ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ

В ответ на введение антигена вакцины в организме закономерно происходит последовательная поэтапная активация иммунной системы в следующем порядке:

• захват антигена макрофагами;

• презентация информации об антигене макрофагами Т-лимфоцитам;

• пролиферация и дифференцировка Т-клеток с появлением регуляторных хелперов и супрессоров, цитотоксических Т-клеток, клеток памяти;

• активация В-клеток с превращением их в плазматические антителопродуцирующие клетки;

• формирование иммунной памяти;

• продукция специфических антител;

• снижение уровня антител.

При введении вакцины развивается иммунная реакция, в которой условно можно выделить 3 фазы.

1-я фаза охватывает время с момента введения антигена до формирования антител продуцирующих клеток. Продолжительность этой фазы составляет несколько суток.

2-я фаза (фаза роста) - это собственно продукция антител и иммунокомпетентных клеток в крови вплоть до максимального уровня в соответствии с силой антигенного раздражителя. Продолжительность данной фазы бывает различной - от 4 дней до 4 нед, что важно для проведения постэкспозиционной профилактики. Так, быстрое повышение уровня антител в ответ на введение вакцин против кори и ветряной оспы позволяет использовать их для профилактики этих инфекций в течение первых 3 дней после контакта, при этом достигается 90% защитный эффект.

При других инфекциях, когда период нарастания уровня антител до защитного превышает инкубационный период болезни, постэкспозиционная профилактика оказывается неэффективной. Например, при коклюше фаза роста продолжается 2 нед.

После достижения наивысшей интенсивности иммунного ответа начинается 3-я фаза, когда концентрация антител в крови снижается сначала быстро, а затем медленно, в течение многих месяцев (шигеллез, сальмонеллез и др.) или многих лет (корь, эпидемический паротит и др.).

Имеются существенные различия в иммунной реакции на введение живых и инактивированных вакцин, на первичное и повторное введение вакцинных антигенов. При первичном введении (вакцинация) живой вирусной вакцины в неиммунном организме вакцинный штамм возбудителя попадает в тропный орган, где происходит его репродукция с последующим выходом в свободную циркуляцию и включением цепи иммунных реакций, идентичных таковым при естественной инфекции. В связи с этим реакция на введение живых вакцин особенно часто возникает по истечении как бы инкубационного периода и проявляется ослабленным симптомокомплексом естественной инфекции (увеличение затылочных лимфатических узлов после введения краснушной вакцины, околоушных слюнных желез после введения паротитной вакцины и т. д.). Иммунный ответ в этом случае обусловливает появление в крови антител класса IgM с последующим переключением на синтез антител класса IgG. В ходе такого взаимодействия формируются и клетки иммунной памяти, отвечающей за иммунитет. При первом введении инактивированных вакцин (АКДС, АДС) также развивается первичный иммунный ответ, но с низкой и непродолжительной продукцией антител при формировании клеток памяти, что требует повторного введения препарата. Инактивированные вакцины обычно вводят троекратно с интервалом 1-2 мес и с ревакцинацией через 1 год после последней вакцинации. При этом формируется грунд-иммунитет. Впоследствии ревакцинацию можно проводить с уменьшенной антигенной нагрузкой (АДС-М), в результате чего развивается так называемый бустерный эффект за счет включения клеток памяти.

Живые вирусные вакцины, действие которых рассчитано на размножение вируса в организме привитого, создают стойкий иммунитет уже после первого введения. Повторная вакцинация позволяет привить от инфекций тех лиц, у которых 1-я доза вакцины по той или иной причине не привела к выработке иммунитета.

Возможно, что ревакцинирующую дозу ввели ребенку, у которого сохранился достаточный уровень специфических антител после вакцинации, или ребенку с утерянным иммунитетом, но с сохранившимися клетками памяти. Первичная доза вакцины может оказаться некачественной, что нередко бывает при несоблюдении «холодовой цепи» или по другим причинам (гибель вакцинного штамма, отсутствие репликации в тропном органе и др.).

Надо полагать, что при 1-м варианте ревакцинирующую дозу вируса инактивируют циркулирующие в крови антитела и, вероятнее всего, не произойдет усиления специфического антителообразования или иммунный ответ будет слабым из-за его возможной стимуляции иммунными комплексами.

При 2-м варианте (ревакцинация ребенка с утерянным иммунитетом, но с клетками памяти) 2-я доза вакцины приведет к быстрому и высокоэффективному иммунному ответу.

В последнем случае у ребенка отсутствует не только иммунитет, но и клетки памяти, поэтому введение ревакцинирующей дозы вызовет цепь последовательных иммунных реакций, как при первой встрече с этим антигеном. Иммунная система ребенка адекватно отвечает и на одновременное введение нескольких антигенов, при этом продукция антител происходит так же, как при раздельном их введении. Более того, некоторые вакцины при одновременном введении способны оказывать адъювантное действие, т. е. усиливать иммунный ответ на другие антигены (например, адъювантное действие оказывает коклюшный антиген). Наконец, доказана безопасность ассоциированных вакцин. В связи с этим ВОЗ считает возможным одновременное введение всех вакцин, необходимых ребенку по возрасту.

Приобретенный антиинфекционный иммунитет является типоспецифическим, т. е. предохраняет от заболеваний, вызываемых конкретными видами микроорганизмов. Он может быть антитоксическим, антибактериальным, противовирусным к грибам, паразитам и гельминтам.

Различают естественный (врожденный) и искусственный, активный и пассивный иммунитет после перенесенных заболеваний, искусственный после вакцинации. Антитела класса IgG, передаваемые от матери плоду, обеспечивают пассивно приобретенный естественный иммунитет у детей 1-го года жизни. С материнским молоком ребенок получает также секреторные IgA и IgM.

Пассивно приобретенный искусственный иммунитет возникает в результате введения готовых антител в виде специфических иммуноглобулинов (противокоревой, противогриппозный, антистафилококковый и др.) или после введения сыворотки, плазмы и крови переболевших.

Пассивный иммунитет развивается быстрее, чем активный, что приобретает особое значение при постэкспозиционной профилактике ряда инфекций (гепатита В, ветряной оспы и др.), в том числе у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.

Состав вакцин

К вакцинам относятся препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также продуктов их жизнедеятельности, предназначенные для активной иммунизации с целью профилактики и терапии инфекционных, грибковых и паразитарных болезней.

В состав вакцин, помимо антигенов, обеспечивающих развитие специфической невосприимчивости, входят вещества, вносимые в препарат с целью обеспечения стабильности его антигенных свойств (стабилизаторы), для поддержания стерильности (консерванты) и повышения иммуногенности (адъюванты).

В качестве стабилизаторов используются исключительно вещества, на которые имеются фармакопейные статьи: сахароза, лактоза, альбумин человека, натрия глутамат. Их присутствие в препарате не влияет на его реактогенность.

Назначение консервантов - химических веществ, обладающих бактерицидными свойствами, - состоит в сохранении стерильности инактивированных вакцин. Стерильность может быть нарушена в результате образования микротрещин в ампулах, несоблюдения правил хранения препарата во вскрытой ампуле (флаконе) при проведении вакцинации. ВОЗ рекомендует использование консервантов прежде всего для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой расфасовке. Наиболее распространенным консервантом как в России, так и за рубежом является мертиолат (тиомерсал), представляющий собой органическую соль ртути, не содержащую, естественно, свободной ртути. Мертиолата в препаратах АКДС-вакцины, анатоксинов, вакцине против гепатита В и других сорбированных препаратах не более 50 мкг в 1 дозе. Требования к его качеству и методы контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канаде и других странах.

Поскольку мертиолат неблагоприятно влияет на антигены инактивированных полиовирусов, в зарубежных препаратах инактивированной полиомиелитной вакцины в качестве консерванта используют 2-феноксиэтанол.

В качестве адъювантов чаще используют алюминия гидроксид или алюминия фосфат.

К числу других стимуляторов антителообразования можно отнести имуноадъювант полиоксидоний, который входит в состав отечественной инактивированной тривалентной гриппозной полимер-субъединичной вакцины «Гриппол». Введение в вакцину гриппол иммуномодулятора полиоксидония позволяет в 3 раза снизить количество основного антигена гемагтлютинина в вакцинирующей дозе. Вследствие наличия в грипполе полиоксидония вакцина не только защищает привитых от гриппозной инфекции, но и существенно снижает заболеваемость ОРЗ.

Перспективными адъювантами при энтеральной иммунизации являются холерный токсин и лабильный токсин E. coli, стимулирующие образование секреторных IgA-антител. Использование адъювантов позволяет снизить антигенную нагрузку в вакцине и тем самым уменьшить ее реактогенность.

Кроме того, вакцина включает вещества, соответствующие технологии производства (гетерологичные белки субстрата культивирования, антибиотики, вносимые в культуру клеток при производстве вирусных вакцин, компоненты питательной среды, вещества, используемые для инактивации). Современные методы очистки вакцин от этих балластных примесей позволяют свести их содержание к минимуму, регламентируемому нормативной документацией. Так, по требованиям ВОЗ, содержание гетерологичного белка в парентерально вводимых вакцинах не должно превышать 0,5 мкг в 1 прививочной дозе, а содержание антибиотиков (канамицина или мономицина) в коревой, паротитной и краснушной вакцинах не превышает 10 ЕД в прививочной дозе. При производстве вирусных вакцин запрещено использовать антибиотики с выраженными сенсибилизирующими или токсическими свойствами (пенициллин и его производные, стрептомицин, тетрациклины). При производстве бактериальных вакцин антибиотики вообще не используются.

Указания на аллергические реакции немедленного типа на вещества, входящие в состав конкретного препарата (сведения о них содержатся во вводной части Инструкции по применению), в анамнезе прививаемого являются противопоказанием к его использованию.

Классификация вакцин

Все вакцины делят на инактивированные и живые.

Различают следующие инактивированные вакцины.

Цельноклеточные (корпускулярные) вакцины представляют собой микроорганизмы, инактивированные путем химического (обработка формалином, ацетоном, спиртом) или физического (нагревание, ультрафиолетовое облучение и др.) воздействия или комбинацией нескольких факторов. Такие вакцины обладают полным набором иммунитетформирующих антигенов, включая реактогенные липиды. Примерами цельноклеточных вакцин являются коклюшная (компонент АКДС), брюшнотифозная, лептоспирозная, гриппозные цельновирионные и ряд других препаратов. Помимо цельноклеточных, в практике используют дезинтегрированные или расщепленные препараты (сплит-вакцины), в которых структурные компоненты вириона разъединены с помощью детергентов, и также удален липидный слой. Дезинтегрированными вакцинами являются вакцины против гриппа «Ваксигрипп», «Флюарикс», «Бегривак» и др.

К последнему поколению можно отнести субъединичные вирусные вакцины, содержащие отдельные структурные компоненты вируса, например, субъединичные гриппозные вакцины «Гриппол» и «Инфлювак», состоящие из очищенных поверхностных антигенов гемагглютинина и нейраминидазы. Субъединичные вакцины отличает низкая реактогенность.

Химические вакцины представляют собой извлеченные из микробной клетки антигенные компоненты, обладающие протективной активностью и обеспечивающие развитие надежного иммунитета. Для их приготовления используют различные физико-химические методики. Такими вакцинами являются полисахаридные менингококковые групп А и С, гемофилюс инфлюэнца типа B, пневмококковая, брюшнотифозная - Vi-антиген брюшнотифозных бактерий и др. Поскольку бактериальные полисахариды - это тимуснезависимые антигены, для формирования Т-клеточной иммунной памяти используется их конъюгация с белковым носителем (менингококковым, дифтерийным, столбнячным анатоксинами) или с белком самого микроорганизма, например, наружной оболочкой пневмококка. Химические вакцины имеют относительно низкую реактогенность.

Рекомбинантные вакцины. Для их производства применяют рекомбинантную технологию. Участок гена микроорганизма, кодирующий синтез протективного антигена, встраивают в ДНК клеток-продуцентов (дрожжи, эшерихии коли и др.), которые, размножаясь, продуцируют данный антиген. Протективный белок выделяют из клеток-продуцентов путем разрушения последних и подвергают очистке с помощью физических и химических методов. В результате полученный препарат освобождается от ДНК клеток-продуцентов и содержит лишь их следовое количество.

Для создания полноценного иммунитета обычно необходимо двукратное или троекратное введение инактивированных вакцин. Развивающийся после этого иммунитет относительно кратковременный, для поддержания его на высоком уровне требуются ревакцинации.

Анатоксиновые вакцины представляют собой бактериальные экзотоксины, обезвреженные длительным воздействием формалина при повышенной температуре. Такая технология получения анатоксинов сохраняет их антигенные и иммуногенные свойства и делает невозможной реверсию их токсичности. В процессе производства анатоксины подвергаются очистке от балластных веществ (питательной среды, других продуктов метаболизма и распада микробной клетки) и концентрации. Эти процедуры снижают их реактогенность и позволяют использовать для иммунизации небольшие объемы препаратов.

Анатоксины выпускают в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый и др.) и ассоциированных препаратов (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин).

В последние годы разработан препарат коклюшного анатоксина, который в ряде зарубежных стран вошел в число компонентов бесклеточной коклюшной вакцины. В России коклюшный анатоксин рекомендован к практическому применению в виде монопрепарата для вакцинации доноров, чья сыворотка (плазма) используется для изготовления коклюшного антитоксического иммуноглобулина человека, предназначенного для лечения тяжелых форм коклюша. Для достижения напряженного антитоксического иммунитета препараты анатоксинов вводят, как правило, дважды с последующей ревакцинацией. Их профилактическая эффективность достигает 95-100% и сохраняется в течение нескольких лет. Анатоксины обеспечивают сохранение в организме привитого стойкой иммунной памяти, при их повторном введении людям, полноценно привитым 10 лет назад и более, происходит быстрое образование специфических антител в высоких титрах. Анатоксины имеют относительно низкую реактогенность, что позволяет свести к минимуму перечень противопоказаний.

Живые вакцины изготавливаются на основе аттенуированных штаммов вирусов и бактерий со стойко закрепленной авирулентностью. Будучи лишенными способности вызывать инфекционную болезнь, они сохраняют способность к размножению в организме вакцинированного. Развивающаяся вследствие этого вакцинная инфекция протекает у большинства привитых без выраженных клинических симптомов, но приводит к формированию, как правило, прочного и длительного иммунитета к патогенным штаммам микроорганизмов. Вакцинные штаммы, применяемые в производстве живых вакцин, получают путем выделения аттенуированных мутантов от больных (вакцинный штамм вируса паротита Джерил Линн) или из внешней среды путем селекции вакцинных клонов (штамм СТИ сибирской язвы) и длительного пассирования в организме экспериментальных животных и куриных эмбрионах (штамм 17D вируса желтой лихорадки).

Живые вакцины имеют ряд преимуществ перед инактивированными. Живые вакцины создают прочный и длительный иммунитет, по напряженности приближающийся к постинфекционному. Так, после однократного введения коревой, краснушной и паротитной вакцин продолжительность иммунитета достигает 20 лет, вакцины желтой лихорадки - 10 лет и т. д. Этим определяются и значительные интервалы между первой и последующей прививками данными препаратами. К недостаткам живых вакцин можно отнести их высокую реактивность и более широкий спектр противопоказаний.

Живые вакцины, за исключением полиомиелитной, выпускаются в сухом лиофилизированном виде, что обеспечивает достаточно длительный (более 1 года) срок годности. В отличие от инактивированных живые вакцины не содержат консерванта, но в них имеется незначительное количество антибиотиков.

Как живые, так и инактивированные вакцины чаще используют в виде монопрепаратов.

Комплексные (ассоциированные) вакцины обычно разработаны на основе существующих монопрепаратов. Использование ассоциированных вакцин, число визитов к врачу, необходимое при раздельной иммунизации, обеспечивают более высокий (на 20%) охват детей прививками в декретируемые сроки. Помимо этого, при использовании ассоциированных препаратов в значительной степени снижаются травмирование ребенка и нагрузка на медицинский персонал.

Наиболее известными ассоциированными препаратами, выпускаемыми в России, являются АКДС-вакцина, живая 3-валентная полиомиелитная вакцина, менингококковая А+С вакцина, а также АДС- и АДСМ анатоксины, Бубо-М, Бубо-Кок.

Среди зарубежных зарегистрированных в России вакцин широко известны «Тетракок 05» - вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита; «Д.Т. Вакс» - вакцина против дифтерии и столбняка; «Имовакс Д.т.полио» - инактивированная 3-валентная полиомиелитная вакцина, приорикс и ММR-II - вакцины против кори, краснухи, эпидемического паротита; проходит регистрацию «Пент АктХИБ» - вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и гемофильной b-инфекции. В настоящее время в ряде стран широко применяются и даже включены в календари профилактических прививок такие ассоциированные препараты, как 6-валентная вакцина, содержащая дифтерийный и столбнячный анатоксины, бесклеточную коклюшную вакцину, поверхностный антиген вируса гепатита В, конъюгированный полисахарид H. influenzae b, инактивированную полиомиелитную вакцину (входит в календарь прививок Франции); 4-валентная живая вирусная вакцина против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы; комбинированная вакцина против гепатита А и В и ряд других препаратов. В последние годы в России прошли лицензирование комбинированные вакцины против гепатита В, дифтерии и столбняка (Бубо-М) и комбинированная вакцина против гепатита В, дифтерии, коклюша и столбняка (Бубо-Кок).

Форсифицированные вакцины представляют собой конъюгацию иммунизирующего антигена с синтетическим носителем, многократно усиливающим иммунный ответ. Первым удачным примером такой вакцины является отечественная гриппозная полимер-субъединичная вакцина гриппол, в состав которой вошел иммуностимулятор полиоксидоний. Это позволило снизить в 3 раза дозу гемагглютининов в каждом из 3 вакцинных штаммов по сравнению с таковой в зарубежных аналогах, повысить стабильность и активность антигенов.

В России производится более 40 видов вакцин. Практически все вакцины соответствуют требованиям ВОЗ.

Анатомические места и пути введения вакцин

Наиболее предпочтителен прием вакцин внутрь. Однако оральная иммунизация используется редко, преимущественно для профилактики тех заболеваний, при которых желудочно-кишечный тракт является тропным органом для возбудителя при естественной инфекции. Внутрь дают полиомиелитную вакцину Сэйбина, холерную, брюшнотифозную, ротавирусную и некоторые другие. Значительно чаще препараты вводят парентерально: внутримышечно и подкожно, а также, как исключение, внутрикожно и накожно.

Метод иммунизации определяется реактогенностью и иммуногенностью вакцины. Очевидно, что высокореактогенные вакцины можно вводить только внутрикожно или даже накожно (бруцеллезная живая, туляремийная живая, чумная живая и др.), тогда как слабореактогенные и низкоиммуногенные (против гепатита В, полисахаридная менингококковая В, АДС-М и др.) рекомендуется вводить внутримышечно, поскольку в этом случае быстрое всасывание иммунизирующего антигена обеспечивает более высокий иммунный ответ и, кроме того, при внутримышечном введении местная реакция бывает менее выраженной, чем при подкожном.

Живые вакцины (коревая, паротитная, краснушная, против желтой лихорадки) предпочтительно вводить подкожно хотя бы потому, что этот путь менее болезненный и более безопасный. Иммунный ответ на живую вакцину есть результат привитой инфекции, он существенно не зависит от пути введения вакцинного вируса.

При внутримышечном введении вакцины нужно исключить вероятность повреждения нервов и кровеносных сосудов. Современными инструкциями по применению отечественных сорбированных вакцин (АКДС, АДС, АДС-М, гепатит В) местом внутримышечного введения - верхний наружный квадрант ягодицы или переднебоковая область верхней части бедра. Однако в настоящее время накоплен обширный фактический материал, показывающий, что введение любых иммунных препаратов в ягодичную мышцу чревато опасностью повреждения седалищного нерва с возникновением длительно сохраняющейся мышечной слабости, контрактуры, провисания стопы и замедления роста ноги на стороне повреждения.

Возможны повреждения и других нервов, иннервирующих ягодичную область или проходящих через нее (верхний ягодичный нерв, задний бедренный кожный, половой и нижний ягодичный нервы), в результате небрежного выполнения манипуляции или в случае их аномального расположения.

В зарубежной практике вакцины вводят внутримышечно в переднебоковую область верхней части бедра детям грудного и раннего возраста (до 18 мес) и в область дельтовидной мышцы детям старше 18 мес.

Отказ от введения вакцины в ягодицу мотивируется еще и тем, что у новорожденных и детей раннего возраста ягодичная область состоит преимущественно из жировой ткани, а четырехглавая мышца бедра хорошо развита с первых месяцев жизни, кроме того, в переднебоковой области бедра нет важных нервов и кровеносных сосудов. Однако инъекция в среднебоковую область бедра может привести к попаданию вакцины близко к сосудисто-нервному пучку.

У детей старше 2-3 лет предпочтительнее вводить вакцину в дельтовидную мышцу (посредине между латеральным концом ости лопатки и дельтовидной бугристостью), инъекций в трехглавую мышцу необходимо избегать из-за возможности травмирования лучевого, плечевого и локтевого нервов, а также глубокой артерии плеча.

Оптимальные способы применения конкретных зарубежных вакцин указаны в инструкции, прилагаемой к каждой упаковке вакцины. Эти рекомендации основаны на результатах клинических испытаний, в ходе которых была установлена максимальная эффективность иммунизации при указанном введении вакцины. Вместе с тем данные рекомендации не могут быть строго обязательными. Необходим индивидуальный подход к каждому ребенку в зависимости от количества инъекционного материала и размера мышцы с учетом желания родителей и самого вакцинируемого. Вакцину обычно вводят подкожно в подлопаточную область или в наружную поверхность плеча на границе верхней и средней трети, а также в переднелатеральную часть бедра.

Внутрикожные инъекции обычно делают в область наружной поверхности плеча (вакцина БЦЖ) или внутренней поверхности предплечья. Накожная вакцинация часто применяется для введения живых вакцин против особо опасных инфекций (туляремия, чума, Ку-лихорадка).

Для вакцинации используют одноразовые шприцы и иглы. Осложнений, связанных непосредственно с инъекцией, как правило, не бывает, но все же при внутримышечных введениях возможны бактериальные абсцессы, внутримышечные кровоизлияния, кожные пигментации, тканевые некрозы, повреждения нерва и др. Технически неправильное внутрикожное введение вакцины БЦЖ способно вызвать холодные абсцессы, гранулему или некроз.

Важен размер иглы, которая определяет глубину введения препарата. Более длинная игла требуется при собирании кожи в складку и, наоборот, более короткая - при натягивании кожи. Большой диаметр иглы обеспечивает большую площадь всасывания и распространения вакцины, снижая, таким образом, риск появления гиперемии и отека в месте инъекции.

При введении вакцины иногда бывает обморок, поэтому прививаемый должен лежать или сидеть. Кроме того, после введения вакцины ребенок остается под наблюдением в течение 30 мин на предмет оказания экстренной помощи в случае возникновения анафилактической реакции. Сведения о прививке заносят в сертификат с указанием серии вакцины, даты введения, характера реакции.

Все рекламации, связанные с качеством вакцины, а также сообщения о случаях побочных реакций необходимо направлять в адрес ГИСК им. Л. А. Тарасевича (121002, Москва, пер. Сивцев Вражек, д. 41, телефон/факс (495) 241-39-22).