ГЛАВА 19. РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ

Растворы высокомолекулярных соединений (ВМС) широко применяются в фармацевтической практике. Они используются как в качестве лекарственных препаратов (раствор поливинилпирролидона, крахмальный клейстер, раствор и гидролизат желатина), так и в качестве вспомогательных веществ - загустителей, пленкообразователей, пролонгаторов.

ВMС (полимеры) в зависимости от сродства к растворителю способны образовывать:

- истинные растворы;

- коллоидные растворы.

Истинный раствор ВМС - гомогенная, термодинамически устойчивая система, образованная путем ассоциации молекул полимера и растворителя в сольватированные группы.

Коллоидный раствор ВМС - система с предельно высокой дисперсностью при условии сохранения поверхности раздела между дисперсионной средой и дисперсной фазой.

Коллоидные растворы - термодинамически неустойчивые системы, стабилизированные физическим взаимодействием молекул вещества, полимера и растворителя на границе раздела фаз. Данное взаимодействие определяет седиментационную устойчивость раствора, поэтому их называют защищенными коллоидами.

Особенностью ВМС является наличие 2 типов связей:

- химические (прочные устойчивые связи вдоль основной цепи);

- физические (слабые связи между цепями), которые обеспечивают специфические свойства: набухание; пленкообразование; гелеобразование.

В зависимости от происхождения ВМС делятся на 3 класса:

- природные (белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты);

- полусинтетические, получаемые в результате химической обработки природных ВMС (например, из целлюлозы (природный продукт) получают MIT и другие производные);

- синтетические (ПВС, ПВП и др.).

В зависимости от строения макромолекулы ВМС делятся на 3 класса:

- линейные;

- разветвленные;

- пространственные.

Линейную структуру имеют молекулы полиэтилена, целлюлозы, амилозы и др. Разветвленную структуру (от основной цепи отходят ответвления) имеют амилопектин и другие полисахариды; из синте- тических - дивиниловый каучук, полиэтилен высокого давления.

Пространственную (сетчатую) структуру имеют коллодий (клей БФ), фенолформальдегидные смолы.

В зависимости от строения биологические полимеры делят на 2 класса:

- глобулярные (линейные гибкие молекулы свернуты в клубки [глобулы]), например пепсин. ВMС этой группы хорошо рас- творяется в воде;

- фибрилярные (молекулы белков и нуклеиновых кислот свернуты в спиральную структуру), например коллаген.

19.1. СВОЙСТВА И ОСОБЕННОСТИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРОВ ПРИРОДНЫХ ВМС

Образование раствора ВMС определяется 2 стадиями - набуханием и собственно растворением.

Набухание может быть ограниченным и неограниченным. При повышении температуры ограниченное набухание может перейти в неограниченное, например желатин и крахмал при комнатной температуре набухают ограниченно, а при нагревании - растворяются.

Растворение ВMС происходит самопроизвольно, но имеет характерную особенность - растворению предшествует набухание. При набухании происходит распределение молекул растворителя между молекулами ВMС; одновременно происходит гидратация макромолекул; объем ВMС значительно увеличивается.

На величину набухания оказывают влияние следующие факторы:

- температура (как правило, увеличивает скорость набухания);

- измельчение (увеличивает скорость набухания);

- молекулярная масса (с увеличением молекулярной массы набухание замедляется);

- возраст полимера (свежие продукты обладают большей степенью и скоростью набухания);

- присутствие электролитов (большие количества электролитов замедляют набухание).

Растворы ВМС имеют свойства, сближающие их и с истинными, и с коллоидными растворами (за исключением раствора пепсина).

Как и истинные растворы низкомолекулярных веществ, растворы ВMС:

- образуются самопроизвольно;

- имеют молекулярную степень дисперсности;

- обладают агрегативной устойчивостью;

- термодинамической устойчивостью.

Растворы ВМС по ряду свойств существенно отличаются от растворов низкомолекулярных веществ:

- они обладают малой скоростью диффузии;

- малым осмотическим давлением;

- более высокой вязкостью, чем соответствующие им по концентрации растворы низкомолекулярных соединений.

Эти особенности обусловлены чаще всего большим размером и формой молекул. Растворы ВMС термодинамически равновесные и агрегативно-устойчивые системы, но в определенных условиях их устойчивость нарушается и наблюдаются явления высаливания, коацервации, застудневания.

Высаливание чаще всего наблюдается при добавлении растворов электролитов или водоотнимающих средств (этилового спирта, сахарного сиропа). При высаливании, внешне похожем на коагуляцию, происходит гидратация ионов соли-электролита, что вызывает осаждение ВMС. Высаливание белков концентрированными растворами солей применяют часто в производстве ферментов и других препаратов из животного сырья с целью осаждения примесей сопутствующих белков или для выделения основного действующего белка (гормона, фермента).

Правило 1

При изготовлении растворов ВMС следует обращать внимание на высаливающее действие этилового спирта, сахарного сиропа и растворов солей-электролитов.

Коацервация - это разделение раствора ВMС на 2 фазы: раствор растворителя в ВMС и раствор ВMС в растворителе. Раствор, более богатый ВMС, выделяется в виде мельчайших капелек-коацерватов,

которые сближаются, но не соединяются. Коацервация происходит при добавлении электролитов. Явление коацервации используется в производстве микрокапсулированных лекарственных препаратов.

Застудневание (желатирование) - процесс превращения водного текучего раствора в плотный упругий гель вследствие образования пространственной структуры. Гель можно разрушить, прилагая механическое воздействие (встряхивание, перемешивание), и тем самым возвратить систему в первоначальное состояние раствора.

19.2. ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ПРИРОДНЫХ ВМС

Пример 1

Rp.: Sol. Ac. hydrochlorici 2% - 200 ml Pepsini 5,0

M.D.S. Принимать по 1 столовой ложке перед едой.

Раствор пепсина готовят, растворяя пепсин в растворе разведенной хлористо-водородной кислоты.

Приготовление. Во флакон для отпуска отмеривают 160 мл воды очищенной, добавляют 40 мл раствора (1:10) кислоты хлористо-водородной, перемешивают. В полученном растворе растворяют 5,0 пепсина. При необходимости процеживают и оформляют к отпуску этикеткой «Внутреннее» с предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте» и «Взбалтывать перед употреблением».

Пример 2

Rp.: Sol. Gelatnae 2% - 200 ml D.S. Принимать по 1 столовой ложке через 1 час. Раствор желатина готовят с учетом его свойств (ограниченно набухающее ВМС).

Приготовление. В тарированную выпарительную чашку помещают 4,0 желатина, заливают 200 мл холодной воды очищенной и оставляют для набухания на 40- 60 мин. Затем нагревают на водяной бане до растворения желатина. Убыль воды за счет испарения компенсируют, доводят до заданного объема. Полученный теплый раствор процеживают через двойной слой марли, переносят во флакон для отпуска и оформляют.

Правило 2

Густые и вязкие растворы ВMС готовят по массе за исключением раствора желатина 1-5%.

Пример 3

Rp.: Solutionis Amyli 5% - 50,0 D.S. На 1 клизму.

Раствор крахмала тоже готовят с учетом его физико-химических свойств (ограниченно набухающее ВМС). Раствор крахмала готовят по массе, так как довести до объема густой раствор не удается.

Приготовление. Нагревают в выпарительной чашке 35 мл воды очищенной до кипения. 2,5 крахмала в другой чашке смешивают с 12,5 мл холодной воды очищенной и быстро, при помешивании, выливают в кипящую воду. Кипятят не более 1-2 мин. В случае необходимости массу раствора доводят до 50,0. Используют в теплом виде для клизмования.

19.3. ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ СИНТЕТИЧЕСКИХ И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ ВМС

В фармацевтической практике нередко приходится готовить растворы MЦ, Na-КMЦ, ПВС, ПВП. С учетом специфических свойств данных ВMС используют конкретные методики изготовления.

Одним из способов приготовления растворов MI является следующий: рассчитанное количество MI заливают половинным от необходимого количеством воды очищенной, подогретой до температуры 80-90 ?С и оставляют для набухания. Через 2 ч добавляют остальное количество воды, тщательно перемешивают и оставляют в холодильнике на 10-12 ч до полного растворения MЦ и получения прозрачного раствора. При нагревании, тепловой стерилизации происходит коагуляция.

Раствор Na-ЛMЦ готовят, растворяя при осторожном перемешивании порошкообразную или волокнистую субстанцию в холодной или горячей воде.

Длительность стадии набухания зависит от концентрации раствора и исходного состояния Na-КМЦ порошкообразный продукт набухает и растворяется быстрее, чем волокнистый. Получение гелей (4-7% растворов Na-КМЦI) - более длительный процесс по сравнению с изготовлением 1-2% растворов.

В водных растворах Na-КМЦI является полиэлектролитом и обладает свойствами защищенных коллоидов. Раствор применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях, инъекционных растворах, формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%).

Провизор-технолог должен знать, что Na-КМЦ образует осадки с лекарственными веществами: резерпином, пропазином, хинина гидрохлоридом, аминазином, неомицина сульфатом, гиосциамина гидрохлоридом.

Поливиниловый спирт (ПВС). ПВС в холодной воде не растворяется, только набухает. В зависимости от концентрации раствора время набухания различно. После набухания массу нагревают на водяной бане до 80-85 ?С. ПВС растворяется при нагревании в глицерине, гликолях, диметилсульфоксиде, диметилформамиде. Растворимость ПВС в холодной воде увеличивается при введении в раствор крахма- ла, декстрина, желатина, ПЭО, КMЦ.

ПВС применяют как стабилизатор и загуститель эмульсий и суспензий, пленкообразователь для капсул и таблеток. ПВС входит в состав мазевых основ, является пролонгатором действия антибиотиков и других веществ, применяемых в глазной практике: пилокарпина гидрохлорида, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида, атропина сульфата, этазола, сульфопиридазина натрия и др.

Поливинилпирролидон (ПВП) низкомолекулярный 12 600 +

+ 2700) - белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Растворим в воде, глицери- не, феноле, этиленгликоле, хлороформе. Растворы ПВП получают, рассыпая его тонким слоем на поверхности воды. Перемешивают осторожно, стараясь избежать образования комков. Время набухания зависит от концентрации раствора. Нагревание не требуется. ПВП образует растворимые комплексы с витаминами, антибиотиками, красителями, растительными танинами, йодом. Гомогенные нераст- воримые в воде комплексы образуются с фенолом, резорцином, сульфокислотами, ПВС, полиакриловой кислотой и др. ПВП применяется как стабилизатор суспензий, эмульсий и пролонгатор действия многих лекарственных веществ. Используется также в производстве таблеток, драже, капсул.

19.4. РАСТВОРЫ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ

В фармации используются 2 группы коллоидиых препаратов: гидрофильные и гидрофобные защищенные коллоидные растворы. В отличие от просто коллоидных растворов защищенные коллоидные растворы содержат гидрофильный слой молекул водорастворимого полимера, который ограждает («защищает») гидрофобную систему

от дестабилизирующего влияния электролитов. Это обеспечивает агрегативную и седиментационную устойчивость. Поэтому такие системы называют защищенными коллоидами. В качестве защитных полимеров чаще всего используют белки (желатин, яичный альбумин и др.), синтетические полимеры (ПВП, ПВС).

Таким образом, защищенные коллоиды - сложные системы, содержащие собственно коллоидный компонент (например, коллоидно-измельченное серебро в колларголе) и ВMС (альбумин), обладающее поверхностно-активными свойствами. Благодаря ВMС поверхность коллоидно-растворимого компонента гидрофилизируется. Mеханизм указанного процесса заключается в адсорбции ВMС на более крупных частицах защищаемого (коллоидно-растворимого) вещества. Из защищенных коллоидов, применяемых в медицине, следует назвать колларгол, протаргол и ихтиол, коллоидные растворы серебра, золота, железа.

Свойства растворов защищенных коллоидов. Защищенные коллоиды способны неограниченно набухать и самопроизвольно превращаться в растворы. Коллоиды не проходят через диализирующую мембрану.

Примеры приготовления растворов защищенных коллоидов

Раствор колларгола (коллоидное серебро, содержащее в качестве защитного коллоида 70% белка) может образоваться самопроизвольно при помещении колларгола в воду. Однако с целью ускорения процесса набухания и окончательного растворения частиц колларгол рекомендуется растереть с небольшим количеством воды и постепенно добавить остальное количество воды очищенной. Приготовленный раствор процеживают во флакон оранжевого стекла и оформляют к отпуску.

Растворы протаргола (соль протальбиновой кислоты с содержанием 8% серебра) готовят, рассыпая протаргол по поверхности воды очищенной и оставляя до полного растворения (15-20 мин). Раствор процеживают через небольшой тампон ваты во флакон оранжевого стекла и оформляют к отпуску.

Растворы ихтиола готовят в ступке, смешивая (растирая) ихтиол с водой очищенной и последующим доведением до заданного объема в цилиндре. Раствор процеживают сквозь предварительно промытый ватный тампон во флакон для отпуска и оформляют соответствующим образом.

Стабильность и совместимость растворов защищенных коллоидов

Защищенные коллоиды несовместимы с солями сильных электролитов и особенно с фосфатами, так как наблюдается образование нерастворимых осадков фосфатов соответствующих ионов металлов. Растворы защищенных коллоидов несовместимы с растворами водоотнимающих средств: этиловым спиртом и сахарным сиропом. Растворы защищенных коллоидов несовместимы с солями цинка, меди и другими с более высоким электрохимическим потенциалом.

Коллоидные растворы не подлежат стерилизации, так как температура разрушает защитный слой и коагулирует белки. Стерилизация фильтрованием также невозможна, так как размер частиц превышает размер пор стерилизующего фильтра - 0,22 мкм.

Контрольные вопросы

1. Какова зависимость растворения ВMС от структуры их молекул?

2. Как обосновать особенности фильтрования раствора пепсина?

3. Как обосновать особенности технологии изготовления растворов желатина?

4. Чем объяснить особенности технологии изготовления растворов крахмала?

5. Какова связь между стабильностью растворов ВMС и особенностями их хранения?

6. Что такое защищенные коллоиды? Как готовят растворы протаргола и колларгола?

Тесты

1. Растворы ВМС широко применяются в фармацевтической практике:

1. Используются в качестве лекарственных препаратов.

2. Не используются в качестве лекарственных препаратов.

3. Используются в качестве загустителей.

4. Используются в качестве пленкообразователей.

5. Используются в качестве пролонгаторов.

2. В зависимости от строения макромолекулы ВМС делятся на:

1. Линейные.

2. Циклические.

3. Разветвленные.

4. Пространственные.

3. Разветвленную структуру имеют:

1. Амилопектин.

2. Дивиниловый каучук.

3. Полиэтилен.

4. Пространственную (сетчатую) структуру имеют:

1. Коллодий.

2. Целлюлоза.

3. Полиэтилен высокого давления.

4. Фенолформальдегидные смолы.

5. Глобулярные ВМС:

1. Плохо растворяются в воде.

2. Хорошо растворяются в воде.

6. Какое влияние оказывает температура на величину набухания:

1. Увеличивает скорость набухания.

2. Уменьшает скорость набухания.

7. Как можно описать зависимость величины набухания от молекулярной массы:

1. С увеличением молекулярной массы набухание ускоряется.

2. С увеличением молекулярной массы набухание замедляется.

3. С уменьшением молекулярной массы набухание замедляется.

8. Что верно? Растворы ВМС:

1. Образуются самопроизвольно.

2. Не обладают агрегативной устойчивостью.

3. Обладают термодинамической устойчивостью.

4. Обладают малой скоростью диффузии.

5. Обладают высоким осмотическим давлением.

9. Раствор пепсина готовят, растворяя пепсин:

1. В воде.

2. В растворе разведенной хлористоводородной кислоты.

3. В спирте.

10. Раствор Na-КМЦ применяют в качестве:

1. Пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях.

2. Корригента вкуса в микстурах.

3. Формообразователей в эмульсиях и мазях.

11. Что верно? Растворы защищенных коллоидов:

1. Проходят через диализирующую мембрану.

2. Способны неограниченно набухать.

3. Способны самопроизвольно превращаться в растворы.