ГЛАВА 18 ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ДИГОКСИНА

Д.А. Андреев

СГ используют при сердечной недостаточности благодаря сочетанию в них трёх основных фармакодинамических эффектов: положительного инотропного, отрицательного хронотропного и нейромодулирующего. Широкое использование в клинической практике ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, β-адреноблокаторов, спиронолактона и антагонистов к рецепторам ангиотензина II привело к тому, что СГ стали препаратами второго ряда, тем не менее сохранившими свою значимость. Эти ЛС назначают при изолированной тахисистолической форме фибрилляций предсердий как добавление или альтернативу β-адреноблокаторам и блокаторам медленных кальциевых каналов.

Из всей группы СГ в клинической практике сейчас применяют только дигоксин.

Фармакодинамика

Механизм действия СГ заключается в снижении активности Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазы, что приводит к накоплению внутриклеточного натрия, который, обмениваясь на ионы кальция, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Са²⁺. В результате усиливается сократимость кардиомиоцита. Отрицательный дромотропный эффект СГ проявляется в повышении

рефрактерности атриовентрикулярного узла; таким образом число импульсов, проводимых через атриовентрикулярный узел, например, за одну минуту, уменьшается. Отрицательный хронотропный эффект СГ характеризуется замедлением частоты сердечных сокращений путём снижения автоматизма синусового узла. Это происходит из-за повышения тонуса блуждающего нерва в результате стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса. Нейромодулирующее действие СГ заключается в уменьшении активации симпатоадреналовой системы и снижении секреции ренина.

Фармакокинетика

Абсорбция дигоксина составляет 30-80%. Такой широкий диапазон зависит, с одной стороны, от формы выпуска препарата (капсулы, таблетки), а с другой - от активности белка-переносчика - гликопротеина-Р. T_1/2 при внутривенном пути введения и назначении внутрь одинаков - 30-40 ч. Биодоступность - 50-80%. Дигоксин связывается с белками плазмы на 20-40%, объём распределения составляет около 7 л/кг. Это связано с тем, что препарат связывается с Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазой поперечно-полосатой мускулатуры, поэтому в организме дигоксин находится в основном в скелетных мышцах. В жировую ткань проникает плохо. Это имеет прямое практическое значение: у больных с ожирением расчёт дозы должен определяться не реальной массой тела, а так называемой идеальной. С другой стороны, необходимо обязательно учитывать наличие кахексии, сопутствующей тяжёлой сердечной недостаточности. 75% препарата выводится в неизменённом виде через почки, 25% экскретируется с жёлчью частично в виде метаболита - дигидродикогсина. Небольшая часть (около 7%) подвергается энтерогепатической циркуляции.

Факторы, влияющие на фармакокинетику дигоксина

•  Пища снижает скорость, но не степень абсорбции дигоксина.

•  Сниженная активность гликопротеина-Р, в том числе генетически детерминированная, может приводить к замедлению всасывания препарата.

•  Описаны случаи нарушения биодоступности дигоксина при синдроме мальабсорбции и гиперкинетическом типе моторики пищеварительного тракта.

•  Примерно у 10% пациентов наблюдают так называемый интестинальный метаболизм, который заключается в переработке дигоксина в неактивный дигидродигоксин под влиянием

Eubacterium letum. Это может быть причиной низкого уровня содержания препарата в плазме. Эритромицин, кларитромицин и тетрациклин, подавляя микрофлору, увеличивают концентрацию препарата в плазме в среднем на 30%.

•  Почечная недостаточность приводит к замедлению выведения дигоксина, её считают главным фактором риска гликозидной интоксикации. Объём распределения уменьшается пропорционально степени снижения клиренса креатинина, что связывают с конкурентным вытеснением дигоксина из тканей неизвестными веществами.

•  При сердечной недостаточности сердечный выброс снижен, что ведёт к ухудшению кровоснабжения печени. Печёночный клиренс дигоксина замедляется.

•  При гипотиреозе метаболизм и экскреция препарата уменьшены. Гипертиреоз ведёт к противоположным явлениям.

Взаимодействие с другими препаратами

Дигоксин взаимодействует с целым рядом ЛС. Некоторые наиболее важные препараты, имеющие фармакокинетическое взаимодействие с дигоксином, описаны в табл.

Таблица 18-1. Препараты, клинически значимо взаимодействующие с дигоксином

Режим дозирования

Высокий объём распределения указывает на то, что препарату потребуется какое-то время, чтобы накопиться в тканях до установления равновесной концентрации. Для того чтобы это произошло быстрее, предусмотрен режим НД (дигитализация) с переходом на поддерживающую дозу.

НД для дигоксина может быть рассчитана по формуле:

где 7,0 л/кг - объём распределения дигоксина; 1,5 мкг/л - терапевтическая концентрация в плазме; 0,65 - биодоступность дигоксина.

«Идеальную массу тела» рассчитывают по номограмме для больных с ожирением (при кахексии учитывают реальную массу).

В случае внутривенного пути насыщения дигоксином используют ту же формулу за исключением биодоступности. Дигитализация с использованием НД носит название «быстрая».

Основные фармакокинетические принципы позволяют вычислить поддерживающую дозу дигоксина. Сначала рассчитывают клиренс дигоксина:

где Cl_{дигоксин} - клиренс дигоксина; 1,02 ? (Cl_{креатинин}) - ренальный кли-

ренс дигоксина, его рассчитывают, исходя из клиренса креатинина; 57 мл/мин - билиарный клиренс дигоксина.

При тяжёлой сердечной недостаточности эта формула принимает следующий вид (с учётом сниженной почечной и печёночной перфузии):

Указанная формула установлена при обработке фармакокинетических параметров от большого числа больных с сердечной недостаточностью, принимавших дигоксин. Полученное значение в мл/мин переводят в л/сут.

Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта- Гаулта:

Для женщин полученное значение умножают на 0,85. Таким образом можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина:

где С_плазмы - желаемая концентрация дигоксина в плазме (1-2 мкг/л); τ - интервал дозирования (1 сут); F - биодоступность (0,65).

В настоящее время терапию дигоксином сразу начинают с поддерживающей дозы, при этом равновесная концентрация достигается за 4-6 периодов полувыведения; такой темп насыщения называют «медленная дигитализация».

Терапевтический лекарственный мониторинг

Определение дигоксина в плазме - стандартный метод мониторирования эффективности и безопасности препарата. Терапевтический диапазон лежит в пределах 0,5-1,5 нг/мл. Мониторинг проводят с целью:

•  исключения/подтверждения дигиталисной интоксикации;

•  индивидуализации дозы препарата;

•  оценки комплаентности больного.

Известно, что основные фармакодинамические эффекты препарата (положительный инотропный и отрицательный хронотропный) - это дозозависимые эффекты. Поэтому, согласно основополагающим принципам клинической фармакологии, обычной практикой ведения пациента с сердечной недостаточностью считали назначение максимально переносимых доз препарата для получения наибольшего терапевтического эффекта. Однако, по результатам нескольких крупных исследований, данный подход был пересмотрен, так как:

•  стало известно, что терапевтическая и токсическая концентрация дигоксина в плазме нередко перекрываются;

•  показано, что отмена дигоксина ведёт к ухудшению симптомов сердечной недостаточности, однако это не связано с тем, какая концентрация препарата в плазме была до отмены - низкая или высокая;

•  доказано, что нейромодулирующее действие дигоксина (снижение содержания ренина и норадреналина в крови) проявляется уже

при низком уровне содержания препарата в плазме (1-1,5 нг/мл), причём при увеличении концентрации дигоксина этот эффект не нарастает;

• наиболее высокую смертность среди пациентов с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом отмечали в группе с содержанием дигоксина в плазме более 2 нг/мл.

Таким образом, в настоящее время основная тенденция в клиническом применении СГ - отказ от максимально переносимых доз.

Для правильной интерпретации результатов терапевтического мониторинга забор крови должен быть произведён не ранее 6-8 ч после приёма очередной дозы (после завершения фазы распределения препарата в ткани). Наиболее точная концентрация - полученная перед приёмом очередной дозы.

Оценка эффективности и безопасности сердечных гликозидов

При оценке эффективности СГ следует разделять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или назначении) всех основных групп препаратов (диуретики, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты). СГ - составная часть такого подхода. Поэтому результаты лечения будут зависеть от рационального применения всех препаратов. Например, трудно добиться урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) при мерцательной аритмии в условиях недостаточной дозы диуретиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости сердца только назначением СГ, так как пациент получает препараты, влияющие на пред- и постнагрузку, по закону Франка-Старлинга изменяющие инотропную функцию сердца. По этим причинам оценка эффективности СГ при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что уровень дигоксина находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач добавляет СГ к применяемой схеме лечения, динамика одышки, проходимого расстояния (по данным шестиминутного теста с ходьбой), ЧСС отражает действие только СГ (если при этом сопутствующую терапию не изменяли).

Оценка безопасности заключается в мерах по предупреждению и определению проявлений гликозидной интоксикации. Интоксикация

СГ - исторически сложившийся термин, который включает в себя совокупность нежелательных клинико-инструментальных явлений, возникающих при приёме СГ. Следует отметить, что симптомы интоксикации могут возникнуть до наступления какого-либо клинического эффекта. Раньше такие случаи отличали от собственно интоксикации и называли непереносимостью СГ. В настоящее время понятие «непереносимость» входит в термин гликозидной интоксикации. К основным мерам предупреждения интоксикации относят:

•  расспрос пациента для определения симптомов интоксикации;

•  контроль пульса и ЧСС;

•  анализ ЭКГ;

•  контроль уровня калия в крови;

•  наблюдение за функцией почек (креатинин и азот мочевины);

•  коррекцию дозы сопутствующих препаратов, имеющих нежелательное взаимодействие с СГ;

•  контроль уровня дигоксина в плазме.

Необходимо отметить, что изменения на ЭКГ, возникающие в процессе лечения СГ («корытообразная» депрессия сегмента ST, укорочение интервала Q-T, изменения зубца Т), не соотносятся с концентрацией СГ в плазме и, рассматриваемые изолированно, не могут быть расценены как признаки насыщения СГ или проявления интоксикации.

Нежелательное действие

Гликозидная интоксикация

Частота гликозидной интоксикации составляет 10-20%. Это обусловлено малой широтой терапевтического действия СГ (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза). СГ обладают выраженной способностью к кумуляции; индивидуальная толерантность к СГ у больных колеблется в очень широких пределах. Наименьшую толерантность наблюдают, как правило, у более тяжёлых больных.

Факторы, способствующие развитию интоксикации гликозидами:

•  пожилой возраст;

•  поздние стадии хронической сердечной недостаточности;

•  выраженная дилатация отделов сердца;

•  острый инфаркт миокарда;

•  выраженная ишемия миокарда;

•  воспалительные поражения миокарда;

•  гипоксия любой этиологии;

•  гипокалиемия и гипомагниемия;

•  гиперкальциемия;

•  нарушение функций щитовидной железы;

•  повышенная активность симпатоадреналовой системы;

•  дыхательная недостаточность;

•  почечная и печёночная недостаточность;

•  нарушения кислотно-основного состояния (алкалоз);

•  гипопротеинемия;

•  электроимпульсная терапия.

Признаки дигиталисной интоксикации

•  Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая экстрасистолия (часто бигеминия, полиморфная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, трепетание и мерцание предсердий, атриовентрикулярные блокады.

•  Желудочно-кишечные симптомы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, некроз кишечника.

•  Глазные симптомы: окрашивание видимых предметов в жёлто- зеленый цвет, мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.

•  Неврологические симптомы: нарушения сна, головные боли, головокружения, невриты, парестезии.

•  Гематологические симптомы: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Для подозрения на интоксикацию достаточно определения одного симптома со стороны любого органа или системы. Как правило, самый ранний признак - анорексия и/или тошнота.