективностью антидепрессантов, противосудорожных ЛС,
иммуносупрессоров). Примеры наиболее распространенных клинически значимых «медленных» аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP2C9 представлены на компакт-диске в табл. 9-2.
9.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах белков, выполняющих функцию фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Хорошо изучена мутация гена Р2-адренорецептора, результатом которой становится замена аргинина на глицин в 16-м положении. У гомозигот по этой мутации в 5 раз чаще, а у гетерозигот - в 2 раза чаще отсутствует бронхолитический эффект при приеме короткодействующих Р2-адреномиметиков (сальбутамол), что обусловлено снижением плотности Р2-адренорецепторов в бронхах на фоне назначения этих препаратов («dowr^-регуляции).
Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion, I) или отсутствием (выпадение, deletion, D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизма. Данные о влиянии I/D полиморфизма на антигипертензивное действие ИАПФ и блокаторов ангиотензивных рецепторов противоречивы. Также противоречивы и данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ИАПФ у больных с ХСН. Однако существуют данные о том, что ИАПФ не оказывают положительного влияния на функцию почек (нефропротективный эффект) при недиабетических заболеваниях почек у больных с DD-генотипом, но эффективны у больных с II генотипом и ID-генотипом. Также существуют данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ЛС других групп.
9.3. ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Выявление у больных с помощью ПЦР (необходимый биологический материал - кровь, соскоб со слизистой оболочки щеки, волосы) клинически значимых полиморфизмов генов лежит в основе фарма-
когенетического тестирования, при этом фармакогенетический тест можно считать пригодным для клинической практики при следующих условиях.
• Наличие выраженной зависимости между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).
• Выявляемый (как правило, минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.
• Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью.
• Должен быть хорошо разработан алгоритм назначения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.
• Должны быть доказаны преимущества назначения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.
В настоящее время ограниченное количество фармакогенети-ческих тестов соответствует этим требованиям, именно эти тесты разрешены для использования в клинической практике и предоставляют реальную возможность сделать назначение ЛС более эффективным и безопасным (см. подробнее на компакт-диске в табл. 9-3). С каждым годом режим дозирования все большего количества ЛС можно персонализировать с помощью фармакогенетического тестирования.