ГЛАВА 12. РАСТВОРЫ

Растворы - жидкая лекарственная форма, полученная растворением жидких, твердых или газообразных веществ в соответствующем растворителе. По дисперсологической классификации растворы - свободнодисперсные системы с жидкой дисперсионной средой.

В фармацевтической практике на долю растворов приходится в среднем до 30% общей рецептуры аптек. Большой удельный вес рас- творов, как и всех жидких лекарственных форм, объясняется рядом их преимуществ перед другими лекарственными формами.

Преимущества растворов в сравнении с твердыми лекарственными формами:

- высокая биодоступность;

- снижение раздражающих свойств;

- быстрое наступление терапевтического эффекта;

- возможность коррекции вкуса;

- простота и удобство применения.

Недостатки растворов в сравнении с твердыми лекарственными формами:

- непродолжительный срок хранения;

- необходимость разработки состава вспомогательных веществ. Присущие растворам недостатки не влияют на их широкое применение.

Классификация растворов представлена на схеме.

Свойства растворов представлены в табл. 12.1.

Таблица 12.1. Свойства растворов

12.1. РАСТВОРИТЕЛИ

Для изготовления раствора необходимы лекарственные вещества и растворители.

Растворители - индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы - растворы.

Растворители разделяют на 2 класса:

- вода (очищенная или для инъекций);

- органические растворители (спирт этиловый, глицерин, хлороформ, эфир и др.).

Основные требования, предъявляемые к растворителям:

- растворяющая способность;

- химическая индифферентность и биологическая безвредность;

- отсутствие неприятного вкуса и запаха;

- микробиологическая чистота;

- низкая цена и доступность.

12.1.1. Вода

В фармации основными растворителями при изготовлении лекарственных форм являются вода очищенная и вода для инъекций.

12.1.2. Вода очищенная

Ранее применялся термин «вода дистиллированная», т.е. вода, получаемая методом дистилляции. В настоящее время разработаны новые технологии, позволяющие получить воду требуемого качества путем фильтрации ионов через мембрану. Поэтому ГФ Х! термин «вода дистиллированная» был заменен более общим - «вода очищенная». Данный термин исключает определение

способа получения воды и устанавливает общие требования к ее качеству.

Существует 2 способа получения воды очищенной:

- дистилляция;

- обратный осмос. Оборудование для получения воды

очищенной

Аквадистилляторы Аквадистилляторы ДЭ (рис. 12.1) предназначены для получения очищенной воды. Корпус и основные детали выполнены из нержавеющей стали. Технические характеристики представлены в табл. 12.2.

Дистиллятор состоит из следующих основных блоков (рис. 12.2): охладитель (конденсатор), уравнитель, камера испарения (испаритель), электронагреватели, датчик уровня, блок управления.

Для изготовления малых объемов очищенной воды рекомендуется

Рис. 12.1. Внешний вид аквадистилляторов ДЭ

Таблица 12.2. Основные технические характеристики дистилляторов ДЭ

Рис. 12.2. Дистиллятор:

1 - конденсатор; 2 - отверстие; 3 - ниппель; 4 - патрубок; 5 - сливная трубка; 6 - воронка; 7 - уравнитель; 8 - испаритель; 9 - кожух; 10 - кран; 11 - крестовина; 12 - отверстие в ниппеле; 13 - болт заземления; 14 - провод; 15 - ТЭН; 16 - ниппель; 17 - бачок уравнителя; 18 - сливной кран; 19 - штуцер отвода воды

Рис. 12.3. Настольный аквадистиллятор

использование настольных дистилляторов, например MELAdest? 65 фирмы MELAG (рис. 12.3). Дистиллятор позволяет получать воду очищенную, соответствующую требованиям фармакопеи. Производительность - 0,7 л/час. Размеры - 23 ^. 38 см. Мощность - 500 Вт. Основные преимущества - малая энергоемкость и производительность, что позволяет использовать дистиллятор для изготовления только нескольких рецептов.

Правила получения воды очищенной методом дистилляции

1. Получение и хранение воды очищенной должны производиться в спе-

циально оборудованном для этой цели помещении с помощью аквадистилляторов или других разрешенных для этой цели установок.

2. При получении воды с помощь аквадистиллятора ежедневно перед началом работы:

- в течение 10-15 мин проводят пропаривание дистиллятора и трубопроводов при закрытых вентилях подачи воды в конденсатор;

- в течение 15-20 мин отбрасывают первые порции воды.

3. Полученную воду очищенную и для инъекций собирают в чистые простерилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства, изготовленные из материалов, не изменяющих свойства воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений (в порядке исключения - в стеклянные баллоны). Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода для инъекций». На сборнике воды прикрепляется бирка с указанием даты ее получения, номера анализа и подписи проверявшего. Если одновременно используют несколько сборников, их нумеруют. На этикетке емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначено, что их содержимое не простерилизовано.

4. Стеклянные сборники плотно закрывают пробками с 2 отверстиями: одно - для трубки, по которой поступает вода, другое - для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты (меняют ежедневно).

5. Воду очищенную используют свежеприготовленной или хранят в закрытых емкостях не более 3 сут.

Требования ГФ к качеству воды очищенной

Воду очищенную ежедневно из каждого баллона анализируют на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция. Ежеквартально воду очищенную направляют в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа.

Вода очищенная должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса. Значение рН может колебаться в пределах 5,0-6,8. Сухой остаток не должен превышать 0,001% (т.е. 1 мг в 100 мл воды). Вода не должна содержать восстанавливающих веществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды с 2 мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 М раствора калия перманганата вода должна оставаться окрашенной в розовый цвет), нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода диоксида. Допускается лишь наличие следов аммиака (не более 0,00002%).

Микробиологическая чистота воды очищенной должна соответствовать требованиям на воду питьевую. Допускается содержание в ней не более 100 микроорганизмов в 1 мл при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa, S. aureus.

12.1.3. Вода для инъекций

Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций, которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть стерильной и апирогенной.

Воду для инъекций получают в асептических условиях на основании приказа Минздрава ? 309. Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды.

Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов или установок обратноосмотических согласно прилагаемым к ним инструкциям.

Известно, что пирогенные вещества нелетучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными вещества- ми происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор. Поэтому главной задачей при получении воды для инъекций является отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в аквадистилляторах АА-1 (рис. 12.4) имеются сепараторы (8), где пар проходит длинный извилистый путь и на пути в конденсатор постепенно теряет капельножидкую фазу.

Рис. 12.4. Аквадистиллятор АА-1

Основными частями аквадистиллятора АА-1 являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1-6), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защище- на стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электронагревателя (11) и края для сброса (В). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов) (14), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую сна-

Рис. 12.5. Стеклянные дистилляторы

ружи холодной водой (15), и, кон- денсируясь, превращается в воду апирогенную.

Для получения воды апирогенной высшей степени деминерализации применяют стеклянные дистилляторы Sanyo (рис. 12.5). Дистиллятор имеет запатентованный пароуловитель, обеспечивающий свободный от пирогенов дистиллят высшей чистоты; рН 5,6-6,0. Производительность - 8 л/ч.

Вода очищенная для инъекций (деминерализованная)

Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций для изготовления инъекционных растворов.

Вода деминерализованная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через установку обратноосмотическую и стерилизующий фильтр. На стадии обратного осмоса вода очищается от органических соединений и солей. Удаление примесей происходит за счет пропускания воды через полупроницаемую мембрану при давлении, превышающем осмотическое. Для увеличения эффективности процесса используется тангенциальная подача воды к поверхности мембраны при рециркуляции. Оборудование представляет собой последовательно соединенные колонны (рис. 12.6), состоящие из свернутой определенным образом системы мембранных фильтров. Мембраны имеют размеры пор 0,0005-0,001 мм. Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.

Хранение воды для инъекций

Полученную воду для инъекций собирают в чистые простерилизованные или обработанные паром стеклянные сборники или в специальные сосуды (рис. 12.7). Сборники должны иметь четкую надпись «Вода для инъекций». Сосуд для хранения воды для инъекций должен быть оборудован:

- мешалкой;

- рубашкой для подачи пара и охлаждающей воды;

- системой душирования для обеспечения непрерывного смачивания всей внутренней поверхности сосуда;

Рис. 12.6. Установки обратноосмотические «Апироген-20» и обратноосмотическая мембрана

Рис. 12.7. Сборник для хранения воды для инъекций с непрерывной циркуляцией промышленного производства

- системой термостатирования;

- гидрофобным воздушным фильтром;

- взрывной мембраной;

- манометром;

- системой регулирования уровня. Воду для инъекций используют

свежеприготовленную или хранят при температуре от 5 до 10 ?С или от 80 до 95 ?С в закрытых емкостях, изготов- ленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих ее от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, не более 24 ч. При необходимости длительного хранения воды для инъекций необходимо организовать ее циркуляцию при температуре в интервале 85-90 ?С.

Требования к качеству воды для инъекций А. Отсутствие пирогенных веществ

Пирогенными веществами (греч. pyr - огонь, лат. generatio - рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому соста- ву пирогенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с размером частиц от 50 нм до 1 мкм. Установлено, что пирогенные вещества образуют в основном грамотрицательные бактерии.

Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихо- радочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогенные вещества - термостабильные вещества; они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при температуре 250 ?С в течение 30 мин. В связи с опасностью возможного пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внутривенно в объемах 10 мл и более (ГФ). Обязательно должны проверяться 5% раствор глюкозы, изотонический натрия хлорида, раствор желатина. Один раз в квартал испытание на пирогенность растворов и воды для инъекций в виде изотонического раствора производят с помощью биологического метода (ГФ).

Биологический метод. Испытуемый раствор вводят 3 здоровым кроликам массой 1,5-2,5 кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при 1 из 3 измерений не наблюдалось повышения температуры тела более чем на 0,6 ?С по сравнению с исходной температурой тела, и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 ?С.

Лимулус-тест. Кроме официнального биологического метода испытания на пирогенность широко применяют лимулус-тест (ЛАЛтест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. В основе ЛАЛ-теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток гемолимфы реликтовых животных - мечехвостов) специфически реагировать с эндотоксинами грамотрицательных бактерий. В настоящее время

ЛАЛ-тест узаконен фармакопеями многих стран, а с 2009 г. предложен для введения в Фармакопею РФ в качестве альтернативного метода идентификации пирогенных веществ. Методы депирогенизации:

- химические;

- физико-химические;

- энзиматические.

Химические методы депирогенизации:

- пиролитическое разложение пирогенных веществ в термостабильных субстанциях (депирогенизация натрия хлорида при

180-200 ?С);

- нагревание в 6% растворе перекиси водорода при 100? С в течение 1 ч;

- выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5-1% растворе калия перманганата в течение 25-30 мин. Для приготовления раствора к 10 частям 1% раствора калия перманганата добавляют 6 частей 1,5% раствора кислоты серной. После обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеприготовленной водой для инъекций.

Физико-химические методы:

- пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой;

- использование мембранных ультрафильтров с отрицательным дзета-потенциалом. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.

Б. Контроль качества воды для инъекций

На основании приказа Минздрава РФ ? 309 и МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций» от 22.05.1998 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соответствии со статьями ГФ «Вода очищенная» и «Вода для инъекций» по фармакопейной статье (табл. 12.3).

Если в аптеке имеется система распределения воды по трубопроводам, то вода для инъекций подлежит дополнительному контролю в трубопроводах. В системе распределения воды очищенной непрерывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

Таблица 12.3. Показатели качества воды очищенной и воды для инъекций по ФС-2619 и ФС-2620

12.2. РАСТВОРИМОСТЬ ВЕЩЕСТВ ПО ГФ

Технология изготовления растворов зависит не только от свойств растворителя, но и от растворимости лекарственного вещества.

Растворимость - максимальная концентрация вещества, которое может быть полностью растворено в данном растворителе при данной температуре и давлении. Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы.

По ГФ установлены 7 терминов, характеризующих растворимость лекарственных средств (табл. 12.4).

Таблица 12.4. Характеристика растворимости по ГФ

12.2.1. Факторы, влияющие на растворимость

А. Температура

Растворимость любого вещества зависит от температуры. Большинство веществ являются эндотермическими, поглощая тепло в процессе растворения. Для этих веществ нагрев раствора приводит к увеличению растворимости. Некоторые вещества (гидрат окиси или глицерофосфат кальция и натрия карбенициллин) выделяют тепло в процессе растворения. Растворимость таких веществ уменьшается с увеличением температуры.

Б. Присутствие других ионов

Растворимость почти всегда понижается при введении в раствор дополнительных веществ или ионов (высаливание). Однако имеется обратная зависимость повышения растворимости при введении в раствор ионов:

- увеличение растворимости белков-глобулинов, которые лучше растворяются в растворе натрия хлорида, чем в воде;

- растворение йода в насыщенном растворе калия йодида с образованием комплекса KJ₃;

- растворение сулемы в растворе натрия хлорида с образованием комплексного соединения Na₂HgCl₄.

Из этого следует, что фенобарбитал натрия находится в растворенном состоянии при рН более 8,3. Уменьшение рН вызовет осаждение фенобарбитала.

Г. Полярность растворителя

Растворимость препарата в данном растворителе в значительной степени зависит от полярности растворителя. По диэлект- рической константе растворители классифицируют на полярные (е >50), полуполярные (е = 20-50) или неполярные (е = 1-20) (табл. 12.5).

Таблица 12.5. Диэлектрическая константа растворителей

Полярные растворители растворяют соли или высокополярные (дипольные) молекулы. Неполярные растворители растворяют непо- лярные молекулы. Полуполярные растворители (спирты и кетоны) могут растворять и те и другие в зависимости от их свойств. Таким образом, в фармации существует универсальное правило выбора растворителя: «Подобное растворяется в подобном».

Существует 2 способа увеличения растворимости веществ в полуполярных растворителях:

1. Изменяя рН, чтобы изменять полярность вещества (соль или основание). Увеличение концентрации соли приводит к увеличению

растворимости солей в полярных растворителях, оснований - в неполярных.

2. Смешивая растворители различных полярностей, чтобы изменять полярность растворителя.

Пример 2

Заменить спирт на глицерин в составе раствора фурацилина 1:1500. Для определения диэлектрической константы растворителя готовят смеси этанола с водой. Затем готовят в данных смесях растворы, остав- ляют на ночь, наблюдая осаждение (табл. 12.6).

Например, осаждение фурацилина не наблюдалось в смеси 60/40 и более; результаты опытов представлены ниже: + (да), - (нет).

Таблица 12.6. Влияние спирта на осаждение фурацилина

Смесь 95 г глицерина и 5 мл воды рекомендована для получения не содержащего спирта раствора фурацилина.

Контрольные вопросы

1. Дайте определение растворам с точки зрения дисперсологической классификации.

2. Какие существуют методы получения воды очищенной?

3. Какие требования предъявляются к качеству воды очищенной?

4. Какие существуют требования к качеству воды для инъекций?

5. Какие существуют методы получения воды для инъекций?

6. Как хранят воду очищенную и воду для инъекций?

Тесты

1. Растворы - жидкая лекарственная форма, полученная растворением:

1. Жидких.

2. Твердых.

3. Газообразных веществ в соответствующем растворителе

2. Истинные растворы низкомолекулярных веществ:

1. Проходят сквозь фильтр.

2. Проходят через диализирующую мембрану.

3. Не изменяют свойства при центрифугировании.

4. Нагреваются.

3.Способы получения воды очищенной:

1. Дистилляция.

2. Обратный осмос.

3. Ионный обмен.

4. Дистиллятор состоит из следующих основных блоков:

1. Охладитель (конденсатор).

2. Уравнитель.

3. Наполнитель.

4. Камера испарения (испаритель).

5. Электронагреватели.

6. Датчик уровня.

7. Блок управления.

5. Ежедневно перед началом работы проводят пропаривание дистиллятора и трубопроводов при закрытых вентилях подачи воды в конденсатор в течение:

1. 5 мин.

2. 10 мин.

3. 15 мин.

4. 20 мин.

5. Затем 15-20 мин отбрасывают первые порции воды.

6. В аквадистилляторах для получения апирогенной воды АА-1 имеются сепараторы для:

1. Отделения механических включения.

2. Для удаления из пара капельножидкой фазы.

3. Для удаления микроорганизмов.

7. Что правильно:

1. Воду для инъекций используют свежеприготовленную;

2. Хранят при температуре от 5 до 10 ?С.

3. Хранят при температуре от 80 до 95 ?С.

8. Пирогенными веществами называют продукты:

1. Жизнедеятельности микроорганизмов.

2. Распада микроорганизмов.

3. Погибшие микробные клетки.

4. Жизнеспособные микроорганизмы.

9. Пирогенные вещества разрушаются при:

1. Кипячении в течение 6 ч.

2. Стерилизации при температуре 132 ?С в течение 30 мин.

3. Нагревании в суховоздушных стерилизаторах при температуре 250 ?С в течение 30 мин.

10. Вода для инъекций должна быть:

1 Стерильна. 2. Апирогенна.