ГЛАВА 31. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилось большое количество лекарственных препаратов, разобраться в которых очень сложно. Эту проблему усугубляет огромное коли- чество рекламы медицинских препаратов по телевидению и в других средствах массовой информации, причем обычно не оговаривается возможность их применения для детей.

Серьезная проблема медицины и фармации - отсутствие специальных лекарственных форм для детей, особенно для малышей до года. Это объясняется тем, что для фирм-производителей клинические испытания препаратов на малышах - очень дорогие и часто очень длительные. Прежде выход находили, производя порошки, капли, микстуры для маленьких пациентов в производственных отделах аптек. Однако число таких аптек в последние годы резко сократилось.

Правило 1

Лечение ребенка должно проводиться на самом оптимальном уровне с применением самых эффективных и безопасных в детском возрасте лекарственных средств. Поэтому чаще всего детям следует назначать проверенные годами лекарственные средства: настои и отвары из лекарственного растительного сырья, ароматные воды, активированный уголь - внутрь, фурацилин, ликоподий - наружно и тому подобные препараты.

Наиболее удобны для маленьких детей лекарственные формы в виде сиропов, капель или суспензий. Попадая в кишечник, жидкие лекарства распространяются по большей площади слизистой оболочки и лучше всасываются. Суспензии и лекарственные сиропы, однако, таят в себе и немалую опасность. Поскольку они довольно вкусные, малыши стремятся выпить их побольше. Случается, что ребенок незаметно для родителей проглатывает за один раз целый

пузырек понравившегося ему лекарства. Это может привести к тяжелым последствиям.

Правило 2

Все лекарственные препараты, а особенно препараты для детей, надо хранить в недоступных для них местах.

Капли, содержащие спирт, назначаются лишь детям, вышедшим из грудного возраста. В таком виде, помимо травяных настоек, выпускаются некоторые отхаркивающие средства, например бромгексин. Капли требуется разводить в охлажденной кипяченой воде настолько, чтобы не чувствовался горький спиртовой вкус.

Свечи тоже довольно удобно применять маленьким детям. Однако для организма более естественно, когда лекарства поступают в него через рот, а не через прямую кишку. Свечи лучше использовать лишь в тех случаях, когда ребенок не может проглотить лекарство и когда нужно, чтобы оно подействовало немедленно. Тогда их вводят малышу в задний проход, уложив его на бок или на спину и прижав согнутые ножки к животу. В таком положении надо подержать его с полминуты, чтобы свеча не выскользнула.

31.1. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА

Детский организм значительно отличается от взрослого.

1. Всасывание лекарственных средств, поступающих в организм ребенка, непредсказуемо. Из-за малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты может дать внутримышечное, подкожное введение лекарств. Это может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в таких ситуациях являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства.

Правило 3

Сильнодействующие вещества назначают малышам в крайнем случае и непременно под наблюдением врача.

Оральное введение лекарств также непредсказуемо. У новорожденных отсутствует секреция желудочного сока, понижены активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарств. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.

2. Превращение (биотрансформация) лекарственных средств замедлено. В период развития плода от 28 нед до родов по 7-е сутки жизни ребенка (перинатальный период) влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, недоразвитием многих систем, в том числе центральной нервной системы. Поэтому лекарственные средства находятся в организме ребенка в неизменном виде. У детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме.

Как правило, у новорожденных связывание с белками крови ослаблено, поэтому наблюдается высокая концентрация свободного препарата в плазме. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарства или даже к проявлениям токсичности.

3. Воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует. Фармацевту следует помнить, что только 5% всех лекарственных средств досконально испытаны на детях и имеют соответствующее одобрение федеральных органов для применения в педиатрии.

4. Выведение (экскреция) лекарственных средств из организма ребенка замедлено, так как имеется недостаточная функция печени и почек. Выведение лекарств из организма происходит, главным образом, с участием почек. Почечная система у новорожденных развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых, только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудных детей происходит медлен- нее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

Правило 4

В большинстве случаев принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки препарата в сторону уменьшения. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.

Особенное внимание необходимо уделять новорожденным и пациентам в возрасте до 1 года, лечение которых предъявляет особые требования не только к самому лекарственному средству и его дозировке, но и к его лекарственной форме. В виду малой дозировки (1/20 от дозы взрослого) детям чаще дают сиропы, эликсиры, растворы и тому подобные формы, которые легче дозировать, принимать и которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка (табл. 31.1).

Таблица 31.1. Изменение дозы в зависимости от возраста

31.2. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ДЕТЕЙ

Правило 5

При изготовлении детских лекарственных форм следует обращать особое внимание на стабильность лекарственных средств, особенно в виде раствора.

Нестабильны водные растворы следующих лекарственных средств: ацетазоламида, аллопуринола, амиодарона, амлодипина, азатиоприна, кофеина, каптоприла, клоназепама, клонидепина, даапсона, эналаприла, индинавира, израдипина, ламатриджина, леводопы, левофлоксацина, мексилетрина, нифедипина, омепразола, пропилтиоурацила, пиразинамида, рифампицина, сертанина, спиронолактона, топирамата, урсодиола, верапамила.

Поэтому растворы данных веществ приготовлены быть не могут.

Детский организм в силу незаконченного формирования очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находиться и в лекарственных препаратах. Микробная контаминация лекарственных форм делает их чрезвычайно опасными для организма в отношении развития инфекции. Нередко возникает пирогенная реакция организма в ответ на введение лекарственных препаратов, контаминированных микроорганизмами. Кожа новорожденного ранима, обладает высокой всасывающей способностью, что увеличивает возможность резорбтивного действия лекарственных веществ. В результате возникает определенная опасность для организма новорожденного, защитная реакция которого значительно ниже, чем у взрослого.

Правило 6

Все лекарственные средства для новорожденных и детей в возрасте до 1 года готовят в асептических условиях. Упаковка для лекарственных средств должна обеспечивать их стерильность в пределах срока годности.

Для изготовления лекарственных средств для детей рекомендуется дополнительная их герметичная упаковка в термоусадочную пленку (рис. 31.1).

Рис. 31.1. Ручной пресс для упаковки лекарственных форм в термоусадочную пленку

31.2.1. Особенности технологии изготовления лекарственных форм для детей

Приказом МЗ РФ ? 274 установлен единый подход к технологии изготовления растворов для внутреннего применения (26 наиме- нований с конкретизацией частных моментов). Все предлагаемые растворы для новорожденных и детей до 1 года жизни изготовляются в асептических условиях в массообъемной концентрации на воде очищенной или апирогенной, без добавления стабилизаторов и консервантов.

Допускается фасовка растворов по 10-20 мл во флаконы для одноразового применения. В порядке исключения разрешен максимальный объем раствора 200 мл. Растворы во флаконах стерилизуют в паровых стерилизаторах при 120+2 ?С. Стерилизация текучим паром при 100 ?С допускается только при указании в действующей НТД.

После стерилизации растворы во флаконах, герметично укупоренных под обкатку, хранят от 5 до 30 дней в соответствии с установленным сроком годности. Вскрытые флаконы с растворами используются немедленно и хранению не подлежат.

Стерильные 5, 10 и 25% растворы глюкозы для внутреннего применения рекомендуется готовить без стабилизатора, который используется для инъекционных растворов глюкозы. Растворы без нарушения целостности упаковки могут храниться в течение 30 дней.

1% раствор кислоты аскорбиновой ввиду его неустойчивости при хранении, требует заполнения флаконов доверху, что позволяет уменьшить содержание кислорода над раствором. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах при 100 ?С в течение 30 мин. Срок хранения 1% раствора кислоты аскорбиновой в защищенном от света месте - не более 5 сут.

Раствор димедрола следует использовать только в 0,02% концентрации и фасовке по 10 мл, что связано с ВРД для новорожденных, равной 0,002 г.

Часто для обработки кожи младенцев используются стерильные масла: персиковое, оливковое, подсолнечное, вазелиновое. Стерилизация осуществляется термическим способом в воздушных стерилизаторах при 180 ?С в течение 30 мин. Масла фасуют не более чем по 30,0 г. Срок годности масел - 30 сут при хранении в прохладном, защищенном от света месте (табл. 31.2).

Мази готовят в асептических условиях на стерильной основе. Лекарственные вещества вводят в основу в виде водных растворов

Таблица 31.2. Сроки годности и условия стерилизации растворов внутреннего употребления для новорожденных во флаконах и бутылках, герметично укупоренных резиновыми пробками «под обкатку»

Продолжение табл. 31.2

Окончание табл. 31.2

* Растворы, укупоренные под обвязку, имеют срок годности не более 2 сут.

независимо от концентрации, иначе их терапевтическое действие не будет проявляться. Мази хранят в прохладном, защищенном от света месте в течение 15 дней.

При изготовлении присыпок термостабильные лекарственные вещества стерилизуют по методам, приведенным в ГФ. Например, ксероформ стерилизуют во флаконах по 10,0 г в открытых биксах, затем в асептических условиях укупоривают стерильными пробками и хранят в течение 15 сут.

Приложение

Методические указания по приготовлению, контролю качества, хранению и использованию растворов внутреннего употребления для новорожденных в аптеках и лечебно-профилактических учреждениях

1. Растворы внутреннего употребления для новорожденных изготавливаются в асептических условиях, массообъемным способом на очищенной воде без добавления стабилизаторов или консервантов.

2. Подготовка персонала, помещений, оборудования, флаконов, вспомогательных материалов проводится в соответствии с санитарными требованиями, утвержденными приказом Минздрава ? 581. После изготовления растворы фильтруют, разливают во флаконы, укупоривают резиновыми пробками и металлическими колпачками под обкатку, стерилизуют насыщенным водяным паром под давлением 1,1 кгс/см² (120 ?С). Стерилизация текучим паром при 100 ?С допускается только в тех случаях, когда в действующей нормативно-технической документации этот метод указан как единственно возможный.

3. Невскрытые флаконы с растворами хранятся в соответствии с установленными в приказе ? 309 сроками годности.

4. В аптеках и лечебно-профилактических учреждениях для хранения лекарственных форм для новорожденных должны быть выделены отдельные шкафы, которые подвергаются ежедневной влажной уборке согласно требованиям приказа Минздрава

? 309.

5. В лечебно-профилактические учреждения растворы отпускаются в объемах для одноразового индивидуального использова- ния (10-20 мл). Допускается отпуск в объемах, рассчитанных на нескольких детей, но не более 200 мл, при условии их одномоментного использования.

6. Вскрытие и розлив растворов в отделениях лечебно-профилактических учреждений должны осуществляться в стерильные флаконы в условиях асептики. Вскрытые флаконы с растворами исполь- зуются немедленно и хранению не подлежат.

7. Доставка растворов для новорожденных из аптек в лечебно-профилактические учреждения должна проводиться в промаркированной таре, изготовленной из материалов, позволяющих стерилизовать или дезинфицировать ее. Использование данной тары для других целей, в том числе и возврата использованной посуды, категорически запрещается.

8. По амбулаторным рецептам растворы внутреннего употребления для новорожденных отпускаются из аптек в объеме не более 100 мл. После вскрытия растворы должны быть использованы в течение 2 сут при условии хранения их в холодильнике, о чем необходимо сделать отметку на этикетке.

31.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПОРОШКОВ ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ

Твердые лекарственные формы для рассасывания (леденцовые таблетки) представляют собой застывший сахарный сироп в смеси с лекарственным средством.

Эти лекарственные формы изготавливают смешением лекарственных веществ с расплавом сахарного сиропа с последующим литьем в форму. Форма может напоминать леденцы на палочке (рис. 31.3). Распадаемость (время полного рассасывания) леденцов - 10-15 мин.

Преимуществом твердых форм является газо- и влагонепроницаемый массив, предохраняющий лекарственные вещества от разру-

Рис. 31.3. Твердые лекарственные формы для рассасывания

шения и обеспечивающий продолжительную сохранность в течение месяца или более.

Недостатком является кратковременный нагрев до температуры плавления сахарной массы - 145 ?С.

Наилучшие леденцы получаются при сплавлении 55-65% сахара с 35-45% кукурузной патоки; рН полученной карамельной массы находится в пределах от 5 до 6. Для снижения рН рекомендуется введение карбоната кальция или натрия гидрокарбоната. Средняя масса леденцов - 1,5-4,5 г (рис. 31.3).

В широкогорлой подставке смешивают сахар, патоку и воду. Накрывают часовым стеклом, нагревают смесь и кипятят ее в течение 2 мин (141 ?С). Снимают часовое стекло и, не перемешивая, охлаждают до 129 ?С. Быстро, при интенсивном перемешивании, добавляют предварительно измельченное лекарственное вещество, мятное масло и пищевой краситель. Интенсивно перемешивают и разливают в формы, предварительно смазанные растительным маслом. Возможна установка палочек-зубочисток в массив карамели. После застывания оборачивают леденцы в целлофан. Упаковывают в герметичные упа- ковки из полиэтилена или стекла.

Мягкие лекарственные формы для рассасывания (пастила) чаще всего получают сплавлением ПЭГ 1000-1450, масла какао или сахарно-камедевой основы. Мягкие леденцы легко получаются, хорошо

окрашиваются и ароматизируются. Преимуществом технологии является отсутствие высоких температур. В состав мягких леденцов часто добавляют камедь акации для придания глянца, а также аэросил - для того, чтобы они обладали антиприлипающими свойствами.

Для придания сладкого вкуса применяют искусственные подсластители (аспартам).

В ступке смешивают камедь акации с водой, добавляют сахар, лекарственное средство, раскатывают в пилюльный стержень, разрезают на заданное количество пилюль. Сушат на воздухе. Упаковывают в герметичную тару.

Жевательные леденцы (рис. 31.4) являются наиболее популярной в педиатрии лекарственной формой. Чаще всего их получают на основе глицериножелатиновой формулы для суппозиториев. Преимуществом данной лекарственной формы является простая технология, отсутствие длительного нагрева, возможность окрашивания пищевыми красителями и введение ароматизаторов. Аналогом формы являются жевательные резинки с определенными лекарственными средствами.

В выпарительной чашке смешивают 1,2 г желатина с 2,3 мл воды, оставляют до набухания, растворяют при 55-65 ?С. Готовят сахаро- паточный сироп, для чего в выпарной чашке смешивают 38 г сахара, 38 г патоки и 10 мл воды, уваривают до 90% С.в. Смешивают раствор желатина с сиропом; после охлаждения добавляют 3,8 г гидрогенезированного жира, смесь сахарной пудры (3,8 г) с лекарственными веществами, красителями и ароматизаторами. Взбивают до получения требуемой консистенции, разливают полуостывшую массу в предварительно смазанные растительным маслом формы.

Рис. 31.4. Жевательные леденцы

Упаковка

Упаковывают в герметичную банку, хранят в прохладном темном месте. Обязательна предупредительная надпись «Беречь от детей».

Контрольные вопросы

1. В чем состоят особенности организма ребенка до 1 года, обусловливающие необходимость стерилизации лекарственных форм?

2. Как обеспечивается стерильность присыпок, растворов для внутреннего применения?

3. Каковы преимущества и недостатки леденцов по сравнению с другими лекарственными формами? Приведите сравнительную характеристику.

4. Сравните рациональность выписывания леденцов.

5. Какова цель получения лекарственных форм? Каковы основные виды лекарственных леденцов?

6. В чем преимущества и недостатки медицинских карандашей в сравнении с другими лекарственными формами?

Тесты

1. Все лекарственные препараты, а особенно препараты для детей надо хранить:

1. В прохладном месте.

2. В защищенном от света месте.

3. В недоступных для детей местах.

2. Как правило, у новорожденных связывание с белками крови:

1. Ослаблено.

2. Усилено.

3. При этом наблюдается низкая концентрация свободного препарата в плазме.

4. При этом наблюдается высокая концентрация свободного препарата в плазме.

3. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно:

1. 1/20 дозы взрослого человека.

2. 1/10 дозы взрослого человека.

3. 1/5 дозы взрослого человека.

4. При изготовлении детских лекарственных форм следует обращать особое внимание на:

1. Цвет.

2. Стабильность.

3. Запах.

4. Вкус.

5. Лекарственные средства для детей в возрасте до 1 года готовят:

1. В асептических условиях.

2. В обычных условиях.

6. Разрешен максимальный объем раствора лекарственного средства для детей в возрасте до 1 года:

1. 100 мл.

2. 50 мл.

3. 200 мл.

4. 400 мл.

7. Растворы во флаконах стерилизуют в паровых стерилизаторах при температуре:

1. 120 ?С.

2. 180 ?С.

3. 60 ?С.