ГЛАВА 24. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ И СПОСОБЫ ЕЕ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ

24.1. НЕСОВМЕСТИМОСТЬ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ ЯВЛЕНИЯМИ

К этой группе несовместимостей относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных вместе с ним лекарственных веществ. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при несмешиваемости ингредиентов, адсорбции веществ выпадающими осадками, смене растворителя или под влиянием сильных электролитов и спирта.

Для преодоления несовместимости рекомендуется или сменить растворитель, или увеличить его количество (объем), согласовав соответствующее изменение с врачом.

Частные случаи физико-химической несовместимости

А. Нерастворимость ингредиентов

Чаще всего наблюдаются случаи, когда в прописи превышен предел растворимости лекарственного вещества или же неправильно подобран растворитель. Эти случаи правильнее было бы относить не к несовместимости, а просто к ошибочно выписанным рецептам.

Например, врач выписал 10% раствор гидрокарбоната натрия, а растворимость препарата в воде 1:12, т.е. 10 г препарата для своего растворения требуют 120 мл воды, а не 100, как указано в прописи.

Пример 1

Rp.: Mentholi 0,1 Glycerini 10,0 Капли для носа.

Ментол растворяется в глицерине 1:500, в рецепте же соотношение - 1:100 Пример 2 Rp.: Phenoli 1,0 Ol. Vaselini 21,0 Ушные капли.

Фенол кристаллический растворяется в жидком парафине не более чем 1%, в прописи масла вазелинового - мало. Отпустить капли нельзя, так как фенол в виде кристаллов может вызвать сильные ожоги барабанной перепонки. Врачу следовало выписать в качестве растворителя жирное масло или глицерин.

Пример 3

Rp.: Phenoli 0,5 Ol. Helianthi 10,0 Капли.

Фенол не растворяется в жирных маслах и углеводородных продуктах. В прописи ? 3 наиболее целесообразно заменить подсолнечное масло глицерином, в котором фенол хорошо растворим.

Пример 4

Rp.: Tinct. Valerianae 10 ml Cordiamini 5 ml Camphorae 1,0 Капли.

Камфора не растворяется в настойке и кордиамине. Б. Несмешиваемость ингредиентов

Ряд веществ нельзя сочетать друг с другом, так как они не образуют гомогенные системы. Например, касторовое масло не смешивается с углеводородами: вазелином, парафином, нефтепродуктами. Нафталанская нефть и деготь не смешиваются с водой и спиртом. Глицерин не смешивается с жирными маслами.

В. Коагуляция коллоидных растворов и растворов высокомолекулярных соединений

Коагуляция - слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии коагуляции:

- скрытая - потеря системой агрегативной устойчивости и слипание частиц;

- явная - агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но

чаще всего она вызывается внешними факторами.

Коллоидные растворы представляют собой системы, чувствительные к введению электролитов, веществ, отнимающих воду, и к резкой смене рН среды.

Растворы электролитов и спирта разрушают защищенные коллоиды (растворы протаргола, колларгола, ихтиола и др.).

Пример 5

Rp.: Protargoli 0,2

Sol. Zinci sulfatis 1% - 10 ml

Глазные капли.

Происходят коагуляция протаргола и выпадение осадка за счет взаимодействия сульфата цинка с белковой частью протаргола. Глазные капли с осадком не могут быть отпущены.

При введении препаратов серебра, железа, меди, свинца, цинка, кальция в растворы ихтиола происходит обменная реакция, приводящая к образованию осадка нерастворимых солей сульфаихтиоловой кислоты и выделению тиофенов в виде маслянистой массы.

Пример 6

Rp.: Ichthyoli 10,0 Zinci oxidi aa 4,0 Glycerini 10,0 Для компрессов. Пример 7

Rp.: Sol. Ichthyoli 10% - 100 ml

Sol. Plumbi acetatis 10 ml Aq. pur. 180 ml Для спринцеваний.

Выделяется нерастворимый осадок свинцовых солей сульфаихтиоловых кислот. Прописи нерациональны, так как теряется терапевтическая ценность лекарства.

Частичная коагуляция наблюдается при добавлении к растворам слизей, камедей, белковых веществ, крахмальному клейстеру - больших количеств электролитов или крепкого спирта, а особенно - при добавлении их одновременно.

Электролиты необходимо вводить осторожно и обязательно в виде растворов. Спиртовые жидкости вводятся в последнюю очередь, исходя из факта осаждения солей и разрушения коллоидных растворов.

Разрушение системы может произойти при сливании 2 коллоидных растворов, частицы которых имеют различный заряд, например раствора ихтиола и жидкости Бурова. Происходят нейтрализация коллоидных частиц и слипание их в крупные агрегаты.

Г. Адсорбционные явления в лекарственных формах

Адсорбция - концентрирование вещества из окружающей среды на поверхности твердого тела (адсорбента).

Адсорбция может быть:

- физической;

- химической (хемосорбция).

При физической адсорбции молекулы адсорбирующегося вещества сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции они образуют поверхностное химическое соединение с адсорбентом.

Осадки, выделяющиеся из микстуры, сорбируют растворенные вещества, что приводит к утрате качества. Это особенно опасно, когда в состав лекарства входят вещества списков А и Б.

Пример 8

Rp.: Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae 10,0 - 200 ml Calcii chloridi 10,0 Codeini 0,2 Микстура.

Выпадает осадок вследствие взаимодействия хлорида кальция с органическими кислотами, содержащимися в корневищах с корнями валерьяны, кроме того, имеет место коагуляция экстрактивных веществ сильным электролитом. Осадок, сам по себе индифферентный, может адсорбировать кодеин. В результате его концентрация в растворе уменьшается.

24.2. НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЫЗВАННАЯ ХИМИЧЕСКИМИ ЯВЛЕНИЯМИ

Все химические реакции могут происходить с видимыми проявлениями или без таковых.

По визуальным признакам все случаи химических несовместимостей можно разделить на 4 группы:

A. Образование осадков.

Б. Изменение цвета лекарства.

B. Изменение запаха и выделение газов.

Г. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений. А. Образование осадков

А.1. Образование осадков под действием оснований

Алкалоиды и слабые основания в виде солей сильных кислот при добавлении щелочи или веществ щелочной природы выпадают в осадок в виде основания. Исключение представляют алкалоиды пуриновой группы, которые устойчивы в щелочной среде, но выпадают в осадок в кислой и слабощелочной среде, например, термопсин и кодеин.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли папаверина, наркотина, стрихнина, апоморфина, скополамина, атропина, гоматропина, лобелина, физостигмина. Апоморфин легко разлагается под действием щелочных агентов (даже следов щелочи) с изменением окраски лекарства.

Пример 9

Rp.: Sol. Glucosi 10% - 200 ml

Papaverini hydrochloridi 0,3 Natrii hydrocarbonatis 6,0 Микстура.

В осадке образуется основание папаверина. Пример 10

Rp.: Sol. Hexamethylentetramini 2% - 200 ml

Codeini phosphatis 0,21

Omnoponi 0,12

Papaverini hydrochloridi 0,5

Tinct. Valerianae 6 ml

Aq. pur. 200 ml

Микстура.

Вследствие основного характера гексаметилентетраамина могут выделиться в осадок основания папаверина и наркотика.

Пример 11

Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 6,0 - 180 ml Aethylmorphini hydrochloridi 0,25 Papaverini hydrochloridi 0,4 Euphyllini 0,5 Микстура.

В щелочной среде, создаваемой эуфиллином, выделяются основания этилморфина и папаверина.

Эуфиллин следует отпускать отдельно.

Кодеин является сильным основанием. Кодеин нельзя сочетать с алкалоидами, более слабыми основаниями, например дионином, папаверином, дибазолом, промедолом, димедролом, новокаином, дикаином и др., так как могут выделиться в осадок их плохо растворимые основания, особенно при малом объеме лекарств (капли).

Пример 12

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3,0 - 200 ml Codeini 0,2

Dimedroli 0,2 Микстура.

Кодеин как более сильное основание вытесняет основание димедрола. Возможно также выпадение плохо растворимой бромисто-водородной соли димедрола, растворимость которой ухудшается в присутствии бромида натрия.

Пример 13

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 30% - 10 ml Dicaini 0,1 Глазные капли.

В щелочной среде, создаваемой сульфацилом натрия, выделяется основание дикаина.

Глазные капли нельзя отпускать с осадком, кроме того, осадок ядовит.

Сочетание ягодных сиропов с веществами, имеющими щелочную реакцию, например нашатырно-анисовыми каплями или гидрокарбо- натом натрия, приводит к образованию осадка и изменению цвета раствора. Замена ягодных сиропов на сахарные устраняет данную несовместимость.

А.2. Образование осадков под действием кислот

При смешивании растворов, или солей, или слабых кислот (бензойной, салициловой, парааминосалициловой) с более сильными кислотами (хлористо-водородной, аскорбиновой и другими) более сильные выделяют слабые в осадки.

Пример 14

Rp.: Ас. hydrochlorici 4 ml Natrii benzoatis 5,0 Aq. pur. 200 ml Микстура.

Выделяется трудно растворимая бензойная кислота (растворимость в воде 1:400). Бензойная кислота раздражает слизистые оболочки, лекарство не может быть отпущено.

А.3. Выпадение осадков за счет образования малорастворимых соединений

Малорастворимые соли с алкалоидами и азотистыми основаниями образуют сульфаты, бензоаты, салицилаты, сульфаихтиоловые кислоты (из ихтиола), танаты (из настоев дубильных веществ), глицирризиновую кислоту (из настоя корней солодки).

Малорастворимые соли образуют алкалоиды и азотистые основания с йодом в растворе калия йодида, натрия, калия и аммония

бромида, калия йодида и сочетания калия йодида. Бромисто-водородные и йодисто-водородные соли многих алкалоидов и азотистых оснований малорастворимы в воде.

Сердечные гликозиды образуют осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.

Осадки образуются при сочетании в одной лекарственной форме веществ кислого и щелочного характера.

Щелочными свойствами обладают вещества с рКа >7,0 (см. табл. 8.14): сульфацил натрий, кофеин бензоат натрий, гексаме- тилентетраамин, теофиллин, барбитал натрия, грудной эликсир, натрия гидрокарбонат, раствор аммиака, барбитураты (кабарбамил, мединал, этаминал натрия, тиопентал натрий, гексенал), сульфаниламиды (норсульфазол, этазол-натрий), соли пенициллина натриевая и калиевая, растворы солей кальция (глюконат, гли- церофосфат).

Кислотными свойствами обладают: ацетилсалициловая кислота, дротаверина, папаверина гидрохлорид и другие соли сильных кислот и слабых оснований (рКа <7). Нейтрализация натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов может осуществляться органическими кислотами. Выделяются осадки небольшие белые кристаллические, которые хорошо, равномерно распределяются при взбалтывании.

Пример 15

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3% - 100 ml

Ас. ascorbinici 1,0

Mеdinali 2,0

Tinct. Valerianae 10 мл Микстура.

Под влиянием аскорбиновой кислоты выделяется веронал, растворимость которого в воде 1:170. Осадок ядовит. Образование плохо растворимого веронала возможно даже в присутствии очень слабых кислот. Так, возможно образование осадка веронала в присутствии органических кислот, содержащихся в настоях из корня валерьяны или травы пустырника.

Эуфиллин представляет собой двойную соль теофиллина с этилендиамином, легко растворим в воде (1:5) с образованием раствора щелочной реакции за счет гидролиза этилендиамина. При действии кислот образуется осадок теофиллина, растворимость которого в воде 1:127.

При сочетании с кислотами или кислыми агентами солей сульфаниламидов, сульфацила-натрия, этазола натрия, растворимого норсульфазола выделяются осадки соответствующих кислотных форм сульфаниламидов.

Пример 16

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 20% - 10 ml Ас. ascorbinici 0,1 Глазные капли.

Глазные капли не могут быть отпущены с осадком.

А.4. Образование осадков соединений щелочно-земельньх и тяжелых металлов

Осадки в жидких лекарственных формах образуют соединения серебра, свинца, цинка и алюминия. Соединения тяжелых металлов могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, ихтиолом, красителями, ферментами, соединениями галогенов, сердечными гликозидами, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидными препаратами.

Катионы кальция, магния могут взаимодействовать с натрия гидрокарбонатом и другими соединениями щелочных металлов, а также с бензоатами и салицилатами, с солями алкалоидов с выделением осадков.

При взаимодействии хлорида кальция с грудным эликсиром в осадок выделяется кальциевая соль глицирризиновой кислоты.

Тетрациклины образуют нерастворимые или труднорастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, фосфорной кислотой и ее солями, солями оксикарбоновых кислот и др.

Б. Изменение цвета лекарственной формы

Чаще всего происходит в результате процессов окисления-восста- новления, реже - в результате образования окрашенных продуктов. Процессы окисления-восстановления происходят в лекарственных формах, содержащих следующие компоненты: калия перманганат, хлорамин Б, резорцин и другие фенолы, растворы адреналина (особенно в щелочной среде), аскорбиновую кислоту, натрия нитрит, водорода пероксид.

В. Изменение запаха лекарственной формы и выделение газов

Наблюдается выделение газов в случаях сочетания с различными компонентами натрия нитрита, солей аммония, карбонатов

и гидрокарбонатов, перекиси водорода. Изменение запаха наблюдается при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетраамина и подобных им веществ. Наиболее часто наблюдается выделение окислов азота из натрия нитрита под влиянием кислот, причем натрия нитрит - настолько нестойкая соль, что разрушается даже веществами, имеющими слабокислую реакцию, например, солями алкалоидов.

Под влиянием сильных щелочей из солей аммония может выделяться аммиак; из гексаметилентетраамина в кислой среде выделя- ется формальдегид; из хлоралгидрата - хлороформ.

Г. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений

Из препаратов антибиотиков чаще всего несовместимые сочетания образуют пенициллиновые антибиотики, которые реагируют с другими лекарственными веществами. Наибольшая устойчивость пенициллина достигается при рН 7,0. В жидких лекарственных формах и мазях пенициллин не следует сочетать с глицерином, нафталаном, резорцином, окисью цинка, витаминами группы В, эфедрином, адреналином, йодом и йодидами.

Водные растворы стрептомицина наиболее стойки при рН 3-7, а в щелочной среде легко инактивируются. Тетрациклины в основном стабильны и в кислой, и в нейтральной среде; легко разрушаются в щелочной; окситетрациклин разрушается также и в кислой среде. Терапевтическое действие при этом значительно снижается. Антибиотики группы тетрациклина образуют несовместимые сочетания с кислотами: аскорбиновой и никотиновой, сульфацил-натрием, натрия тетраборатом, танином, кальция хлоридом, эфедрином, тиамина бромидом и цинка сульфатом.

Левомицетин хорошо растворим в полярных органических растворителях, ограниченно растворим (0,44%) в воде и неполярных растворителях. Нейтральные и слабокислые водные растворы весьма устойчивы. Левомицетин легко инактивируется при рН >9,5, легко окисляется. В щелочной среде расщепляется на дихлоруксусную кислоту и практически неактивное основание хлоромицетина.

Сердечные гликозиды гидролизуются под влиянием натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов.

В лекарственных формах, содержащих ферменты, несовместимые сочетания с другими лекарственными веществами образуют в основ- ном пепсин и панкреатин.

Для жирорастворимых витаминов нужно учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха.

Продукты окисления ретинола ацетата, токоферола и полиненасыщенных жирных кислот физиологически неактивны; продукты окисления эргокальциферола токсичны; активность витамина К при окислении не меняется.

Витамин В₁ (тиамина хлорид и бромид) в щелочных и нейтральных растворах легко разрушается. Он инактивируется под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде.

Рибофлавин в нейтральной среде является слабым окислителем и сильным восстановителем. На свету, особенно в щелочной среде, разлагается.

Цианокобаламин (В₁₂) необратимо адсорбируется тальком. Несовместим с токоферолом ацетатом, кислотами аскорбиновой, фолиевой и никотиновой, окислителями и восстановителями.

24.3. ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ

НЕСОВМЕСТИМОСТИ

Провизор должен не только выявлять и регистрировать несовместимость, но и по возможности предотвращать ее.

Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Она решается с помощью использования современных технологических методов, приемов и вспомогательных веществ и учетом биофармацевтических факторов.

Выбор способа определяется физической и химической причинами несовместимости, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ и другими факторами. Непременным условием реализации возможности предотвращения несовместимости является обеспечение ожидаемого терапевтического эффекта препарата.

1. Использование технологических приемов без изменения состава прописи. Этот способ сводится к оптимизации последовательности растворения (смешивания) ингредиентов сложного препарата.

Определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которых входят соли алкалоидов или синтетических азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в

осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значений рН.

Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или другими компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и других лекарственных формах.

Использование технологических приемов без изменения состава прописи не требует согласования с врачом.

2. Введение в пропись лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи. Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, солюбилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, загущающих веществ, мазевых основ и т.д.

Введение в пропись вспомогательных веществ должно быть согласовано с врачом.

3. Замена некоторых лекарственных веществ. В литературе имеются рекомендации по преодолению несовместимости путем замены следующих веществ: калия бромид заменяют натрия бромидом, коде- ин - кодеина фосфатом (1,0-1,33 г), кодеина фосфат - кодеином (1,0-0,75), кофеин-бензоат натрия - кофеином (1,0-0,4 г), натрия тетраборат - кислотой борной (1,0-0,65 г), фенол жидкий - фенолом кристаллическим, эуфиллин - теофиллином (1,0-0,8 г).

Замена веществ должна быть согласована с врачом.

4. Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапевтической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Имеются примеры преодоления несовместимости путем замены микстур порошками, капель - микстурами, порошков - микстурами и т.д.

Изменение лекарственной формы должно быть согласовано с врачом.

5. Выделение одного из компонентов препарата, который отпускают отдельно. Способ применяется довольно часто для преодоления несовместимости в жидких препаратах, порошках и других лекарс- твенных формах. При реализации этого способа возникают некото-

рые трудности, так как наркотические и вещества списка А запрещается отпускать вне состава изготовленного препарата.

О выделении одного из компонентов препарата врач должен быть поставлен в известность.

Контрольные вопросы

1. Что такое несовместимость лекарственных средств?

2. Какие имеются юридические аспекты проблемы фармацевтической несовместимости?

3. Несовместимость, обусловленная физико-химическими явлениями.

4. Несовместимость лекарственных средств, вызванная химическими явлениями.

5. Опишите методы предотвращения фармацевтической несовместимости.

Тесты

1. При добавлении к алкалоидам щелочи или веществ щелочной природы наблюдается:

1. Выделение газа.

2. Выпадение осадка.

3. Видимых изменений нет.

2. Сочетание ягодных сиропов с веществами, имеющими щелочную реакцию, например нашатырно-анисовыми каплями или гидрокарбонатом натрия, приводит к:

1. Образованию осадка.

2. Изменению цвета раствора.

3. Интенсивному выделению газа.

3. Сердечные гликозиды образуют осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с:

1. Тяжелыми металлами.

2. Дубильными веществами.

3. Солями алкалоидов.

4. Галогенами.

4. Щелочными свойствами обладают вещества с рКа:

1. < 7,0.

2. > 7,0.

5. Кислотными свойствами обладают:

1. Кофеин бензоат натрий.

2. Ацетилсалициловая кислота.

3. Гексаметилентетраамин.

4. Папаверина гидрохлорид.

6. Осадки в жидких лекарственных формах образуют соединения:

1. Серебра.

2. Калия.

3. Свинца.

4. Ртути.

5. Натрия.

7. Продукты окисления ретинола ацетата:

1. Физиологически активны.

2. Физиологически не активны.

3. Токсичны.

8. Активность витамина К при окислении:

1. Увеличивается.

2. Не меняется.

3. Уменьшается.

9. Использование технологических приемов без изменения состава прописи:

1. Не требует согласования с врачом.

2. Требует обязательного согласования с врачом.

3. Требует согласования с пациентом.

10. Введение в пропись вспомогательных веществ, замена веществ, изменение лекарственной формы:

1. Не требует согласования с врачом.

2. Должно быть согласовано с врачом.

3. Должно быть согласовано с пациентом.