Оглавление

Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2010. - 624 с. : ил.
Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2010. - 624 с. : ил.
ГЛАВА 32. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ САНТИБИОТИКАМИ

ГЛАВА 32. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ САНТИБИОТИКАМИ

Антибиотики - это все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких, как грибки, бактерии и простейшие. Микроорганизмы синтезируют антибиотики для борьбы против других микробов. Способность некоторых микроорганизмов подавлять в окружающей их среде рост и размножение других микробов открыл Л. Пастер, который назвал это явление антибиозом. На возможность практического использования антибиоза впервые указал И.И. Мечников.

Систематическим изучением явлений антибиоза занимался английский фармаколог А. Флеминг. В 1928 г. он случайно обнаружил, что в культуре золотистого стафилококка, загрязненной зеленой плесенью Penicillinum notatum, вокруг колоний грибов не происходит роста стафилококков. А. Флеминг доказал, что это явление зависит от выделения плесневыми грибами в окружающую среду какого-то вещества, которое он назвал пенициллином.

В практическом направлении работы по изучению антибиотиков широко развернулись в годы Второй мировой войны, когда возникла острая необходимость в мощных противомикробных средствах для лечения и быстрейшего возвращения в строй огромного количества раненых. В эти годы были изучены методы очистки пенициллина и разработаны способы его промышленного производства. В результате проведенных исследовательских работ было выяснено, что микроорганизмы, производящие антибиотики, широко распространены в природе: продуценты антибиотиков были выявлены не только среди плесневых грибов, но и среди очень многих лучистых грибов (Streptomyceta), обитающих в почве, а также среди некоторых бактерий.

Антибиотики занимают особое место в современной медицине. Они являются объектом изучения различных биологических и химических дисциплин. За последние 35 лет открыто около 100 антибиотиков с различным спектром действия, однако в клинике

применяется ограниченное число препаратов. Это объясняется главным образом тем, что большинство антибиотиков не удовлетворяют требованиям практической медицины.

32.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ

Медицина предъявляет следующие основные требования к антибиотикам:

- высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;

- отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;

- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

- хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода; при этом особое значение имеет создание высоких концентраций в моче, желчи, кале, очагах поражения;

- удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.

Характер действия антибиотиков может быть бактерицидным, под

которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим, т.е. прекращение деления его клеток.

Каждый антибиотик может подавлять ряд метаболических реакций в зависимости от его концентрации в среде, причем с увеличением концентрации антибиотика затрагивается все большее число метаболических процессов микробной клетки. Блокирование одной из реакций может привести вторично к подавлению других процессов обмена, что обусловливает множественность точек приложения антимикробного действия препаратов. На этой основе может быть построена классификация антибиотиков как специфических ингибиторов некоторых биохимических процессов, происходящих в микроорганизмах и опухолевых клетках.

32.2. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ

По механизму воздействия на микробную клетку антибиотики подразделяют на 6 отдельных классов:

1. Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики - пенициллины и цефалоспорины. Антибиотики группы ванкомицина.

2. Антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран. Полимиксины. Полиены.

3. Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом. Хлорамфеникол. Макролиды (эритромицин, олеандомицин). Линкомицин. Фузидин. Тетрациклины.

4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы. Рифамицины.

5. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы. Актиномицины. Антибиотики группы ауреоловой кислоты.

6. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы. Митомицин С. Антрациклины. Блеомицины.

32.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АНТИБИОТИКОВ

В медицине применяются 2 класса препаратов - энтерального и парентерального способа применения.

Достоинства парентеральных форм антибиотиков:

- возможность создания депо препарата (под кожу);

- 100% биодоступность (вводится внутривенно);

- быстрое создание максимальной концентрации в крови;

- отсутствие существенного воздействия на микрофлору ЖКТ. Недостатки парентеральных форм антибиотиков:

- болезненное введение;

- техническая сложность применения. Недостатки энтеральных форм антибиотиков:

- зависимость от моторики ЖКТ;

- проблема точности дозирования;

- отрицательное воздействие на микрофлору ЖКТ.

Существует несколько энтеральных лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сиропы, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Данные лекарственные формы имеют достоинства и недостатки (табл. 32.1).

Таблица 32.1. Достоинства и недостатки различных лекарственных форм с антибиотиками

Таблетки

Недостатки:

1. Зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта.

2. Проблема точности дозировки. Достоинства:

1. Безболезненно.

2. Не требуется усилий при применении (технически несложно)

Сиропы

Недостатки:

1. Зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта.

2. Проблема точности дозировки. Достоинства:

1. Удобны в применении в детской практике

Растворы

Недостатки:

1. Болезненно.

2. Техническая сложность введения. Достоинства:

1. Можно создать депо аппарата (под кожу).

2. 100% биодоступность (вводится внутривенно).

3. Быстрое создание максимальной концентрации в крови

Свечи и капли

Недостатки:

1. Применяются для местного лечения. Достоинства:

1. Можно избежать системного воздействия на организм

Аэрозоли

Недостатки:

1. Не все антибиотики можно превратить в аэрозоль.

Достоинства:

1. Быстрое всасывание

Мази, линименты

Недостатки:

1. Применяются для местного лечения. Достоинства:

1. Можно избежать системного воздействия на организм

Согласно международной номенклатуре лекарственных веществ, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его генерическое (непатентованное) название, входящее в национальные и международные фармакопеи, затем приводятся торговые (патенто- ванные) названия, каждое из которых присвоено препарату изготовившей его фармацевтической фирмой.

32.4. ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ АНТИБИОТИКОВ. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Пенициллины

К этой группе относятся антибиотические вещества природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем либо в результате химических превращений природных пенициллинов, ампициллин и цефалоспорины.

Общие свойства:

- бактерицидное действие;

- низкая токсичность;

- хорошее распределение в организме, выведение через почки;

- широкий диапазон дозировок;

- перекрестная аллергия меду пенициллинами и частично - цефалоспоринами.

Антимикробное действие

Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они активны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмококков, возбудителей дифтерии, спирохет.

Особенностью растворов пенициллина является недостаточная их стабильность - не более 1 сут. Для увеличения срока годности отпускают отдельно бензилпенициллин во флаконах для приготовления растворов по 125, 250, 500 тысяч, 1 и 1,5 млн ЕД и стерильную воду. Растворение ведут непосредственно перед применением.

Второй особенностью является возможность развития смертельных аллергических реакций у пациентов с особой чувствительностью к пенициллинам. Поэтому лекарственные формы пенициллинов готовят в изолированных условиях, используя посуду, весы, ступки, предназна- ченные только для антибиотиков пенициллиновой природы.

Чаще всего раствор пенициллина используется для приготовления глазных капель. В фармации применяется мазь пенициллина на основе 40% ланолина безводного и 60% вазелина.

Ампициллин. Первой особенностью приготовления препаратов данного антибиотика является необходимость пересчета навески с учетом безводного вещества. Промышленность выпускает ампициллин в виде тригидрата. Второй особенностью является неустойчивость водного раствора, поэтому срок его годно- сти ограничен.

Эритромицин и азитромицин. Относятся к группе макролидов. Общие свойства:

- бактериостатическое действие;

- сравнительно низкая токсичность;

- преимущественная активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки);

- высокая активность против небактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты).

Азитромицин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, ряда грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий и некоторых простейших и грибов. Слабо или совсем не действует на большинство грамотрицательных бактерий, вирусов.

Недостатком эритромицина является быстрота появления резистентных форм микроорганизмов. Азитромицин - более эффек- тивный антибиотик. При сочетанном применении азитромицина с другими антибиотиками и сульфаниламидами наблюдается усиление действия.

Особенности технологии изготовления лекарственных форм макролидов. Эритромицин практически нерастворим в воде, поэтому в виде растворов не применяется.

Еще одним недостатком эритромицина является 90% инактивация в кислой среде желудочного сока. Поэтому порошки для внут- реннего применения неэффективны. Наиболее часто в фармации изготавливают:

- свечи по 0,06 и 0,125 г;

- мазь 10 тыс. ЕД/г;

- флаконы по 0,05; 0,1 и 0,2 г в виде порошка. Азитромицин наиболее эффективен в форме порошка в капсулах.

Тербинафин

Тербинафин - противогрибковый препарат для приема внутрь и местного применения. Представляет собой аллиламин с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов.

Препарат специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Ламизил действует за счет подавления скваленоэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба.

Особенности изготовления лекарственных форм тербинафина. В фармации применяют концентрированные растворы ламизила в сочетании с трандермальными пермиаторами: диметилсульфоксидом, мочевиной. Мази и порошки менее эффективны.

Тетрациклины

Группа тетрациклинов объединяет несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.

Общие свойства:

- бактериостатическое действие;

- широкий спектр активности.

Недостатком тетрациклинов является перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам этой группы. Высокая частота нежелательных реакций существенно ограничивает применение в медицине. В настоящее время тетрациклины применяются в ветеринарии.

Тетрациклины активны в отношении стрептококков, пневмококов, возбудителей сибирской язвы, гонокков, бруцелл. Тетрациклины неактивны в отношении спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазмы, простейших.

Механизм действия. В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза. Торможение тетрациклинами синтеза белка обнаружено в опытах с мечеными аминокислотами. Оказалось, что антибиотики этой группы в бактериостатических концентрациях тормозят включение меченых ами- нокислот в белки. Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание тРНК с рибосомальными акцепторами.

При парентеральном применении тетрациклинов выявляются следующие преимущества:

- лучшее всасывание и уменьшение потерь, неизбежных в результате неполного всасывания этих антибиотиков при приеме внутрь;

- быстрое достижение высоких концентраций в крови.

Форма выпуска. В настоящее время в медицинской практике применяются 2 природных тетрациклина - тетрациклин и окситетрациклин; хлортетрациклин как более токсичный антибиотик из медицинской номенклатуры исключен.

Особенности изготовления препаратов тетрациклинов. Экстемпорально готовят порошки окситетрациклина по 0,1 г и мазь 1; 3%. Большое количество препаратов изготавливают для ветеринарии.

Нистатин

Относится к группе противогрибковых антибиотиков.

Нистатин оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях - фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Наибольший интерес представляет высокая активность нистатина в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Нистатин замедляет их рост. Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений веществ. Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно. Повышение устойчивости Candida в процессе лечения не выявляется.

Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно. Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреж- дением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы.

Особенностью нистатина является его неустойчивость в кислой среде желудочного сока. Поэтому в виде порошков нистатин не применяется.

Экстемпорально готовят мазь с содержанием 100 тыс. ЕД нистатина в 1 г мазевой основы и суппозитории по 250 и 500 тыс. ЕД.

Левомицетин

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

Антибактериальный эффект левомицетина удается повысить при сочетании с другими антибиотиками. При комбинации левомицетина с тетрациклином или эритромицином в большинстве случаев наблюдается суммирование.

Левомицетин характеризуется высокой избирательностью действия в отношении происходящих в клетке биохимических процессов. В концентрациях, соответствующих бактериостатическим, он подавляет белковый синтез в клетках чувствительных к нему микроорганизмов. Синтез белка левомицетином подавляется как в размножающихся клетках, так и в стационарной культуре.

Антибиотик нарушает белковый синтез на стадии аминокислот от тРНК на рибосомы.

Особенности изготовления препаратов левомицетина. Левомицетин стабилен при хранении. Недостатком является сильный горький вкус. Экстемпорально готовят порошки по 0,1; 0,25 и 0 5 г препарата; капсулы - по 0,1 и 0,25 г. Свечи - по 0,1; 0,25 и 0,5 г; мазь 1%. В офтальмологии применяют капли на основе левомицетина.

Стрептомицины

Стрептомицины - это группа антибиотиков, образуемых актиномицетами видов Streptomyces griseus, Sb. bikiniensis, Str. olivaceus.

Стрептомицин - антибиотик с широким антибактериальным спектром действия. Стрептомицин активен в отношении не толь- ко размножающихся микробов, но и находящихся в стадии покоя. Условия для проявления антимикробного эффекта стрептомицина - активный метаболизм в бактериальной клетке. Он активно подавляет рост микробов в аэробных условиях.

Стрептомицин - антибиотик с бактерицидным типом антимикробного действия. Он подавляет размножение лишь внеклеточно расположенных возбудителей и малоактивен в отношении находящихся внутри клетки. Недостатком стрептомицина является высокая токсичность.

Стрептомицин, являясь органическим основанием, образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в воде. Наиболее широкое применение в медицинской практике получил стрептомицина сульфат.

Особенности изготовления препаратов стрептомицина. В аптеках готовят глазные капли, содержащие стрептомицина сульфат в изотоническом растворе натрия хлорида в концентрации 10-100 тыс. ЕД/мл. Применяют суспензию стрептомицина сульфата, которую готовят с применением рыбьего жира или касторового масла.

Изготавливают флаконы по 0,25; 0,5 и 1 г стрептомицина сульфата для приготовления глазных капель.

32.5. ПРАВИЛА И ПРИМЕРЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С АНТИБИОТИКАМИ

Правило 1

Сложные прописи, содержащие антибиотики, требуют обязательной экспертизы совместимости, в том числе и со вспомога- тельными веществами.

Активность антибиотиков определяется единицами действия, равными количеству вещества, вызывающему определенное угнетение роста микробов. Пересчет единиц действия в массу представлен в табл. 32.2.

Таблица 32.2. Масса антибиотика, соответствующая 1 млн ЕД действия

Правило 2

Из-за быстрой инактивации антибиотиков, введенных в мазь в виде водного раствора, их растирают со стерильным вазелиновым маслом или стерильной основой, т.е. вводят по типу суспензий.

А. Приготовление мазей с антибиотиками Пример 1

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 100 000 ЕД Vaselini, Lanolini anhydrici aa 4,0 M. ut f.ung. D.S. Закладывать за нижнее веко 4 раза в день.

В асептических условиях в стерильную ступку помещают 0,06 г бензилпенициллина натриевой соли, растирают и смешивают с несколькими каплями стерильного масла вазелинового, вазелином и безводным ланолином, добавляя их частями. Мазь переносят в стерильную банку с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Глазная мазь».

Б. Приготовление порошков с антибиотиками Правило 3

Порошки с антибиотиками готовят по правилам технологии изготовления сложных порошков, соблюдая условия асептики.

Пример 2

Rp.: Laevomycetini 0,25

Erythromycin 0,2 Norsulphasoli

Streptocidi ana 2,5

Димедрола 0.05

Ephedrini hydrochloridi 0,05

M.D.S. Вдувать в нос 3 раза в день.

В асептических условиях в стерильной ступке тщательно измельчают 2,5 г норсульфазола, перемешивают, отсыпают на капсулу, 2,5 г стрептоцида затирают с 13 каплями спирта, добавляют в ступку 0,05 г эфедрина гидрохлорида и 0,05 г димедрола, затем 0,2 г эритромицина, 0,25 г левомицетина и 2,5 г норсульфазола с капсулы, измельчают, тщательно перемешивая. Просеивают через сито капроновое ? 41. Приготовленный порошок помещают в стерильную широкогорлую банку с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Наружное» и предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте».

В. Приготовление суппозиториев с антибиотиками Правило 4

Суппозитории с антибиотиками (эритромицин, стрептомицин, левомицетин, натриевая соль оксациллин и др.) готовят в асептических условиях по правилам технологии добавить: изготовления суппозиториев.

Пример 3

Rp.: Oxacyllini-natrii 0,1 Ol. cacao 1,5 M. ut f. supp. D.t.d. ? 20 S. По 1 свече 3 раза в день.

В асептических условиях в стерильной ступке растирают 2,0 г оксациллина натриевой соли, добавляют частями 30,0 г предва- рительно простерилизованного масла какао, смесь уминают до получения однородной массы. При недостаточной пластичности массы добавляют небольшое количество стерильного безводного ланолина. Готовят 20 суппозиториев и отпускают их в стерильной широкогорлой банке с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Наружное» и предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте».

32.6. УПАКОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ФОРМ АНТИБИОТИКОВ

Лекарственные формы упаковывают в предварительно простерилизованные упаковочные материалы или тару, обеспечивающую стабильность при хранении.

32.7. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

С АНТИБИОТИКАМИ

Качество приготовленных глазных капель, суппозиториев, порошков, мазей оценивают так же, как и других лекарственных форм, т.е. проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформление, упаковку, физические свойства (цвет, запах, отсутствие механических включений), однородность (суспензионные мази), отклонения в объеме (растворы) или массе (мази, суппозитории, порошки), проводят качественный и количественный анализы.

Контрольные вопросы

1. Что представляют собой антибиотики?

2. Каковы основные фармакологические и физико-химические свойства антибиотиков?

3. Чем объясняются асептические условия изготовления лекарственных форм с антибиотиками?

4. Какие лекарственные формы с антибиотиками изготавливают в аптечных условиях?

5. В чем особенности изготовления порошков, в состав которых входят антибиотики?

6. Какие особенности изготовления мазей с антибиотиками? Тесты

1. Антибиотики - это лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний:

1. Грибов.

2. Бактерий.

3. Вирусов.

4. Простейших.

2. Бактерицидное действие антибиотиков заключается в:

1. Полном разрушении клетки инфекционного агента.

2. Прекращении деления его клеток.

3. Бактериостатическое действие антибиотиков заключается в:

1. Полном разрушении клетки инфекционного агента.

2. Прекращении деления его клеток.

4. Лекарственные формы пенициллинов готовят:

1. В изолированных условиях.

2. Используя посуду, весы, ступки, предназначенные только для антибиотиков пенициллиновой природы.

5. Срок годности растворов пенициллина не более:

1. 1 сут.;

2. 2 сут.;

3. 10 сут..

6.При изготовлении препаратов ампициллина:

1. Необходим пересчет навески с учетом безводного вещества.

2. Нужно ограничение срока годности.

7. Наиболее эффективными лекарственными формами эритромицина являются:

1. Порошки.

2. Раствор.

3. Мази.

4. Свечи.

8. Наиболее эффективны лекарственные формы ламизила:

1. Порошки.

2. Мази.

3. Растворы.

9. Экстемпорально готовят следующие лекарственные формы окситетрациклина:

1. Порошки по 0,1 г.

2. Мазь 1; 3%.

3. Раствор 10%.

3. Препараты для ветеринарии.

10. Экстемпорально готовят следующие лекарственные формы левомицетина:

1. Порошки по 0,1; 0,25 и 0 5 г.

2. Капсулы по 0,1 и 0,25 г.

3. Свечи - по 0,1; 0,25 и 0,5 г.

4. Мазь 1%.

5. Глазные капли.

11. Сложные прописи, содержащие антибиотики, требуют обязательной:

1. Проверки нормы отпуска.

2. Экспертизы совместимости, в том числе и с вспомогательными веществами.

12. Для приготовления мазей с антибиотиками используют основу, содержащую 60% вазелина и 40% ланолина:

1. Водного.

2. Безводного.

13. Для суспендирования антибиотиков рекомендуется применение:

1. Воды.

2. Вазелинового масла.

3. Спирта.

14. Лекарственные формы с антибиотиками готовят:

1. В асептических условиях.

2. На воде апирогенной.

3. Подвергая препараты термической стерилизации.

15. Лекарственные формы антибиотиков упаковывают в:

1. Предварительно простерилизованные упаковочные материалы.

2. Обеспечивающее стабильность при хранении.

Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2010. - 624 с. : ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013