Оглавление

Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.
Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.
ГЛАВА 21. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

ГЛАВА 21. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

21.1. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

К лекарственным средствам этой группы относятся гепарины с молекулярным весом от 10 000 до 16 000 дальтон - естественный проти- восвёртывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками, и полусинтетические низкомолекулярные гепарины 4000-6000 дальтон (дальтепарин натрия, нодропарин, парнапарин, ревмпарин, эноксапарин), их производные и антитромбин III.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Гепарин натрия блокирует почти все факторы свёртывания, связаные с сериновыми протеазами, обладает выраженной антитромбиновой активностью, нарушает переход протромбина в тромбин и угнетает активность тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно повышает фибринолитические свойства крови.

При соединении с гепарином натрия активность антитромбина III возрастает до 700 раз. Активированный антитромбин III подавляет серинпротеазы, к которым принадлежат факторы свёртывания ХПа, ХГа, Ха, VIIa,IIа.

Гепарин натрия в больших дозах инактивирует образовавшийся в избытке тромбин и предотвращает образование фибрина из фибриногена, умеренно снижает агрегацию тромбоцитов. Повышает активность липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хиломикронов из плазмы крови.

Действие гепарина натрия зависит от его концентрации в плазме: если она ниже 0,1 ЕД/мл, то препарат вызывает торможение фактора свёртывания X, уменьшает гиперкоагуляцию, не изменяя времени свёртывания плазмы крови.

В концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл гепарин натрия вызывает гипокоагуляцию, уменьшает время свёртывания, препятствуя увеличению тромба. Это действие опосредуется естественным антикоагулянтом антитромбином III, связывающим тромбин и другие факторы свёр- тывания.

В концентрации более 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин натрия увеличивает протромбиновое время, а в концентрации 1 ЕД/мл (при дозах более 100 тыс. ЕД/сут) обладает антитромбиновым эффектом и блокирует агрегацию тромбоцитов. Гепарин натрия оказывает антиатеросклеротический (за счёт снижения холестерина и бета-липопротеидов сыворотки), аналгезирующий, противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других гипогликемических препаратов), диуретический и калийсберегающий эффекты. Подавляет гиалуронидазу, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона. Тормозит реакцию антиген-антитело, уменьшает активность комплемента, усиливает окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин натрия снижает сосудистое сопротивление за счёт расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий. При использовании в больших дозах снижает гематокрит, вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает число ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Препарат увеличивает функцию щитовидной железы, уменьшает связь тироксина с белками. Уровень тиреотропного гормона при этом снижается.

Низкомолекулярный гепарин получают из стандартного гепарина натрия методом дополимеризации в специальных условиях. Большинство низкомолекулярных гепаринов обладают выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой в отношении IIа. АнтиХа активность (антиагрегантная активность) их более выражена, чем влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), что отличает их от нефракционированного стандарта гепарина.

Таким образом, низкомолекулярный гепарин связывает антитромбин, вследствие чего подавляет некоторые факторы свёртыва- ния, и в первую очередь фактор Ха, незначительно подавляет тромбин, слабо влияет на адгезию тромбоцитов и систему фибринолиза и оказывает положительное влияние на сосудистую стенку. Благодаря более суженному механизму действия на свёртывающую систему низкомолекулярные гепарины вызывают меньшее число побочных реакций.

Антитромбин III в виде лиофилизированнного сухого активного вещества идентичен кофактору гепарина, в отличие от последнего он не содержит ни пирогенных веществ, ни консервантов. Механизм его действия и фармакологические эффекты соответствуют реакции антитромбин + тромбин.

Фармакокинетика

Гепарин натрия практически не абсорбируется из ЖКТ, хорошо всасывается после в/м и п/к введения. Не проходит через плаценту и в грудное молоко. Объём распределения 40-100 мл/кг. Значительно связывается с липопротеинами, меньше - с фибриногеном, макроглобулинами, незначительно - с альбуминами плазмы. Препарат метаболизируется в ЭПР печени, почек, соединительной ткани до урогепарина с незначительной антикоагулянтной активностью. В неизменённом виде элиминируется почками лишь при в/в введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5-2,0 мл/мин) и период полувыведения (30-150 мин) зависят от дозы. Период полувыведения меньше у мужчин, чем у женщин, укорачивается у курильщиков, резко снижается при тромбоэмболии лёгочной артерии и незначительно - при венозных тромбозах, остром гепатоцеллюлярном некрозе, может увеличиваться при резких нарушениях функции почек, печени.

Максимальная концентрация низкомолекулярных гепаринов достигается через 3 ч после подкожного введения. Период полувыведения колеблется от 2 до 4 ч и зависит от формы введения препарата. Активность в отношении фактора Ха отмечается в течение 18 ч, в отношении IIa - незначительна и достигает максимума через 3 ч после введения низкомолекулярного гепарина.

Показания к применению и режим дозирования

Гепарин натрия применяется для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий, тромбоэмболий лёгочной артерии. Он показан для профилактики и лечения артериальных тромбоэмболий у больных с пороками сердца, мерцанием предсердий. Препарат рекомендуется в начальных стадиях ДВС-синдрома, для профилактики тромбозов и эмболий у больных с протезами клапанов сердца, стенокардией, инфарктом миокарда. Гепарин - средство выбора для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных.

Низкомолекулярные гепарины показаны для лечения и профилактики тромбоэмболической болезни, особенно в хирургической и ортопедической практике, для профилактики свёртывания крови при гемодиализе, при лечении острой и хронической почечной недостаточности.

Антитромбин III показан при его врождённой или приобретённой недостаточности, при тяжёлых нарушениях функции печени, желтухе, коагулопатиях, для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Режим дозирования зависит от характера заболевания и характера пути введения (табл. 21.1).

Таблица 21.1. Длительность действия гепарина натрия при разных путях введения

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Гепарин натрия вызывает геморрагические побочные эффекты. Применение в профилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлых кровотечений. Риск геморрагий увеличивается при прерывистом применении гепарина натрия в больших дозах, в/в введении, длительном (более 2-3 нед) применении. Если нет факторов риска, кровотечения после отмены гепарина натрия быстро прекращаются и необходимость применения противосвёртывающих средств возникает редко.

Аллергические реакции наблюдаются редко и не носят тяжёлого характера, проявляются головной болью, артралгиями, миалгиями, крапивницей, кожным зудом на 3-7-й день лечения, при повторных назначениях гепарина натрия после 5-7-дневного перерыва.

Преждевременная отмена гепарина натрия способствует развитию повторных тромбозов.

Влияние гепарина натрия на соединительную ткань может обусловливать локальное, а иногда генерализованное выпадение волос, реже - их побеление (обычно необратимое). Эти проявления возникают чаще всего на 3-20-й нед лечения и могут длиться 3-25 нед. Алопеция, как правило, проходит через 1-2 мес после отмены препарата.

Быстрое в/в струйное введение гепарина натрия в больших дозах может вызвать кратковременное снижение АД. Действие препарата на мукополисахариды ЖКТ иногда сопровождается учащением стула до 2-4 раз в сутки, сохраняющимся на протяжении нескольких дней после прекращения применения. При в/м введении гепарина натрия возможно локальное нарушение кожной чувствительности.

Антитромбин III не содержит вируса гепатита и ВИЧ. Редко на введение препарата может отмечаться повышение температуры тела.

Абсолютным противопоказанием к применению гепарина натрия является любое заболевание, которое сопровождается кровотечением или кровоизлиянием (исключая ДВС-синдром и инфаркты внутренних органов) опухолевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой системы, геморроидальное кровотечение, наличие крови в спинномозговом канале, коагулопатии, тромбоцитопатии, некоторые системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, поражения печени

и почек. Гепарин натрия противопоказан при заболеваниях и состояниях с принципиально высоким риском кровотечений и кровоизлияний (язвенная болезнь, опухоли ЖКТ, лёгких и мочеполовой системы, бронхоэктазы, туберкулёз), при злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими показателями АД, непереносимости гепарина натрия.

Факторами риска являются: повышенная проницаемость капилляров, тяжёлая форма сахарного диабета с распространенными ангиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга с частыми нарушениями мозгового кровообращения, тяжёлые поражения печени и почек без нарушений гемокоагуляции, острая аневризма сердца и перикардит на фоне инфаркта миокарда, стабильное АД выше 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексия, возраст более 70-80 лет, ближайший послеродовой и послеоперационный периоды.

Взаимодействие

Нежелательно смешивать гепарин натрия в инфузионных растворах с другими ЛС из-за часто возникающего фармацевтического взаимодействия. Гепарин натрия несовместим с гентамицином, стрептомицином, цефалоспоринами, гидрокортизоном, адреномиметиками, антигистаминными ЛС, папаверином, инсулином, витамином С. Некоторые антибиотики (тетрациклины, антибиотики полипептидной структуры) могут снизить эффект гепарина натрия в организме. Препарат уменьшает связь с белками пропранолола, верапамила и хинидина. При применении гепарина натрия с карбенициллином, аспирином и другими противовоспалительными ЛС увеличивается риск кровотечений, а комбинация с последними и глюкокортикоидами, кроме того увеличивает риск ульцерации и кровотечений в ЖКТ. Оральные контрацептивы уменьшают антикоагулянтный эффект гепарина натрия.

Контроль эффективности и безопасности

Эффективность лечебного применения гепарина натрия оценивается по времени свёртывания, активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) или тромбоэластограмме. Эффективность профилактических доз гепарина натрия оценивается по коагулограмме, а безопасность - по времени свёртывания. При применении средних доз препарата время свёртывания определяется не реже 2 раз в день, а при применении низких доз - 1 раз в 3 дня на высоте действия средней дозы. Дробное введение гепарина натрия при наличии факторов риска кровотечения требует исследования времени свёрты- вания перед каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности

применения гепарина натрия необходимо тщательное наблюдение за ранними признаками геморрагического синдрома (исследование мочи на эритроциты).

Новые прямые антикоагулянты

1. Селективные ингибиторы активированного фактора Х.

•  Прототипом препаратов данной группы является гепарин натрия, в молекуле которого имеется участок пентасахаридной последовательности, где происходит связь с антитромбином. Выделение данной последовательности и её химическая модификация привели к созданию нового класса антитромботических препаратов - селективных ингибиторов активированного фактора Х (Ха) или синтетических пентасахаридов. Основной идеей создания ЛС этого класса является блокирование центрального в формировании тромбина энзима - фактора Х. В настоящее время применяется один представитель данной группы - фондапаринукс.

•  Связываясь с антитромбином, фондапаринукс повышает ингибиторный потенциал последнего в отношении фактора Ха примерно в 300 раз. При необратимом взаимодействии антитромбина и фактора Ха молекула фондапаринукса освобождается и быстро связывается с новой молекулой антитромбина.

•  Вводится подкожно, биодоступность достигает 100%, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч, T1/2 - 17 ч. Не метаболизируется. Выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения возрастает в два раза при почечной фильтрации менее 30 мл/мин.

•  Показания к применению. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий после ортопедических операций. Назначается один раз в день не ранее чем через 6 ч после операции, в противном случае возрастает риск кровотечений. Длительность терапии 5-11 дней. Назначение на срок менее 5 сут менее эффективно для профилактики тромбоэмболий.

•  Побочные эффекты. Кровотечения развиваются в 2-3% случаях. Отмечаются анемия, тромбоцитопения, артериальная гипотензия, диспепсические явления. Основными противопоказаниями являются любые кровотечения или состояния, опасные по развитию кровотечений (диссекция аорты, диабетическая ретинопатия), тяжёлая почечная недостаточность, спинномозговая анестезия, печёночная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертония. Данных о возможности применения препарата во время беременности или кормления нет.

•  Фармакокинетическое взаимодействие не описано. Возможно усиление противосвёртывающего действия при назначении с любыми антитромботическими препаратами.

•  Фондапаринукс не влияет на основные параметры коагуляции (протромбиновое время, АЧТВ), поэтому мониторинг состояния свёртываемости крови не проводят. Контролируют уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, наличие микрогематурии.

2. Прямые ингибиторы тромбина. Связывают тромбин, находящийся в свободном состоянии и связанный с тромбом. Удлиняют АЧТВ. Снижают тромбин-опосредованную агрегацию тромбоцитов. Вводятся внутривенно. Проводятся клинические испытания пероральных ЛС данной группы. Лепирудин - рекомбинантный гирудин. Показан при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Бивалирудин - в меньшей степени вызывает кровотечения, чем гепарин натрия. Основное показание - коронарная баллонная ангиопластика как альтернатива гепарину и/или ингибиторам GPIIb/IIIa-рецепторам.

21.2. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

К непрямым антикоагулянтам относят призводные индандиона (фенилин) и кумарина (варфарин, аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что связано с длительностью его действия.

Антикоагулянты непрямого действия непосредственно влияют на превращение витамина К и, следовательно, на коагулянтную активность витамин К-зависимых факторов свёртывания крови - протромбина (II), VII, IX и X. В связи с этим термин «непрямые антикоагулянты» представляется не совсем точным. В зарубежной литературе их называют «антагонистами витамина К» или «пероральными антикоагулянтами».

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Один из этапов синтеза факторов II, VII, IX и X заключается в процессе γ-карбоксилирования, в котором участвует витамин К, превращаясь при этом в свою эпоксидную форму. Под действием эпоксид-редуктазы происходит восстановление эпоксида до витамина К. Блокада этого фермента приводит к прерыванию цикла конверсии витамина К и образованию частично карбоксилированных и декарбоксилированых факторов свёртывания, неспособных полноценно связываться с различными кофакторами в процессе коагуляции.

Двойственность влияния данных ЛС проявляется в подавлении γ-карбоксилирования естественных антикоагулянтов, таких, как про-

теины С и S, т.е. присутствует прокоагулянтное действие. В подавляющем большинстве случаев (за исключением специально оговоренных в разделе «Побочные эффекты») преобладает противосвёртывающее действие. Время до развития противосвёртывающего действия определяется периодом полувыведения витамин К-зависимых прокоагулянтов. Так, начало действия наблюдается через 10-12 ч, что связано с подавлением синтеза фактора VII (Т1/2 - 5-6 ч), т.е. сначала нарушается внешний путь свёртывания крови. Максимальное действие наблюдается через 4-6 сут, когда подавляется образование факторов II (Т1/2 - 48-60 ч), IX (Т1/2 - 28-40 ч) и X (Т1/2 - 40-50 ч).

К другим фармакодинамическим эффектам относят подавления карбоксилирования белков костной ткани, что лежит в основе фетоксического действие этих ЛС. При назначении препаратов детям и взрослым остеогенез не нарушается.

Фармакокинетика

Антикоагулянты непрямого действия на 90-95% абсорбируются при приёме внутрь. Эти ЛС связываются с альбуминами плазмы на 90% и более. Метаболизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с жёлчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и вновь выделяются с мочой и частично с калом. Проникают через плаценту. В грудном молоке обнаруживаются в небольших количествах (табл. 21.2).

Таблица 21.2. Характеристика фармакокинетических параметров антикоагулянтов непрямого действия

Противосвёртывающий эффект антикоагулянтов непрямого действия зависит от целого ряда врождённых и приобретённых факторов. К врождённым факторам относят генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р-450 СYР2С9 и резистентность к варфарину. Известно, что варфарин представляет смесь двух изомеров - S-варфарина и R-варфарина. S-изомер (более сильный антикоагулянт) подвергается окислительному метаболизму. Две точечные (замена одного нуклеотида) мутации в изоферменте СУР2С9 приводят к образованию белков со сниженной активностью, в результате инактивация варфарина протекает медленнее, антикоагулянтный эффект выражен в большей степени, риск развития кровотечений повышен. Распространённость

носительства «медленных» аллелей среди белого населения составляет

6-18%.

Резистентность к варфарину встречается редко, основным проявлением является необходимость назначения чрезвычайно высоких доз (в 10-20 раз выше обычных) препарата для достижения целевого уровня антикоагуляции. Резистентность связана с дефектом рецепторов к варфарину.

Приобретённые факторы изменяют эффективность препарата, оказывая влияние на функцию печени и/или метаболизм витамина К. К первым относят хроническое злоупотребление алкоголя, цирроз печени, тяжёлую сердечную недостаточность, гипертиреоз, лихорадку. Нарушение диеты (длительное голодание, недостаточное питание, анорексия), несбалансированное парентеральное питание в стационаре ведут к снижению поступления витамина К в организм. Диета с повышенным содержанием зелёных овощей, пищевые добавки увеличивает содержание витамина К.

Показания к применению и режим дозирования

Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов при следующих состояниях: мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия лёгочной артерии, механические протезы клапанов сердца, первичная лёгочная гипертензия, антифосфолипидный синдром.

Действие варфарина оценивается по протромбиновому тесту, отражающему активность факторов II, VII и X. Данный тест может быть выражен как протромбиновое время (время свёртывания плазмы в секундах) или протромбиновое отношение (время свёртывания плазмы пациента к времени свёртывания контрольной плазмы в процентах). Тест проводится с использованием тромбопластина (фосфолипидсодержащий очищенный экстракт тканей животных) как активатора процесса коагуляции. В связи с разными способами получения тромбопластина чувствительность теста для определения угнетения факторов свёртывания варьирует. Это приводит к тому, что при использовании разных наборов тромбопластина степень антикоагуляциии будет различаться. В связи с этим ВОЗ рекомендовала стандартизировать тромбопластины с использованием международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ), а протромбиновый тест выражать в показателе международного нормализованного отношения (МНО): МНО = (ПВпац / ПВнор)МИЧ.

МИЧ указывается на партии тромбопластина и обычно находится в интервале 1,1-1,4.

Антикоагулянты непрямого действия назначают таким образом, чтобы удлинить МНО не менее чем в 2 раза. В зависимости от риска тромбообразования целевое значение МНО находится в диапазоне от 2 до 4. МНО в диапазоне 2-3 называют низким режимом антикоагуляции, от 3 до 4 - высоким. МНО определяется каждые 3-5 дней с коррекцией дозы, затем - 1 раз в 3-4 нед. Для достижения быстрой антикоагуляции латентный период действия непрямых антикоагулянтов обычно перекрывают назначением препаратов гепарина натрия, которые отменяют по достижению целевого МНО.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Перед началом терапии необходимо получить от больного сведения о наличии кровотечений в анамнезе и заболеваний, которые могут осложниться кровотечениями (язвенная болезнь, нефролитиаз, колит), получить результаты коагулограммы, узнать уровень гемоглобина и количества тромбоцитов.

Основным побочным эффектом являются кровотечения, которые ежегодно развиваются, по некоторым данным, у 20% пациентов. Риск развития геморрагических осложнений находится в прямой зависимости от степени свёртывания крови, т.е. от значения МНО, поэтому лечение гипокоагуляции направлено на снижение этого показателя (табл. 21.3).

Таблица 21.3. Рекомендации по лечению состояния гипокоагуляции

Свежезамороженную плазму вводят из расчёта 15 мл/кг, возможно назначение цельной крови.

Редко встречающимся, но чрезвычайно опасным осложнением является кожный некроз, состояние, развивающееся в первые дни пос-

ле начала приёма непрямых антикоагулянтов. В основе - подавление синтеза протеина С. Терапия заключается в отмене препаратов или уменьшения дозы на 50-75% (при абсолютных показаниях к непрямым антикоагулянтам) и назначении гепарина натрия. В дальнейшем титрование проводят в течение не менее чем нескольких недель. Обширный некроз или распространение площади поражения требуют отмены непрямых антикоагулянтов.

На втором месте по частоте стоят токсические и аллергические побочные эффекты. Отмечают тошноту, рвоту, понос, иногда может развиваться токсический гепатит. В ряде случаев антикоагулянты непрямого действия могут вызывать головокружение, головную боль.

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы или лейкопении, тромбоцитопении, гемолиза, изредка агранулоцитоза. Иногда отмечаются поражения почек с нефротическим синдромом и протеинурией, а при длительном приёме антикоагулянта - нефропатии с лихорадкой, высыпаниями, а возможно и с поражением печени.

Непереносимость антикоагулянтов непрямого действия часто носит индивидуальный характер: возможна замена производных кумарина препаратами группы индандиона и наоборот.

Антикоагулянты непрямого действия противопоказаны, как правило, в тех же случаях, что и гепарин натрия. Кроме того, их нецелесообразно применять у больных с нарушениями оттока жёлчи, при отсутствии надежного лабораторного контроля и контакта с больными, при тяжёлой недостаточности печени и почек. Относительным противопоказанием является протромбиновый индекс ниже 70%.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие наблюдается с холестирамином (снижение абсорбции непрямых антикоагулянтов), фенилбутазоном, метронидазолом, триметоприм-сульфаметоксазолом, амидароном (ингибирование метаболизма), барбитуратами, рифампицином, карбамазепином (усиление метаболизма).

Фармакодинамическое взаимодействие отмечается со всеми антитромботическими препаратами (повышение риска кровотечения), антибиотиками широкого спектра действия (подавление кишечной микрофлоры, продуцирующей витамин К). Клофибрат, эритромицин и анаболические стероиды усиливают противосвёртывающее действие варфарина за счёт неуточнённых механизмов действия.

Оценка эффективности и безопасности

Для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов непрямого действия используют МНО (см. выше). Рецидив тромбоза/

эмболии может быть обусловлен как субтерапевтической антикоагуляцией (МНО менее 2), так и неадекватным терапевтическим диапазоном МНО. В последнем случае уровень антикоагуляции усиливают, т.е. переходят с низкого на высокий режим.

Периодически требуется исключение микрогематурии. Через 2- 3 нед терапии и затем 1 раз в полгода оценивают уровень ферментов печени.

Травма головы на фоне приёма непрямых антикоагулянтов при наличии головной боли, гематомы, головокружения требует проведения компьютерной томографии головного мозга для исключения гематомы.

При необходимости выполнения хирургического вмешательства терапию непрямыми антикоагулянтами прекращают за 4-5 дней до нормализации МНО и возобновляют в день операции. При высоком риске тромбообразования на период отмены назначают гепарин натрия. При необходимости проведения ургентных операций вводят витамин К в/в и переливают свежезамороженную плазму.

21.3. ПРОКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат. Препарат белкового происхождения. Активность определяют по способности нейтрализовать in vitro гепарин натрия. В 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата; 1 мг (75 ЕД) его нейтрализует 85 ЕД гепарина натрия.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Протамина сульфат нейтрализует действие гепарина натрия за счёт образования с ним неактивных комплексов. Хотя препарат является антагонистом гепарина натрия, он в больших дозах сам может вызвать развёрнутые нарушения свёртываемости, что иногда расценивается как результат недостаточной нейтрализации гепарина натрия.

Показания к применению и режим дозирования

Протамина сульфат оказывает специфическое действие при геморрагическом синдроме, связанном с применением гепарина натрия, а также при некоторых других формах кровоточивости, обусловленных гепариноподобными нарушениями свёртываемости.

Действие препарата проявляется лишь при в/в введении. При других путях введения абсорбция протамина сульфата несущественна, а при приёме внутрь он разрушается (имеет щелочную реакцию). Препарат начинает действовать через 1-2 мин после в/в введения, и эф-

фект продолжается не более 2 ч. Применяют в основном при необходимости нейтрализовать избыток гепарина натрия (после операций с экстракорпоральным кровообращением, при кровотечениях, связанных с передозировкой гепарина натрия, или при неадекватной реакции на него). Дозу определяют из расчёта 1-1,5 мг на 100 мг натрия, а для нейтрализации каждых 100 ЕД гепарина натрия необходимо ввести 0,12 мл 1% раствора протамина сульфата. Приведённый расчёт дозы будет адекватным, если протамина сульфат вводят в период максимума действия гепарина натрия. Если протамина сульфат вводить позже, доза его снижается с учётом фармакокинетики и дозы гепарина натрия. Так, для нейтрализации недавно введённого гепарина натрия в дозе 10 тыс. ЕД необходимо ввести 4-5 мл 1% раствора протамина сульфата (40-50 мг) в течение 10 мин. Если кровотечение не прекращается и время свёртывания не нормализуется, то введение протамина сульфата можно повторить через 20-30 мин. Протамина сульфат вводят в/в медленно струйно или капельно под контролем времени свёртывания крови. Скорость введения не должна превышать 10 мг (1 мл 1% раствора) за 2 мин.

Побочные эффекты и противопоказания к применению

В больших дозах возможны выраженные нарушения свёртывае- мости, тромбоцитопения и усиление кровотечения. Быстрое введение протамина сульфата может приводить к гистаминоподобным реакциям, снижению АД. Противопоказания: резкая гипотензия, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников.

21.4. ПРОКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

В 1935 г. датский ученый Хенрик Дамм получил Нобелевскую премию за открытие роли витамина К (первая буква немецкого слова «коагуляция»). Он изучал влияние различных диет на развитие цыплят и заметил, что при некоторых их видах в подкожной клетчатке появляются точечные кровоизлияния. Оказалось, что виной тому недостаток витамина К, обусловливающий постепенное снижение уровня протромбина.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

У человека витамин К синтезируется бактериями кишечника, он может также поступать в организм с пищей. Обычно поступающего с пищей витамина К бывает достаточно, чтобы не развивалась кровоточивость, однако при определённых состояниях может возникнуть

дефицит витамина К, и тогда развиваются геморрагические явления. Витамин К существует в двух естественных формах - витамин К1 и витамин К2. Оба они хорошо растворяются в жирах и поэтому всасываются в кишечнике только на фоне приёма жиросодержащей пищи и нормального выделения (секреции) жёлчи. Утилизация, активация и накопление витамина К происходят в печени, поэтому недостаточность печени может приводить к снижению его уровня. Дефицит витамина К может также возникнуть при желтухе и других заболеваниях, снижающих поступление жёлчи в кишечник, при нарушении процессов всасывания в тонкой кишке, изменении микрофлоры в кишечнике, длительном лечении антибиотиками.

В медицинских целях применяют аналог витамина К1 фитоменадион и водорастворимый менадиона натрия бисульфит (витамин К3). Эти препараты назначают при пониженном уровне протромбина и кровотечениях или их угрозе вследствие применения непрямых антикоагулянтов.

Считают, что наибольшей эффективностью и специфическим антагонизмом к антикоагулянтам непрямого действия обладает витамин К1 (конакион), а не К3 (викасол).

Викасол - синтетический водорастворимый аналог витамина К. Специфическое средство при кровоточивости, связанной с понижением концентрации в крови факторов протромбинового комплекса. Содержится в большом количестве в листьях шпината, люцерны, цветной капусты, плодах шиповника, хвое, зелёных томатах. Поступает в организм главным образом с пищей. В умеренных количествах продуцируется E. coli в толстой кишке.

Препарат вытесняет антикоагулянты непрямого действия из печени, сдвигает равновесие витамин К1 - витамин К-эпоксид, что приводит к увеличению синтеза прокоагулянтов протромбинового комплекса в печени.

Фармакокинетика

При применении викасола внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при в/м введении латентный период длится лишь 2-3 ч. При в/в введении викасола в дозе 15 мг протромбиновый индекс увеличивается на 10-30% уже через 30 мин. Длительность латентного периода зависит от активности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает латентный период действия, но часто приводит к возникновению резистентности к антикоагулянтам непрямого действия. У больных с повышенной чувствительностью к ним повышена также чувствительность к витамину К1.

Витамин К1 достаточно хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К3 несколько хуже. Всасывание витамина К1 происходит только

с участием жёлчи. Витамин К1 хорошо растворим в жирах, плохо - в воде. Викасол - производное витамина К3 - хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.

Показания к применению и режим дозирования

Викасол и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении протромбинового индекса в случае развития тяжё- лых или опасных кровотечений на фоне применения антикоагулянтов непрямого действия, нарушениях протромбинсинтетической функции печени.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

При применении данной группы препаратов может наблюдаться повышенная свёртываемость крови, тромбоэмболия, гемолитическая болезнь новорождённых.

Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствительности, повышенной свёртываемости крови, тромбозах, эмболиях.

21.5. ФИБРИНОЛИТИКИ - АКТИВАТОРЫ ПЛАЗМИНОГЕНА

К основным тромболитическим препаратам относятся стрептокиназа, урокиназа и тканевой активатор плазминогена (т-АП).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Стрептокиназа - белок, который получают из β-гемолитического стрептококка группы С. Стрептокиназа образует эквимолярный комплекс с плазминогеном. После внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активный центр, в результате чего комплекс стрептокиназа-плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до так называемых продуктов распада фибрина-фибриногена. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется снижение его содержания на фоне тромболизиса. Антигенные свойства стрептокиназы может быть причиной аллергических реакций, однако частота развития анафилаксии невысока (0,1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.

Анистреплаза - эквимолярный комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном. В плазминогене, входящем в состав комплекса, серин 740 каталитического центра ацилирован; пока каталитический центр закрыт ацильным радикалом, комплекс не обладает активностью и не подвержен действию ингибиторов плазминогена и плазми-

на. Инертность комплекса способствует его доставке к тромбу и связыванию с фибрином немодифицированным участком плазминогена. Деацилирование комплекса происходит в месте тромба, причём время этого процесса составляет от 40 мин до нескольких часов. Благодаря наличию в комплексе стрептокиназы он обладает антигенными свойствами и может быть инактивирован антителами к стрептокиназе. Тромболитический эффект анистрептазы подобен таковому стрептокиназы.

В отличие от стрептокиназы урокиназа является прямым активатором плазминогена (не требуется образования комплекса с плазминогеном). Она образуется в клетках почек и не обладает антигенными свойствами. Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, - предшественник урокиназы. Считается, что проурокиназа обладает большей фибриноспецифичностью, так как она превращается в урокиназу в присутствии фибрина.

Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, т-АП) - фермент, синтезирующийся рядом клеток млекопитающих и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активация плазминогена т-АП происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищён от действия ингибитора - α2-антиплазмина.

Фармакокинетика

Стрептокиназа разрушается в ЖКТ при приёме внутрь. При в/в введении Т1/2 препарата около 30 мин. Т1/2 комплекса стрептолиаза + плазминоген составляет 80-90 мин. Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяется в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (антителами, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками). Эти комплексы частично выводятся с мочой, а частично разрушаются в ЭПР печени и селезёнки до аминокислот и пептидов, которые также выводятся почками.

Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходят лишь следы введённого препарата, незначительно активируя фибринолитическую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увеличению содержания антистрептокиназ у матери и плода. В грудное молоко переходит в незначительном количестве.

Показания к применению и режим дозирования

Благоприятное влияние тромболитической терапии (стрептокиназа, т-АП, комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном)

на выживаемость больных ИМ в сравнении с таковым плацебо было доказано в четырёх крупных международных КИ, проведённых с 1986 по 1990 гг. Основными показаниями считают: острый распространён- ный тромбоз глубоких вен таза, конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной артерии или тромбоэмболия меньших размеров при наличии выраженного снижения кардиореспираторного резерва, острая периферическая эмболия или артериальный тромбоз при невозможности хирургического вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных сосудов в течение нескольких недель (месяцев) с момента возникновения, некоторые формы нестабильной стенокардии, острый инфаркт миокарда в первые 6-12 ч.

В большинстве контролируемых КИ имелась линейная зависимость между временем от начала лечения и смертностью. Этим объясняется стремление ускорить начало тромболитической терапии на 1-2 ч по сравнению с существующими на сегодняшний день требованиями. Наиболее распространённая схема внутривенного введения стрептокиназы: 1 500 000 МЕ в 90 мл физиологического раствора. Первую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую половину - 40 мин. При развитии артериальной гипотонии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов и гематокрит. Схема внутривенного введения т-АП: 100 мг препарата растворяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг препарата в виде болюса, после чего начинают инфузию т-АП - 50 мг (0,75 мг/кг) вводят за 30 мин, а оставшиеся 35 мг (0,5 мг/кг) - за 60 мин. Общая доза т-АП составляет 100 мг; её вводят в течение 90 мин. После завершения инфузии т-АП вводят 5000 Ед гепарина натрия в виде болюса и начинают постоянную инфузию гепарина натрия со скоростью 1000 Ед/ч под контролем АЧТВ, удлиняя его в 2-2,5 раза по сравнению с нормой (60-80 с).

Из-за короткого периода полувыведения стрептокиназа должна вводиться в виде длительной инфузии; прерывистое введение её с большими (часовыми) интервалами опасно. Как правило, препарат вводят в течение 16-18 ч. При значительных артериальных и венозных тромбозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха терапия может быть продолжена до 6 дней. Из-за выраженного увеличения количества антител и постепенного развития резистентности к стрептолиазе более длительное лечение, как правило, не проводится.

Стрептодеказа - препарат стрептокиназы из группы иммобилизованных ферментов, получен путём нанесения стрептокиназы (иммо-

билизация) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно находится в системе кровообращения, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие. Активность препарата оценивается в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение стрептодеказы в одной средней терапевтической дозе вызывает повышение фибринолитической активности крови в течение 48-72 ч. В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёр- тываемости крови.

По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа аналогична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 тыс. ФЕ. Затем через час при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно еще 2,7 млн ФЕ. Скорость введения 300- 600 тыс. ФЕ/мин. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин натрия в терапевтической дозировке, не ранее чем через 4 ч после прекращения инфузии стрептокиназы, с последующим переходом на профилактические дозы или на антикоагулянты непрямого действия.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Геморрагические побочные эффекты стрептокиназы напоминают синдром ДВС, а иногда и воспроизводят его. В зависимости от уровня гипокоагуляции и дозы препарата их частота колеблется от 10 до 20%, однако при соблюдении противопоказаний они не носят тяжёлого характера, уменьшаясь при большом опыте применения препарата до 1%. Возможны диффузные подкожные кровоизлияния по типу географической карты, гематомы в местах в/м инъекций. Спонтанных кровоизлияний и кровотечений без наличия предрасположенности, как правило, не бывает. Опасность геморрагий значительно увеличивается при сочетанном применении стрептокиназы и гепарина натрия. При развитии геморрагических осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемофильную плазму.

Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежелательным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, головная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапивница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом выделения в кровь продуктов тромболизиса или следствием аллергических реакций. Титр антистрептокиназы увеличивается с 8-14 дня лечения, достигает максимума к 3-4 нед и снижается через 3-6 мес. Повторный курс более опасен, тем более что необходимы большие дозы препарата в связи с наличием увеличенного количества антител.

При применении стрептодеказы геморрагические побочные эффекты бывают значительно реже, чем при введении стрептокиназы, а общие аллергические реакции аналогичны тем, которые возникают при применении стрептокиназы. Геморрагические осложнения отмечаются, как правило, лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина натрия.

Препараты противопоказаны при кровотечениях, кровоизлияниях или высоком риске их возникновения, при менструальных кровотечениях, беременности, состоянии после родов, при выраженных аллергических реакциях на препарат в анамнезе.

Контроль эффективности

При терапии стрептокиназой нередко затруднителен, так как это очень активный препарат и на пике его действия общепринятые методы (ВС, ТЭГ) могут оказаться несостоятельными в связи с тем, что кровь практически не свёртывается. В таких случаях необходимо тщательно следить за клинической картиной, исследовать каждую порцию мочи на эритроциты. Критический уровень фибриногена 100-

200 мг%.

21.6. ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

К ингибиторам фибринолиза относят эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК), парааминобензойную кислоту (ПАБК) и аминометанциклогексановую кислоту (АМСНА) кислоту, а также естественные ингибиторы кининовой системы и протеаз - контрикал (трасилол), апроинин (гордокс).

Ингибиторы фибринолиза подавляют активность плазминогена, плазмина, тормозят активацию XII фактора свёртывания, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро выводятся с мочой.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты угнетают фибринолиз за счёт конкурентной блокады активаторов плазминогена и частично неконкурентной плазмина, что способствует защите фибриновой гемостатической пробки. Длительный компонент действия ЭАКК обусловлен торможением физиологической секреции урокиназы или повышением уровня эндогенного плазмина. При кровотечениях, связанных с первичным фибриноли-

зом, ЭАКК не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время свёртывания и тромбиновое время, не влияя на протромбиновый индекс.

Гемостатический эффект ЭАКК при нормальном или даже сниженном фибринолизе связан с умеренным увеличением адгезии и агрегации тромбоцитов, а также с торможением местного фибринолиза. Действие на фибринолиз при профилактическом использовании ЭАКК сохраняется в течение 1-3 дней после её отмены, а затем постепенно снижается. ЭАКК ингибирует также высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и альфа-химотрипсин, что определяет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссенциальной гипотензией. ЭАКК обладает также умеренной иммуносупрессивной активностью, тормозя реакцию антиген-антитело и снижая титр антител. Наиболее интенсивно она подавляет реакцию лейкоагглютинации. Снижение цитотоксической активности начинается после 2-4 введений препарата и длится нередко в течение 2-3 нед после его отмены. Даже при достаточно длительном назначении толерантность к фиксированной дозе возникает редко.

Фармакокинетика

ЭАКК быстро и полно (на 60% и более) всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-2 ч после перорального приема. Т1/2 составляет 2 ч. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма ЭАКК внутрь 40-60% её выделяется почками в неизменённом виде, а в последующие 12 ч только 2-4%. При в/в введении максимальная концентрация отмечается через 10-15 мин, а через 1 ч выводится около 50% препарата. Торможение системного фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты 130 мг/мл и более. При нормальной функции почек за 4 ч выводится почти весь препарат.

ЭАКК хорошо проникает через плацентарный барьер. Её выведение с молоком матери достоверно не доказано.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты применяются при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Суточная доза ЭАКК составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (острая гипофибриногенемия) в/в капельно вводят

до 100 мл 5% раствора. При необходимости и с учётом данных контроля за эффективностью и безопасностью введение можно повторять каждые 4 ч. При пероральном приёме назначают сразу 4-5 г и далее 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза препарата может достигать 20-30 г/сут.

При в/в введении ЭАКК её содержание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения составляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно продлить до 3-4 нед.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

ЭАКК малотоксична, побочные эффекты уменьшаются или исчезают при снижении дозы. Риск передозировки усиливается при использовании в обычных дозах у пациентов с нарушениями выделительной функции почек. Описаны аллергические реакции в виде лёгкого катара верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда отмечается звон в ушах, изредка клинические признаки миопатии. Оральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, понос, а при быстром в/в введении наблюдаются снижение и ортостатические колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Опасно одновременное применение ЭАКК и препаратов типа контрикала, так как это может привести к массивному тромбообразованию.

Противопоказания - склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Опасно использовать ЭАКК при синдроме ДВС в тех случаях, когда фибринолиз носит вторичный характер.

Контроль эффективности

Проводят путём анализа коагулограммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитическая активность). Возможно использование времени вторичного лизиса сгустка.

21.7. АНТИАГРЕГАНТЫ

Антиагреганты представлены следующими группами ЛС:

•  ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин);

•  ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);

•  ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол);

•  блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрель);

•  ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, увеличивая их содержание в гладкой мускулатуре сосудов, органах и тканях, форменных элементах крови. Тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усиливает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (уже при оральном приёме 600 мг/сут).

Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным действием, незначительно увеличивает ударный выброс сердца, несколько уменьшает ОПСС, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Постстенотическое улучшение периферического кровотока в большей степени связано с влиянием на микроциркуляцию и незначительно - на артериолы. Пентоксифиллин умеренно увеличивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровоток возрастает в конечностях и центральной нервной системе. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства препаратов группы теофиллина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кислоты к теофиллину смягчает его сосудистое действие и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диуретический и бронхорасширяющий эффект. Ксантинола никотинат подавляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько большим сосудорасширяющим эффектом, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола никотинат снижает уровень холестерина и триглицеридов плазмы. На фибринолиз действует заметно лишь при парентеральном введении в средних и высоких дозах.

Ацетилсалициловая кислота выражено угнетает агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию путём ингибирования циклооксигеназы-1 в тромбоцитах. Ацетилирование остатка серина в положении 530 в молекуле циклооксигеназы в тромбоцитах приводит к ингибированию взаимодействия между этим ферментом и его субстратом арахидоновой кислотой. На продолжительность жизни тромбоцитов ацетилсалициловая кислота практически не влияет. Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению синтеза тромбоксана А2, эндогенного соединения, способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим в течение всего периода жизни тромбоцита. Кратковременно угнетает синтез простациклина в сосудистой

стенке вещества, обладающего антиагрегантной активностью. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови сначала развивается антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и анальгетический, а далее урикозурический и противовоспалительный.

Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тканях, умеренно потенцирует активность простациклина. Дипиридамол увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов (при её укорочении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не меняя сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Влияет на скорость выброса и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не меняет венозный кровоток и протромбиновый индекс.

Фармакокинетика

Пентоксифиллин быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т1/2 около 1 ч. Независимо от пути введения препарат почти полностью выделяется в форме метаболитов через почки.

Дипиридамол быстро всасывается при приёме внутрь: после приё- ма 100 мг его максимальная концентрация в крови наблюдается через 1,5-2 ч, резко снижаясь через 6 ч. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

Показания к применению и режим дозирования

Применяют антиагреганты при функциональных и органических ишемических нарушениях кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия, эритремия). Препарат эффективен при трофических язвах, в поздних стадиях периферического атеросклероза и посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилактике некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС). Пентоксифиллин можно использовать при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа, диабетической нефропатии.

Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина выявляется непосредственно после в/в его введения, а через 45-60 мин отмечается длительное увеличение кровотока и улучшение микроциркуляции, связанное с реологическим действием. При среднетяжёлых состояниях пентоксифиллин вначале вводят в/в 1-2 раза в день по 100 мг в 15-20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5-10 мин. После курса лечения (2-3 нед) назначают внутрь ещё в течение около месяца или дольше.

При тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг пентоксифиллина, растворённого в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в течение 90-180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения 30-60 кап./мин). В дальнейшем при отсутствии признаков плохой переносимости и при показаниях суточная доза препарата при инфузионной терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в сутки. Возможно дополнительное его назначение внутрь, так что максимальная дневная доза достигает иногда 1400 мг (при отсутствии реакции на лечение и удовлетворительной переносимости).

Инфузионная терапия длится обычно 3-7 дней, а длительность курсового лечения с учётом особенностей больного от 2-3 нед до нескольких месяцев. Комбинированное в/в и оральное назначение длится обычно не более 2 нед. Пентоксифиллин может вводиться в/а по 100 мг в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, а при необходимости 200-300 мг в 30-50 мл изотонического растворителя со скоростью 100 мг в течение 10 мин. Эффективность пентоксифиллина оценивается по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов, другим клиническим признакам с учётом локализации патологии. При необходимости изучают уровень фибриногена плазмы, время вторичного лизиса сгустка, тромбоэластограмму.

В отличие от последнего ксантинола никотинат более эффективен при лёгкой и средней степени нарушениях кровоснабжения тканей, достаточном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии противопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оценки действия препарата при инфузионной терапии необходим контроль АД и диуреза, а у больных ИБС фазы реполяризации ЭКГ.

При парентеральном введении ксантинола никотинат клинический эффект наблюдается обычно не ранее чем на 2-3 сут, а при оральном не раньше 10-14 дня. Ацетилсалициловой кислоты в дозе 30-40 мг блокируют агрегацию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу может быть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000-1500 мг/сут ингибирует до 90% тромбоцитарных функций, увеличивает венозный кровоток через 1-3 ч на 3-7 дней, что соответствует продолжительности жизни тромбоцита.

В суточной дозе 2-3 г ацетилсалициловая килота незначительно усиливает фибринолиз и снижает синтез фибриногена. В больших дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-за-

висимых факторов свёртывания в печени, снижает уровень липидов плазмы, в малых дозах уменьшает содержание глюкокортикоидов и увеличивает уровень инсулина плазмы.

Антиагреганты в средних дозах вызывают задержку в организме мочевой кислоты, в больших дозах - снижают уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, вызывают урикозурический эффект, угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пентоксифиллин внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900-1200 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сут.

В качестве антиагрегантного средства ацетилсалициловая кислота применяется следующим образом: в первые сутки по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ацетилсалициловой кислоты в качестве профилактического антиагрегантного средства продолжается несколько месяцев, а иногда и лет.

Дипиридамол эффективен в качестве средства, предотвращающего тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и частично при тромбозах мелких сосудов. Эффективность препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС сомнительна. Комбинация дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты потенцирует антиагрегантный эффект. Препарат неэффективен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном применении. Лишь у 1% больных наблюдаются нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать тошноту, боль в эпигастрии. В больших дозах способствуют появлению или усилению кровотечений у больных с предрасположенностью к ним. Введение пентоксифиллина пожилым и больным с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной дигитализации может способствовать усилению признаков декомпенсации. При в/в ведении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и жара в голове, потливость, ощущение дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища, иногда с кожным зудом, обычно не связана с гиперчувствительностью и служит проявлением сосудистого действия пентоксифиллина. После в/в введения ксантинол никотината возникает ощущение тепла, лёгкого жжения и кожного зуда, дрожи или озноба, покраснения кожных покровов, повышения температуры тела на 0,5-1 °С. Выраженность этой реакции,

длящейся от нескольких минут до получаса, определяется расширением кожных сосудов и зависит от реактивности больного. У больных с тяжёлыми органическими поражениями периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Побочные эффекты при приёме возникают редко и, как правило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Может отмечаться преходящее покраснение лица, учащение пульса (особенно при в/в введении). Возможны аллергические кожные высыпания. При выраженном коронарном атеросклерозе быстрое в/в введение может привести к синдрому обкрадывания. В/в его введение нежелательно при гипотензии.

В отличие от пентоксифиллин ксантинола никотинат более эффективен при лёгкой и средней степени нарушениях кровоснабжения тканей, достаточном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии противопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оценки действия препарата при инфузионной терапии необходим контроль АД и диуреза, а у больных ИБС фазы реполяризации ЭКГ.

Даже в невысоких дозах ацетилсалициловая кислота учащает и увеличивает объём кровотечений при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Ацетилсалициловая кислота приводит к снижению продукции слизи, синтеза гликопротеидов, что является основой механизма её повреждающего действия на слизистую оболочку желудка (диспепсические расстройства и кровотечения из ЖКТ). Повреждения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических поражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетилсалициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительный приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 2-3 г/сут вызывает потерю через ЖКТ до 10 мл/сут крови у 10%, а в дозе до 3-6 г/сут - у 70% больных. Все это (чаще у женщин) может привести к железодефицитной анемии. Препарат может вызвать гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию дефицита фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты наблюдаются, хотя и редко, тромбоцитопении, агранулоцитоз и апластические анемии, ДВС-синдром.

На фоне приёма дипиридомола в средних дозах иногда может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и

связанная с влиянием на слуховой нерв. Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергические реакции. При семейной непереносимости этого препарата у лиц с сочетанием полипов носа, атрофического ринита и бронхиальной астмы нередко развивается бронхоспазм. Имеются указания на тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.

Пентоксифиллин и ксанинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии IV ф.к., при массивных кровотечениях, декомпенсированных пороках сердца, выраженной застойной недостаточности кровообращения без предварительной адекватной дигитализации.

Взаимодействие

Ксантинола никотинат усиливает антитромботический эффект гепарина натрия, стрептокиназы, фибринолизина. Ксантинола никотинат может применяться в комбинации с ними в одной капельнице. Пентоксифиллин потенцирует гипотензивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемических - инсулина и пероральных гипогликемических ЛС (при парентеральном применении в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибактериальный эффект, облегчая доставку ЛС, увеличивая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).

Контроль безопасности

В начале применения антиагрегантов должен быть проведен клинический анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов крови, а затем его следует повторять каждые две недели в течение первых трёх месяцев терапии и через 15 дней после прекращения лечения, если лечение пришлось прекратить в течение первых трёх месяцев. В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм3) или тромбоцитопении (<100 000 тромбоцитов/мм3) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов крови проводить до нормализации показателей.

Ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIa

Тромбоз коронарных артерий, опосредованный тромбоцитами, является патофизиологическим механизмом острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнений чрескожных вмешательств. Конечный общий путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботической окклюзии коронарных артерий, включает перекрестное связывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена.

Клиническое исследование различных ингибиторов гликопротеинов IIa/IIIb показало их равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным синдромом и во время коронарной ангиопластики (ЧТКА). Однако, несмотря на использование ингибиторов гликопротеинов, значительному числу больных ИБС может потребоваться аортокоронарное шунтирование (АКШ). Хотя это и не подтверждено контролируемым исследованием влияния ингибиторов гликопротеинов у больных, подвергающихся срочному АКШ, использование этих препаратов может увеличить риск кровотечения по сравнению с плановыми операциями.

Абциксимаб (реопро) используется в качестве ЛС поддерживающей фармакологической терапии во время ЧТКА для профилактики ишемических осложнений или если ЧТКА планируется в течение ближайших 24 ч. Механизм действия препарата связан с неконкурентным блокированием гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвязанный препарат разрушается путём протеолиза и выводится с помощью ретикуло-эндотелиальной системы. Время полувыведения составляет примерно 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в более чем шестикратном увеличении времени кровотечения (до 30 мин). Контролированное исследование ещё не проводилось, однако клинический опыт проведения АКШ на фоне абциксимаба показывает значительное усиление кровотечения у больных в течение 12 ч после приёма препарата.

Тирофибан (аграстат) является дозозависимым обратимым ингибитором ГП IIb/IIIa-рецепторов, который эффективен при лечении острого коронарного синдрома в комбинации с гепарином натрия, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Для достижения полной блокады гликопротеиновых рецепторов для каждого из них должно быть 100 молекул препарата для полного насыщения. Примерно 40% выводятся почками; время полувыведения составляет 2,2 ч. При почечной недостаточности время полувыведения увеличивается. Использование тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированой агрегации тромбоцитов на 90% и в 2,9 раза увеличивает время кровотечения. После прекращения введения препарата в течение 4-8 ч происходит восстановление аггрегационных свойств тромбоцитов на 90%. Примерно через 1,5 ч после прекращения введения тирофибана агрегационные свойства восстанавливаются на 50% от исходного уровня. При клиническом использовании увеличивается вероятность массивного кровотечения (уменьшение гемоглобина более 50 г/л) и малого кровотечения (уменьшение гемоглобина более 30 г/л) и, соответственно, потребности в гемотрансфузии.

Эптифибатид (интегрилин), как и другие ингибиторы гликопротеиновых рецепторов, показан для лечения острого коронарного синдрома, а в комбинации с гепарином натрия - у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат является обратимым ингибитором гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Для эптифибатида характерен незначительный латентный период действия. На 50% выводится почками, время полувыведения из плазмы 2,5 ч (удлиняется при почечной недостаточности). При достижении терапевтической концентрации в плазме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения препарата агрегация в течение 4 ч восстанавливается на 70%. Нет достоверных данных по использованию эптифибатида во время экстренных АКШ и по осложненным кровотечениям после его использования. Угнетение функции тромбоцитов увеличивает риск кровотечения у больных, подвергающихся искусственному кровообращению.

21.8. АКТИВАТОРЫ ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБОПЛАСТИНА

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Этамзилат (дицинон) действует на капилляры и тромбоциты без выраженного первичного влияния на коагуляцию. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, этамзилат препятствует расщеплению мукополисахаридов сосудистой стенки. Он стимулирует ферментные реакции тромбоцитов и их образование из мегакариоцитов и выход из депо. Умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина. Повышает резистентность капилляров, уменьшая их проницаемость и хрупкость. Способствует увеличению скорости образования первичного тромба на месте пора- жённого сосуда и усилению его ретракции. Введение этамзилата почти не влияет на уровень фибриногена и протромбиновый индекс. Препарат лишь умеренно увеличивает общую свёртываемость, кратковременно повышая время свёртывания тем больше, чем меньше оно было вначале.

Фармакокинетика

Этамзилат хорошо абсорбируется как при в/м, так и при пероральном назначении. Эффективная концентрация препарата в крови 0,05-0,02 мг/мл. Равномерно распределяется в различных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации. Слабо связывается с белками и форменными элементами крови. Быстро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 5 мин после в/в введения почками выделяется 20-30% введённого препарата, а полностью из организма выводится через 4 ч.

Показания к применению и режим дозирования

Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанных с нарушением функции и уменьшением количества тромбоцитов. Назначают этамзилат для профилактики интра- и послеоперационных кровотечений, при хирургических вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованной ткани, при некоторых микрохирургических операциях, диабетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарканье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморрагий, связанных с приё- мом аскорбиновой кислоты, антикоагулянтов непрямого действия.

Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг; в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе. Дальнейшее её увеличение незначительно изменяет терапевтический эффект. При повторных введениях эффект усиливается, а последующие одноразовые дозы дают лучший результат. После курсового применения этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в течение 5-8 сут, постепенно ослабевая. Молодые люди более чувствительны к действию препарата, чем пожилые. При в/в введении гемостатический эффект начинается через 5-15 мин, достигая максимума через 1-2 ч, сохраняясь на достаточном терапевтическом уровне 4-6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.

При в/м назначении действие начинается несколько позже. При оральном применении максимальный эффект отмечается через 3 ч.

С целью профилактики в/м или в/в с учётом максимума действия вводят 250-500 мг или дают внутрь 500-750 мг этамзилата. При необходимости в течение операции в/в вводят ещё 250-500 мг. Для уменьшения послеоперационного кровотечения парентерально за сутки вводят 500-1000 мг или дают внутрь 500-2000 мг препарата. С лечебной целью сразу же вводят в/м или в/в 250-500 мг, а затем каждые 4- 6 ч по 250 мг в/м или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами геморрагий этамзилат назначают в течение 2- 3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в день или в/м по 250 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней.

При длительном лечении наиболее эффективен в/м путь введения. Пероральное и парентеральное введение даёт примерно одинаковые результаты, отличаясь лишь быстротой действия. Для достижения максимального антигеморрагического эффекта этамзилат вводят не реже чем через каждые 6 ч в средней суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирования к концу 2-го дня кровотечение не уменьшается, дальнейшее применение препарата нецелесообразно. По мере

уменьшения геморрагических проявлений дозу препарата можно постепенно снижать и переходить на приём внутрь.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызывает выраженной гиперкоагуляции и не способствует развитию флебитов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным свойством. Иногда в суточной дозе более 1000 мг может вызывать небольшое головокружение и головную боль, исчезающие после уменьшения дозы.

Взаимодействие

Этамзилат нельзя смешивать с другими препаратами в одном шприце. Введение 10 мг/кг препарата за час до вливания реополиглюкина предотвращает действие последнего, а после него - не оказывает эффекта. При лечении геморрагического синдрома по показаниям можно комбинировать этамзилат с ЭАКК, противосвёртывающими средствами, викасолом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное профилактическое действие, уменьшая даже в малых дозах венозный кровоток и геморрагии, вызванные приёмом ацетилсалициловой кислоты. При одновременном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается выраженность гематурии и других геморрагических проявлений без существенного изменения протромбинового индекса.

21.9. ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГЕМОФИЛИИ И НЕДОСТАТКЕ ФАКТОРОВ СВЁРТЫВАНИЯ

К препаратам этой группы относится факторы свёртывания VIII, IX и фактор Виллебранда. В процессе свёртывания крови фактор свёр- тывания IX активируется фактором ГХа, их комплекс в свою очередь, активирует фактор Х, который способствует переходу протромбина в тромбин и образованию тромбинового сгустка. Таким образом, применение этих факторов компенсирует их недостаточность и восстанавливает нормальные процессы свёртывания крови.

Показания к применению и режим дозирования

Фактор свёртывания VIII и фактор Виллебранда применяют при гемофилии А (особенно при при кровотечениях и хирургических вмешательствах), синдроме Виллебранда-Юргенса.

Фактор IX применяется для профилактики и лечении гемофилии В (гемофилия Кристмас).

Фактор VIII вводят внутривенно, доза его зависит от степени его недостаточности у больного и характера кровотечения. Установлено, что введение 1 МЕ/кг повышает его активность на 1% нормы.

Фактор свёртывания человеческий - Х вводится внутривенно в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных кровотечениях и при обширных травмах и хирургических вмешательствах до 75 МЕ/кг. Необходимо контролировать степень его повышения, которая должна колебаться в пределах 25-50%. С осторожностью применяют препарат у больных с заболеванием печени, в послеоперационном периоде, но- ворождённым и других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС.

Побочное действие и противопоказания назначению

При применении препаратов могут возникнуть аллергические реакции, лихорадка. Противопоказанием к назначению является повышенная чувствительность к препарату.

Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.

LUXDETERMINATION 2010-2013