ГЛАВА 22. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В плазме крови человека существуют следующие виды липидов:

•  триглицериды, фосфолипиды и холестерин, находящиеся в форме липопротеидов, т.е. в связанной с белками форме;

•  свободные жирные кислоты, не связанные с белками.

Все липопротеиды подразделяют на следующие классы: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности - ЛПОНП, липопротеиды промежуточной плотности - ЛППП, липопротеиды низкой плотности - ЛПНП и липопротеиды высокой плотности - ЛПВП (табл. 22-1).

Таблица 22-1. Основные характеристики липидов плазмы крови

Помимо описанных выше классов липопротеидов, выделяют липопротеиды A, которые по своей структуре идентичны ЛПНП, но в отличие от последних, содержат апо (а), связанный дисульфидным мостиком с апо В-100. Считают, что липопротеиды A - независимый фактор риска ИБС. Обладающие атерогенностью окисленные формы липопротеиды A образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. Они обладают структурным сходством с плазминогеном, благодаря чему их считают конкурентными антагонистами последнего, что связано с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий.

По подвижности при электрофорезе в агарозном геле липопротеиды подразделяют на: альфа-липопротеиды - ЛПВП, бета-липопротеиды - ЛПНП и ЛППП, пре-бета-липопротеиды - ЛПОНП и липопротеиды A.

Гиперлипидемии - состояния, сопровождающиеся патологическим повышением уровня липидов плазмы крови. Они вносят существенный вклад в развитие атеросклероза. Профилактика и лечение последнего - одна из важнейших задач современной медицины, так как сосудистые поражения атеросклеротического генеза остаются основной причиной смерти и инвалидизации населения как мужского, так и женского пола в развитых и развивающихся государствах. Кроме того, важно помнить, что другим неблагоприятным последствием гиперлипидемии может быть острый панкреатит, особенно при значительном повышении уровня триглицеридов. При увеличении уровня холестерина говорят о гиперхолестеринемии, триглицеридов - о гипертриглицеридемии. Под комбинированной гиперлипидемией понимают одновременное повышение холестерина и триглицеридов. Термины «гиперлипидемия» и «гиперлипопротеидемия» - обобщающие.

В зависимости от увеличения и соотношения концентрации в плазме крови различных классов липопротеидов выделяют типы гиперлипидемии в соответствии с классификацией Фредриксона, принятой ВОЗ (табл. 22-2).

Гиперлипидемия того или иного типа - по существу, лабораторный феномен, а не клинический синдром или нозологическая форма. Недостатком этой классификации служит то, что она не учитывает уровень антиатерогенных ЛПВП и не отражает этиологических моментов гиперлипидемии.

Клиническая классификация гиперлипидемий предполагает выделение первичных и вторичных форм (табл. 22-3).

Таблица 22-2. Классификация гиперлипопротеидемий

Таблица 22-3. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий

Вторичные гиперлипидемии осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых ЛС, поэтому в подобных случаях ведущее значение принадлежит диагностике и лечению основного заболевания. Причём эффективность терапии находится в прямой зависимости с позитивными сдвигами липидного спектра крови. Больным с необратимыми органическими изменениями (биллиарный цирроз печени, хронические заболевания почек) может потребоваться гиполипидемическая терапия.

Первичные гиперлипидемии, в свою очередь, подразделяют на моногенные и полигенные. Первичные полигенные гиперлипидемии включают подавляющее большинство всех гиперлипидемий (банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, часто встречаемые в повседневной практике). Термин «полигенные гиперлипидемии» подразумевает роль наследственной предрасположенности, но последняя определяется не какой-либо конкретной локальной генетической аномалией, а совокупностью генетических факторов, идентификация которых весьма затруднительна. В происхождении первичной полигенной гиперлипидемии большое значение имеют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, ожирение. Её выявление и коррекция - основные задачи профилактики (как первичной, так и вторичной) атеросклеротического поражения сосудов.

Лечебная тактика при нарушениях липидного обмена должна в первую очередь включать диетические рекомендации и изменение образа жизни, воздействие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие, как артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. У большинства больных фармакотерапию начинают после периода строгой диеты (как минимум в течение месяца). Исключение составляют пациенты с семейной гиперхолестеринемией и семейной комбинированной гиперлипидемией, у которых диету и препараты назначают одновременно. Важно также помнить, что при ряде заболеваний целевые уровни общего холестерина и ЛПНП могут отличаться от таковых для популяции в целом. Так, при ИБС целевой уровень общего холестерина - менее 5,0 ммоль/л (норма для здорового человека менее 6,2 ммоль/л), ЛПНП - менее 2,5 ммоль/л (при норме менее 4,0 ммоль/л), а условием для начала фармакотерапии считают уровень ЛПНП выше 3,0 ммоль/л.

Известно, что снижение уровня ЛПНП и повышение ЛПВП останавливает прогрессирование атеросклероза и даже может вызвать обратное его развитие. Показано, что приём статинов снижает риск инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, инсульта и общую смертность.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

К гиполипидемическим относят лекарственные препараты, способные снижать уровень триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, положительным также выступает свойство повышать уровень ЛПВП. Все известные гиполипидемические препараты можно подразделить на следующие группы:

•  статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и др.);

•  эзетимиб;

•  фибраты - производные фиброевой кислоты (клофибрат , гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, этофибрат);

•  секвестранты жёлчных кислот - анионообменные смолы (колестирамин, колестипол);

•  никотиновая кислота;

•  препараты омега-3-жирных кислот (омакор*).

Представители разных групп гиполипидемических препаратов могут иметь некоторые отличия по характеру и степени выраженности влияния на липидный спектр крови (табл. 22-4).

Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов

22.1. СТАТИНЫ (ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ)

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) - наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, радикально изменившая подход к профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Первый представитель этой группы, ловастатин, был получен в 1979 г. из культуры грибка Monascus ruber и применяется для лечения атеросклероза с 1987 г. Позднее полусинтетическим путём были получены симвастатин и правастатин, синтетическим - флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, статины тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - промежуточный продукт синтеза холестерина в гепатоцитах. При угнетении образования холестерина и, как следствие, обеднении им печени повышается активность ЛПНПрецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей степени - ЛПОНП и ЛППП. В результате отмечают заметное уменьшение концентрации ЛПНП и холестерина в сыворотке крови, а также умеренное снижение содержания ЛПОНП и триглицериды. Одновременно снижение активности указанного фермента приводит к снижению синтеза биологически активных веществ - изопреноидов, что, вероятно, и лежит в основе так называемых «плейотропных» эффектов статинов, а именно, противовоспалительного, антипролиферативного и способности улучшать функцию эндотелия. Эффект развивается медленно (через 1-2 мес после начала лечения) и проходит после отмены препарата, поэтому, как правило, необходима длительная (пожизненная) терапия.

Фармакокинетика

Основные различия между статинами внутри группы лежат именно в области фармакокинетики. Ловастатин, симвастатин - пролекарства, тогда как аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин - исходно активные соединения. Для всех статинов характерно связывание с белками крови более 95%, исключение - правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов Т_1/2 составляет порядка 2-3 ч, для аторвастатина - 15 ч. Кроме того, каждый из препаратов отличают свои особенности всасывания, метаболизма и выведения, представленные в таблице 22-5.

Характерной особенностью фармакокинетики статинов выступает выведение их с жёлчью на 90% и более.

Область применения (показания)

Статины - препараты выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями, уступающие фибратам только по влиянию на триглицериды. Показано, что они снижают суммарный риск летальных исходов от всех кардиоваскулярных причин и должны быть назначены всем пациентам с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе пожилым. Более того, статины применяют как средства вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и перенесённый инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических сосудов и при перенесённом инсульте. Польза от терапии статинами доказана даже при исходно нормаль-

Таблица 22-5. Ферменты биотрансформации и транспортёры, принимающие участие в фармакокинетике статинов

Примечание: «+» - является субстратом, «-» - не является субстратом.

ном уровне липопротеидов, однако более явный эффект наблюдают у пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л.

Высокая эффективность и безопасность применяемых в настоящее время статинов продемонстрирована в ряде крупных длительных многоцентровых исследований. Эффективность правастатина при первичной профилактике ИБС показана в западно-шотландском исследовании WOSCOPS у 6595 человек с гиперлипидемиями. Терапия препаратом в дозе 40 мг привела к снижению холестерина на 20%, ЛПНП - на 26%, уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Кроме того, правастатин был изучен в исследованиях PROSPER, CARE, LIPID, суммарно на более чем 25 000 пациентов. Симвастатин изучался в скандинавском исследовании 4S у 4444 больных, половина из которых получали симвастатин, другая половина - плацебо, отмечена высокая эффективность препарата и относительное снижение риска коронарной смертности на 42% и общей смертности на 30%. В других исследованиях Heart Protection Study, A to Z приняли участие ещё 25 000 больных. Применение аторвастатина также основано на убедительном количестве пациентов, вошедших в исследования ASCOT, CARDS, PROVE-IT, TNT. В исследования, посвященные ловастатину и флувастатину, вошло менее 10 тыс человек, тогда как многоцентровые исследования розувастатина и питавастатина не закончены к моменту написания данного учебника.

Применение статинов при отдельных состояниях

При остром коронарном синдроме, как с подъёмом сегмента ST, так и без него, применение статинов оправдано для более успешной вторичной профилактики, но должно начинаться после стабилизации состояния больного (примерно на 7-й день). Выигрышным вариантом здесь служит назначение аторвастатина, так как именно его эффективность и безопасность при остром коронарном синдроме доказана в исследовании PROVE-IT. При этом нельзя считать статины методом лечения развившегося острого коронарного синдрома. Исследование CARDS показало высокую эффективность и безопасность аторвастатина при сахарном диабете. Существуют противоречивые данные о применении статинов у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка, ожидается, что более точный ответ будет получен по завершении исследований CORONA и GISSI-HF. Ряд сообщений позволяет предполагать потенциальную пользу от статинов при ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка (так называемая диастолическая дисфункция левого желудочка). Существуют данные

о пользе от приёма статинов при хронической обструктивной болезни лёгких.

Режим дозирования

Статины назначают один раз в день во время ужина, благодаря чему угнетение синтеза холестерина происходит в ночное время, когда этот процесс наиболее активен. Начальная доза препарата - 20 мг, с последующим поэтапным увеличением, в случае необходимости, максимум до 80 мг или же снижением до 10 мг в день. Информация по режиму дозирования статинов представлена в табл. 22-6.

Таблица 22-6. Режим дозирования статинов

Противопоказания

Статины абсолютно противопоказаны при активных заболеваниях печени (при стойком повышении печёночных ферментов), у беременных (описано тератогенное действие в виде нарушения развития ЦНС, аномалии губ в I триместре беременности) и при кормлении грудным молоком. С особой осторожностью следует применять статины у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У пациентов с гипотиреозом перед назначением данных препаратов должно быть проведено соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии, однако показана безопасность розувастатина.

Побочное действие

К наиболее важным побочным эффектам статинов относят повышение печёночных ферментов, реже - гепатит, миопатию и миозит, крайне редко - рабдомиолиз. Вероятным механизмом их токсического влияния на мышцы служит угнетение синтеза коэнзима Q в поперечной мускулатуре. Метод лабораторной оценки повреждения мышц - определение уровня креатинфосфокиназы. Кроме того, статины могут вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Для них характерно гепатотоксическое

действие, проявляющееся чаще всего повышением уровня трансаминаз (аспартат аминотрансферазы, аланин аминотрансферазы) в плазме крови. В последнее время появились данные о том, что статины могут вызывать бессимптомную протеинурию, периферическую нейропатию (в виде полиневритов), токсический панкреатит. Возникновение сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отёк и анафилаксию) отмечают нечасто. Тяжёлые нежелательные лекарственные реакции при приёме статинов наблюдают сравнительно редко (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс человек в год). Однако, широкое применение данных препаратов, наблюдаемое в последние годы, означает, что небольшому проценту реально может соответствовать большое число больных. Именно поэтому при выборе внутри группы предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA за 2003-2004 гг., наименьшее число случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее - при применении симвастатина и розувастатина.

Методы контроля безопасности лечения. Оценку активности трансаминаз и креатинфосфокиназы следует провести до лечения, повторить через 2-3 нед, 2-3 мес и далее каждые 6-12 мес или чаще. Статины отменяют при стойком повышении аланин аминотрансферазы и/или аспартат аминотрансферазы более чем в 3 раза, при активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз превышающей нормальную, или при тяжёлых симптомах поражения мышц.

Взаимодействие

К препаратам, повышающим риск побочных эффектов, относят фибраты, никотиновую кислоту (в дозах, применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие цитостатики, а также мощные ингибиторы CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, азоловые антимикотики. При совместном использовании указанных препаратов со статинами необходим тщательный контроль активности креатинфосфокиназы. Так, церивастатин был запрещён FDA в 2002 г. в связи с развитием более 100 случаев смерти от рабдомиолиза, большая часть которых связана с комбинацией церивастатина с гемфиброзилом.

22.2. ЭЗЕТИМИБ

Эзетимиб - селективный ингибитор всасывания холестерина в тонкой кишке за счёт угнетения активности соответствующего транс- портёра NPC1L1.

Фармакокинетика

Эзетимиб - пролекарство. После всасывания он метаболизируется до фармакологически активного эзетимиб-глюкуронида. В плазме большая часть (90%) препарата и его метаболита связывается с белками. Выведение происходит в основном через кишечник.

Он рекомендован для добавления к лечению диетой и статином при первичной гиперхолестеринемии, но может применяться самостоятельно, например, в случаях, когда статины противопоказаны. Его также используют как дополнение к диете при семейной ситостеролемии.

Противопоказания: кормление грудью, возраст до 10 лет; с осторожностью применять при заболеваниях печени, у беременных. К числу побочных эффектов относят диспепсию, головную боль, слабость, миалгию. У 4,5% пациентов, принимавших эзетимиб, отмечено развитие депрессии. Реже описаны реакции гиперчувствительности, токсический гепатит, токсический панкреатит. Очень редко могут встречаться тромбоцитопения, миопатия и рабдомиолиз. Стандартная доза - 10 мг один раз в день.

22.3. ФИБРАТЫ

Фибраты - производные фиброевой кислоты. Первым препаратом данной группы был клофибрат, широко применяемый в 60-70-е гг., но затем вытесненный препаратами второго поколения: гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом, фенофибратом.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты ускоряют катаболизм ЛПОНП, повышая активность липопротеидлипазы, при этом угнетается синтез ЛПНП и усиливается выделение холестерина с жёлчью. В связи с преимущественным воздействием фибратов на метаболизм ЛПОНП результатом служит понижение уровня триглицеридов (на 20-50%). Уровень холестерина и ЛПНП снижается на 10-15%, содержание ЛПВП несколько увеличивается.

Один из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, - противоречивость данных об их влиянии на отдалённый прогноз (нет данных, подтверждающих увеличение выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов).

Фармакокинетика

Фибраты хорошо всасываются из ЖКТ. Гемфиброзил метаболизируется с образованием 4 метаболитов. Фенофибрат - пролекарство, которое в тканях превращается в финофиброевую кислоту. Новая лекарствен-

ная форма микронизированного фенофибрата - капсулы ретард - имеют улучшенные фармакокинетические показатели для препаратов пролонгированного действия, позволяющие назначать их один раз в сутки. Ципрофибрат отличает самый большой период полувыведения - около 48 ч, а по другим данным, конечный период полувыведения равен 80- 120 ч. В отличие от статинов, они выводятся в основном почками.

Показания к применению

Фибраты можно рассматривать как препараты выбора при концентрации триглицеридов более 10 ммоль/л и у больных с редко встречающейся гиперлипидемии III типа. При гиперлипидемии IIa, IIb, IV и V их применяют при недостаточной эффективности диеты и как препараты второго ряда (после статинов).

Режим дозирования фибратов представлен в табл. 22-7.

Таблица 22-7. Режим дозирования фибратов

Противопоказания

Алкоголизм, болезни жёлчевыводящих путей, тяжёлые поражения печени и почек, беременность и кормление грудным молоком.

Побочное действие

Фибраты обычно хорошо переносятся. К существенным побочным эффектам клофибрата относят увеличение литогенности жёлчи и повышение риска заболеваемости желчнокаменной болезнью, аритмогенный эффект, снижение либидо, в связи с этим в настоящее время его не применяют. Для гемфиброзила и других современных фибратов характерны расстройства пищеварения, головная боль, головокружение, кожные высыпания, иногда мерцание предсердий, редко - угнетение кроветворения, миозит, нарушения зрения.

Взаимодействие

Фибраты в ряде случаев могут потенцировать эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина), в связи с чем дозировки последних

рекомендуют уменьшить вдвое. Потенциально опасна комбинация фибратов с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) из-за повышения риска миопатии и рабдомиолиза.

22.4. СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ

Секвестранты жёлчных кислот (колестирамин и колестипол) - анионообменные смолы (полимеры), нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике.

Механизм действия

Механизм действия: секвестранты жёлчных кислот связывают жёлч- ные кислоты в просвете кишечника и препятствуют их реабсорбции. Это приводит к дополнительному образованию жёлчных кислот из холестерина в печени. В результате происходит повышение активности ЛПНПрецепторов печени и захват холестерина ЛПНП из крови. При этом концентрация триглицеридов либо не меняется, либо увеличивается.

Показания

Гиперлипидемии, в частности тип IIa, в случае недостаточного эффекта диеты и других мер; зуд, связанный с частичной обструкцией жёлчевыводящих путей и первичным билиарным циррозом.

Противопоказания

Полная обструкция желчевыводящих путей, фенилкетонурия и беременность.

Побочное действие

Могут вызывать запор, реже диарею, также тошноту, рвоту. Иногда отмечают гипертриглицеридемию. Могут вызывать недостаток витаминов А, D и К.

Взаимодействие

Возможно снижение всасывания других ЛС, поэтому их необходимо принимать за 1 ч до или через 4-6 ч после приёма секвестрантов жёлчных кислот. Угнетают всасывание жирорастворимых витаминов

(А, D и К).

22.5. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Никотиновую кислоту (ниацин) относят к витаминам группы В (витамин РР, или В₃), при этом гиполипидемический эффект проявля-

ется в дозах, заметно превышающих потребность в ней как в витамине. Использование никотиновой кислоты в терапии гиперлипидемии ограничено высокой частотой побочных эффектов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия никотиновой кислоты заключается в ингибировании в печени синтеза ЛПОНП и в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Наиболее выраженное влияние данный препарат оказывает на содержание триглицеридов, снижающееся в среднем на 20-50%, менее выражено влияние на холестерин, уровень которого уменьшается на 10-25%. Особо следует отметить способность никотиновой кислоты повышать уровень ЛПВП на 15-30%. Возможно, это связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и особенно апопротеида АI, который входит в их состав. В отличие от большинства гиполипидемических средств, эффект никотиновой кислоты развивается сравнительно быстро - в течение первых 4-5 дней.

Фармакокинетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на данный процесс. В печени она превращается в фармакологически активный метаболит - никотинамид, а тот, в свою очередь, метаболизируется путём метилирования в неактивный метаболит - метилникотинамид. Более 88% никотиновой кислоты экстретируется с мочой. Период полувыведения равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками крови. Данный препарат в дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, в малой степени подвергается метаболизму в организме, а его экскреция происходит исключительно через почки и в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожилого возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождаться развитием артериальной гипертензии.

Показания к применению и режим дозирования

Основное показание - применение в качестве дополнения к препарату из группы статинов или при невозможности использования последних. Обычные терапевтические дозы никотиновой кислоты составляют от 1,5 до 3 г. Реже применяют более высокие дозы (до 6 г в сутки). Нередко на фоне обычных терапевтических доз препарата проявляются его сосудорасширяющие свойства, клинически выражающиеся в гиперемии лица, головной боли, кожном зуде, тахикардии.

Со временем к вазодилатирующему эффекту никотиновой кислоты развивается толерантность, что позволяет в ряде случаев поэтапно увеличивать дозы. Рекомендуемая начальная доза - 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед для выхода на терапевтический уровень. В случаях, когда больные прерывают приём препарата на 1-2 дня, чувствительность рецепторов к нему восстанавливается, и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект никотиновой кислоты уменьшается при её приё- ме после еды, а также в сочетании с небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты.

Помимо обычной кристаллической никотиновой кислоты, известны её препараты пролонгированного действия, например эндурацин*. Эти препараты обладают преимуществом в плане лёгкости дозирования и меньшей выраженности побочных эффектов, связанных с вазодилатирующим свойством. Однако безопасность пролонгированных форм изучена недостаточно.

Противопоказания

Артериальные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, подагра и бессимптомная гиперурикемия, сахарный диабет, беременность и период лактации.

Побочное действие

При применении никотиновой кислоты часто отмечают покраснение лица, головокружение, что связано с вазодилатирующим действием препарата. Она может повышать активность трансаминаз, вызывать сухость кожи, зуд. Нередко возникают диспепсические нарушения (снижение аппетита, понос, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм), реже - бессонница, тахикардия, периферические отёки. Под влиянием никотиновой кислоты возможно повышение уровня мочевой кислоты и развитие обострения подагры, также может возникнуть гинекомастия и тяжёлые поражения печени. Иногда отмечают удлинение протромбинового времени и снижение числа тромбоцитов.

Взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать эффект гипотензивных препаратов с возможным внезапным резким снижением АД. При совместном применении с пероральными сахароснижающими препаратами эффективность последних может снижаться. Кроме того, как уже указывалось, никотиновая кислота повышает риск развития миопатии при приёме статинов.

22.6. ПРЕПАРАТЫ ОМЕГА-3-ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Препараты омега-3-жирных кислот (в основном, эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) можно использовать для снижения уровня триглицеридов как альтернативу фибратам и в качестве дополнения к статинам в случае, когда комбинированная гиперлипидемия не под- даётся лечению только последними. Существуют готовые препараты эфиров омега-3-жирных кислот и морских омега-3-триглицеридов. Таким образом, к показаниям можно отнести гиперлипидемии IIb и III в дополнение к диете и статину, гипертриглицеридемию. С осторожностью их следует применять при геморрагических диатезах, терапии антикоагулянтами, болезнях печени, у беременных. Кормление грудью является противопоказанием. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдают нарушения пищеварения, реже - извращение вкуса, головокружение, головную боль, поражение печени, реакции гиперчувствительности, гипергликемию, очень редко - артериальную гипотензию, лейкоцитоз.

22.7. ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ И ОЦЕНКА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ. ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Необходимо помнить, что фундамент лечения пациента с любым типом гиперлипидемии - диетические мероприятия: употребление в пищу свежих овощей и фруктов, хлеба грубого помола, злаков, молочных продуктов с низким содержанием жира, нежирных сортов мяса, рыбы. Для большинства пациентов диета - самостоятельный начальный метод лечения, а для некоторых - даже достаточный. Однако существуют ситуации, когда стартовая терапия не ограничивается диетой, а сразу включает назначение гиполипидемических средств: изначально слишком высокая концентрация ЛПНП и/или высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (табл. 22-8). Во всех остальных случаях фармакотерапию назначают только при недостаточной эффективности диеты. Выбор гиполипидемического препарата зависит от вида гиперлипидемии.

•  Препараты выбора при лечении гиперхолестеринемии - статины. При их недостаточной эффективности может быть добавлен эзетимиб или анионообменные смолы.

•  При гипертриглицеридемии предпочтительно использование фибратов, альтернативным методом служит назначение омега-3-жир- ных кислот.

• При комбинированной гиперлипидемии фармакотерапию начинают с назначения статинов. К лечению могут быть добавлены фибраты, никотиновая кислота, омега-3-жирные кислоты.

Таблица 22-8. Значения холестерина липопротеидов низкой плотности в различных группах больных

* К эквивалентам ИБС относят: атеросклероз периферических артерий, артерий головного мозга, аневризму брюшного отдела аорты.

** К факторам риска относят: возраст (для мужчин более 45 лет, для женщин более 55 лет или ранняя менопауза при отсутствии заместительной гормональной терапии), семейный анамнез (ближайшие родственники больных с ранним началом ИБС: у мужчин моложе 55 лет, у женщин - 65 лет), курение, АД выше 140 и 90 мм рт.ст., низкаую концентрацию ЛПВП, сахарный диабет.

Необходимо помнить, что комбинации статинов с фибратами и никотиновой кислотой повышают риск побочных эффектов, включая рабдомиолиз, и поэтому должны использоваться с осторожностью. Гемфиброзил не следует применять одновременно со статинами из-за существенного повышения риска токсичности.

По достижении эффективной дозы гиполипидемического препарата (или комбинации препаратов) лечение продолжают длительно, часто необходим пожизненный приём препарата, а при его отмене наблюдают «рецидив» заболевания. Критерий эффективности терапии гиперхолестеринемии - достижение так называемого целевого уровня холестерина ЛПНП, который различается в разных группах пациентов (см. табл. 22-8).