Оглавление

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
ГЛАВА 16 ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ТЕОФИЛЛИНА

ГЛАВА 16 ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ТЕОФИЛЛИНА

Н.Г. Бердникова

Известно три фармакологически активных метилксантина: теофиллин, теобромин и кофеин. В клинической практике используют теофиллин (1,3-диметил- ксантин) и теофиллин этилендиамин (аминофиллин). Кофеин и теофиллин содержатся в чае и кофе, а теобромин - в какао.

Теофиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, повышение сократимости скелетных мышц и диафрагмы, вызывает дилатацию лёгочных артериол, снижает лёгочную гипертензию и парциальное давление углекислого газа в альвеолах. Теофиллин снижает порог чувствительности дыхательного центра к СО2 и значительно увеличивает скорость и глубину дыхательных движений при их выраженной депрессии, что характерно при тяжёлых обострениях бронхиальной астмы (БА), в том числе при астматическом статусе ХОБЛ. Теофиллин расширяет коронарные и церебральные сосуды, жёлчевыводящие пути и желудочно-кишечный тракт. Расширение сосудов почечных клубочков приводит к ускорению фильтрации и увеличению диуреза. Стимуляция мукоцилиарного клиренса - дополнительное полезное свойство теофиллина. Даже терапевтичес-

кая концентрация теофиллина может активировать рвотный центр. Этот препарат угнетает сокращения беременной матки; ингибирует агрегацию тромбоцитов; повышает кислотность желудочного сока, что можно использовать для стимуляции кислотопродукции при проведении дифференциальной диагностики функциональной или атрофической гипоацидности. При использовании в больших дозах за счёт улучшения мозгового кровообращения может активировать эпилепсию. Доказаны противовоспалительные эффекты теофиллина - снижение уровня провоспалительных цитокинов: интерлейкина ИЛ-4, ИЛ-10 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) в крови и мокроте у больных с обострением БА и ХОБЛ .

Клиническое использование

Теофиллин уступает по своей бронходилатирующей активности β2-адреномиметикам, и ещё более уступает им в профиле безопасности. На сегодняшний день теофиллин - препарат второй линии для купирования бронхообструкции в комбинации с глюкокортикоидами, особенно в случаях недостаточного ответа на β2-адреномиметики. Пролонгированные формы теофиллина используют при ночном апноэ и в случаях проблем при использовании β2-адреномиметиков в виде дозированных аэрозольных ингаляторов. Внутривенно теофиллин применяют при тяжёлых обострениях БА и ХОБЛ. Также теофиллин используют при гипертензии в малом круге кровообращения, нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии для уменьшения внутричерепного давления), левожелудочковой недостаточности с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейн-Стокса (в составе комплексной терапии). Теофиллин используют в качестве симптоматического средства при поражениях боевыми отравляющими веществами.

Механизм действия теофиллина - ингибирование фосфодиэстеразы циклического аденозинмонофосфата (ФДЭ цАМФ) и конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами, которые приводят к увеличению количества цАМФ, и, как следствие, к бронходилатации. Однако установлено, что активность фосфодиэстеразы при терапевтической концентрации теофиллина в крови подавляется только на 5-20%, тем не менее, этого достаточно для бронходилатирующего эффекта. Другой механизм действия теофиллина обусловлен подавлением аденозиновых рецепторов (А1, А2). Стимуляцию А1-рецепторов сопровождает угнетение аденилат-

циклазы с последующим снижением цАМФ, стимуляция А2 вызывает обратный эффект - активацию аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ и, как следствие, бронходилатацию. Теофиллин по своей структуре подобен аденозину, поэтому легко связывается с его рецепторами, т.е. теофиллин блокирует и А1, и А2. Эффективность теофиллина зависит от соотношений А1 и А2-подклассов пуриновых рецепторов, что и объясняет хороший эффект у одних больных и отсутствие бронходилатации у других. Если предположить, что у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение А1 и А2 не одинаково, то становится понятным широкий диапазон терапевтической эффективности теофиллина - от 5 до 20 мкг/мл. Длительная терапия теофиллином (более 3 нед) может оказывать корригирующее воздействие на состояние пуриновой и глюкокортикоидной систем, что проявляется увеличением числа мест связывания А2 и снижением числа мест связывания А1. Некоторые исследования показывают, что существуют низко- и высокомолекулярные формы фосфодиэстеразы. Оказывается, что при обострении бронхиальной астмы повышается активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы и в этих случаях теофиллин в терапевтических дозах подавляет её активность, вне приступа бронхообструкции срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой фосфодиэстеразы. Аденозин - бронхоконстриктор, вазодилататор (кроме, сосудов почек), вызывает отрицательный дромо-, ино- и хронотропные эффекты, снижает выработку иммуноглобулинов. Не следует применять аденозин с теофиллином, так как при этом возникает антагонизм с антиаритмическим действием. В острых ситуациях, в момент ухудшения бронхиальной проходимости, теофиллин, блокируя повышенную активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы, обеспечивает быстрый бронхолитический эффект; при длительной терапии воздействие на рецепторный аппарат клетки определяет его эффекты, что даёт возможность использовать его длительно. Последнее время возрос интерес к теофиллину, что связано с изучением противовоспалительных эффектов низких доз теофиллина. Так было показано, что фосфодиэстеразное ингибирование и антагонизм к рецепторам аденозина требует высокой концентрации теофиллина в крови. Есть работы, показывающие, что теофиллин при низких концентрациях, является активатором гистондеацетилазы, и подобная активация увеличивает противо-

воспалительный эффект глюкокортикостероидов. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких отмечается снижение гистондеацетилазы в макрофагах.

Основные фармакокинетические параметры и дозы теофиллина

Теофиллин хорошо и быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигая приблизительно такой же концентрации в крови, что и при внутривенном введении. Биодоступность теофиллина составляет 80-100%. Теофиллин - препарат с низким значением клиренса и малой способностью к связыванию с белками; клиренс его у здоровых людей составляет около 60%, у новорождённых - 36%, а у больных с циррозом печени - около 35%. Cmax достигается в зависимости от лекарственной формы: через 1-2 ч для обычного теофиллина, через 4-7 ч - для пролонгированных форм и через 5 ч - для таблеток с кишечнорастворимым покрытием. Почками выводится 90% принятой дозы в виде метаболитов и 10% в неизменённом виде. Теофиллин преодолевает плацентарный барьер. Объём распределения стабильный и составляет 0,5 л/кг (0,4-0,6 л/кг). TS теофиллина колеблется от 6 до 12 ч (в среднем 8 ч). Теофиллин обладает узким терапевтическим коридором. Терапевтическая концентрация теофиллина в крови составляет 10-20 мкг/мл, у пациентов, принимающих пролонгированные формы теофиллина, бронходилатация проявляется уже при концентрации в пределах 8-12 мкг/мл.

Дозу в препаратах, содержащих теофиллин, всегда рассчитывают на его ангидрид: ангидрид аминофиллина - 85,7% ангидрида теофиллина, теофиллин моногидрат - 90,7% ангидрида теофиллина. В организме аминофиллин превращается в теофиллин. Аминофиллин на 80% состоит из теофиллина и 20% его составляет растворитель - этилендиамин. 1 ампула аминофиллина (2,4% - 10 мл) содержит 192 мг теофиллина. 1 мг на 1 кг даёт концентрацию теофиллина в крови 2 мкг/мл, ударная доза составляет 5,6 мг/кг, поддерживающая - 0,5-0,7 мг/кг в час. Ударную дозу 5,6 мг/кг разводят до 30 мл (только изотоническим раствором натрия хлорида или водой для инъекций) и вводят со скоростью 20 кап./мин, т.е. 1 мл/мин за 30 мин, если объём аминофиллина большой, то объём растворителя удваивают и вводят со скоростью 40 кап./мин, поддерживающую дозу 0,5-0,7 мг/кг в час разводят в 400 мл раствора и вводят в течение 4 ч. У курильщиков объём поддерживающей дозы должен быть увеличен почти на 60%. При вирусной инфекции дозу теофиллина уменьшают на 60-80%,

если при этом пациенты - курильщики, то дозу не меняют. Если через 4 ч удушье не купировано, то дозу вводимого аминофиллина уменьшают в 2 или в 3 раза. При купированном удушье через 4 ч после снятия капельницы дают пролонгированный теофиллин. Доза и частота введения теофиллина зависят от индивидуальных колебаний клиренса или TS, на которые влияют возраст, сопутствующие заболевания, приём других препаратов, курение, пища (табл. 16-1).

Таблица 16-1. Состояния, изменяющие фармакокинетику теофиллина

У экс-курильщиков фармакокинетика теофиллина нормализуется через 3-12 мес после прекращения курения. У пациентов с сохранённой функцией печени или с выраженной печёночной недостаточностью фармакокинетика теофиллина бывает непредсказуема. Например, курящие больные с печёночной патологией могут иметь Т1/2 теофиллина около 5 ч, если же паренхима печени повреждена (цирроз, активный гепатит), то Т1/2 теофиллина может удлиняться до 50 ч, независимо от того, курит пациент или нет. В связи с тем, что метаболизм теофиллина зависит от функционального состояния печени, необходимо выявлять пациентов с гепатоцеллюлярной патологией (анамнестические указания на гепатит, цирроз; клинические симптомы: асцит, желтуха, увеличение печени, зуд, энцефалопатия; лабораторные тесты: альбумин, общий билирубин, протромбиновое время). При заболеваниях печени страдает не только активность цитохрома Р-450. При этом также возникает гипоальбуминемия, которая может приводить к ещё большему увеличению концентрации теофиллина в крови. Многочисленные экспериментальные работы свидетельствуют, что воспаление и гипоксия способны уменьшить активность цитохрома Р-450, что также приводит к увеличению концентрации теофиллина в крови.

У пациентов с сердечной недостаточностью клиренс теофиллина бывает очень вариабелен и трудно предсказуем. В связи с этим, если нет возможности избежать использования теофиллина, у пациентов с патологией печени и сердечной недостаточностью, необходим мониторинг концентрации теофиллина в крови. При гипотиреозе метаболизм печени снижен, поэтому доза теофиллина должна быть минимальной.

При проведении гемодиализа теофиллин полностью удаляется, а при перитонеальном диализе - выводится незначительно.

Метаболизм теофиллина происходит в печени с участием изоферментов цитохрома Р-450: 1А2, 3А4, 2Е1. Теофиллин (1,3-диметил- ксантин) метаболизируется по пути 1- и 3-N-диметилирования до 3-метилксантина (10-15% всех метаболитов теофиллина) и 1-метил- мочевой кислоты (15-20%) и по пути 8-гидроксилирования с образованием 1,3-диметилмочевой кислоты (35-40%). Из всех метаболитов теофиллина только 3-метилксантин обладает фармакологической активностью (30-50% активности теофиллина). Для теофиллина основной фермент метаболизма - цитохромы 1А2 и в меньшей степени - 2Е1 и 3А4. Исследование концентрации кофеина и его мета-

болитов используют в качестве теста для определения активности цитохромов 1А2 и в меньшей степени - 3А4 и 2Е1. Однако этот тест имеет значение только при значительном поражении печени, а при умеренных поражениях он малоинформативен. Цитохромы 1А1 (в лёгких) и 1А2 (в печени) - весьма индуцибельные изоферментами: ПАУ, брюссельская капуста, брокколи, сигаретный дым, марихуана служат мощными их индукторами. Клиническое значение имеет индукция 1А2 в печени.

Лекарственные взаимодействия

Применение веществ, метаболизирующихся с участием 1А2 совместно с индукторами этого цитохрома, приводит к снижению концентрации теофиллина, а ингибиторов - к повышению его уровня. Ингибиторы 1А2 - фторхинолоны: ципрофлоксацин, эноксацин®, в меньшей степени - норфлоксацин. Так, было показано, что совместное применение теофиллина с этими антибиотиками повышает концентрацию теофиллина в крови почти в 4 раза и, как следствие, ведёт к повышению токсических эффектов, другие фторхинолоны не индуцируют 1А2, так как в их молекулах имеются радикалы в положениях N1 и C7, не позволяющие связываться с 1А2. Менее сильными ингибиторами 1А2 - мексилетин®, верапамил, дилтиазем, сок грейпфрута; эритромицин и Н2-блокаторы (циметидин) ингибируют также и 3А4. Омепразол только в высоких дозах индуцирует 1А2 или, если больные, - медленные метаболизаторы по 2С19. Индукторами 1А2 служат пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы, фенитоин, рифампицин (ещё активирует и 3А4). Ингибиторы 3А4 - макролидные антибиотики, причём они демонст-рируют различную степень выраженности ингибирования: сильные ингибиторы - эритромицин, тролеандомицинр; умеренные - кларитромицин; не ингибирует 3А4 - азитромицин. Флуконазол, кетоконазол и сок грейпфрута также ингибируют 3А4. Индукторы 3А4 - глюкокортикоиды, карбамазепин. Индукторы 2Е1 - этанол, изониазид, пиридин, кетоновые тела, образующиеся при сахарном диабете и голодании. Ингибитор 2Е1 - ритонавир. Если теофиллин используют совместно с индукторами этих цитохромов, то его дозу необходимо увеличивать на 50-70%, в случае приёма ингибиторов - уменьшать

на 25-40% (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Влияние лекарственных средств на клиренс теофиллина

Терапевтические и токсические концентрации

При приёме циметидина, эритромицина, левомицетина объём поддерживающей дозы теофиллина снижают на 40-60%. Уровень его в сыворотке повышается при совместном применении с аллопуринолом, снижается при совместном использовании с карбамазепином. Следует помнить, что при совместном использовании теофиллина с СГ повышается риск гликозидной интоксикации. Теофиллин потенцирует действие мочегонных средств за счёт увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции. С осторожностью его назначают одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина. Рифампицин уменьшает концентрацию теофиллина. При совместном назначении со средствами для наркоза возрастает риск возникновения желудочковых аритмий, при использовании средств, возбуждающих ЦНС, возрастает ней-

ротоксичность, теофиллин уменьшает специфическую активность солей лития.

Терапевтическая концентрация теофиллина при БА и ХОБЛ колеблется от 10 до 20 мкг/мл, при апноэ - от 6 до 13 мкг/мл. Однако при обструктивных заболевания целевая концентрация теофиллина бывает несколько меньше - от 5 до 15 мг/мл; некоторые пациенты, использующие пролонгированные формы теофиллина, отмечают нежелательные эффекты при концентрациях от 8 до 12 мкг/мл. Таким образом, терапия теофиллином должна быть индивидуализирована для каждого больного - с хорошим ответом на терапию и с минимальным развитием нежелательных реакций.

Таблица 16-3. Токсические концентрации теофиллина и её клинические проявления

Пациенты, у которых обнаружены токсические концентрации теофиллина, не всегда демонстрируют симптомы теофиллиновой интоксикации, что ещё больше подтверждает необходимость не только лекарственного мониторинга, но и клинического выявления его нежелательных реакций.

Теофиллин обладает кардиотропным действием - повышает потребление кислорода миокардом и, главное, вызывает аритмогенное действие. В связи с угрозой неблагоприятного влияния на функции миокарда этот препарат требует особой осторожности при лечении пожилых больных и пациентов с заболеваниями сердца (ишемической болезнью сердца - ИБС). Между тем вероятность развития нежелательного действия на сердце можно ещё уменьшить, если учесть фармакокинетические особенности препарата. Аффинитет теофиллина к миокарду невелик, и для развития кардиогенных эффектов необходимы высокие концентрации. Аффинитет теофиллина к бронхам

столь значителен, что даже при невысокой его концентрации в крови достаточное его количество соединится с мишенью. Если препарат вводить внутривенно медленно, то низкая концентрация не позволит ему фиксироваться на миокарде, но не помешает бронхолитическому эффекту. Таким образом, рекомендуемое везде медленное (10 мл 2,4% раствора за 3-5 мин или лучше капельное за 20-30 мин) введение аминофиллина обеспечивает максимальную безопасность терапии при сохранении эффективности.

Клинический мониторинг

Исследование функции внешнего дыхания (объём форсированного выдоха за 1 сек) и пикфлоуметрия (пиковая скорость выдоха) позволяют мониторировать бронходилатационный эффект теофиллина. У пациентов с ХОБЛ необходимо также исследовать жизненную ёмкость лёгких и форсированную жизненную ёмкость лёгких. При тяжёлом обострении бронхиальной астмы или ХОБЛ желательно мониторировать кислотно-щелочное состояние (содержание газов в артериальной крови), при невозможности проведения анализа кислотно-щелочного состояния проводят удобное для мониторинга и неинвазивное исследование сатурации кислорода в крови (SaO2). Параллельно оценивают клинические эффекты проводимой терапии и прицельный опрос пациентов, позволяющий выявить нежелательные реакции. Первая и самая частая жалоба при передозировке теофиллина - тошнота, однако около 1/4 пациентов при передозировке предъявляют только кардиальные жалобы. Тахикардия при обострении бронхиальной астмы или ХОБЛ не может служить достоверным признаком передозировки теофиллин, так как при обострениях этих заболеваний тахикардия обусловлена гипоксией и бывает усугублена частым употреблением β2-адреномиметиков (сальбутамол, тербуталин®, фенотерол, формотерол, салметерол®). Следует также оценивать уровень К в крови и проводить мониторинг ЭКГ (QTc).

Рекомендуемые дозы и расчёт дозы теофиллина

Учитывая большую вариабельность фармакокинетики теофиллина, в каждом отдельном случае доза теофиллина должна быть рассчитана индивидуально для достижения оптимального эффекта и минимизации нежелательных явлений. Это сделать несложно при использовании специальных таблиц и формулы. Формула расчёта выглядит следующим образом:

где S - фракция активного теофиллина: для аминофиллина S=0,85, для теофиллина S=1; D - доза теофиллина в мг, τ- интервал между дозами (написан в инструкции к препарату). Дозы теофиллина (мг/кг в час) представлены в табл. 16-4.

Таблица 16-4. Средняя доза теофиллина с учётом возраста и клинического состояния

Примеры

1. Пациент с ХОБЛ, 50 лет, масса тела 75 кг, курит 25 лет по 2 пачки в день, ранее теофиллин не принимал. Рекомендован его приём внутрь.

Расчёт дозы: теофиллина = 0,7 мг/кг в час (см. табл. 16-4); τ - составляет 8 ч (кратность применения написана в инструкции к препарату), S = 1.

D = 0,7 мг/кг в час 75 кг • 8/1 = 420 мг (в среднем 400мг) каждые 8 ч.

2. Пациент с ХОБЛ, масса тела 85 кг, ранее теофиллин не принимал, в анамнезе цирроз печени. Начата терапия теофиллином.

Расчёт дозы: теофиллин = 0,2 мг/кг в час (см. табл. 16-4); τ - составляет 12 ч (кратность применения написана в инструкции к препарату),

S=1.

D = 0,2 мг/кг в час 85 кг • 12/1 = 240 мг (в среднем 200 мг) каждые 12 ч.

3. Пациент с ХОБЛ 50 лет, масса тела 75 кг, курит 2 пачки в день. Принято решение начать внутривенную инфузию аминофиллина.

• Для внутривенных форм теофиллина константа элиминации к0 = [доза теофиллина (мг/кг в час) масса тела (кг)]/S, поддержи-

вающая доза для теофиллина составляет 5 мг/кг, для аминофиллина - 6 мг/кг.

• к0 = 0,7 мг/кг в час 75 кг/0,85 = 61,76 мг/ч (в среднем 60 мг/ч), поддерживающая доза = 6 мг/кг • 75 кг = 450 мг.

Предпочтение отдаётся медленной инфузии аминофиллина, что позволяет достичь хорошего бронходилатирующего эффекта и избежать нежелательных реакций.

Пролонгированные формы теофиллина

Единственная существенная особенность, отличающая непролонгированные формы теофиллина от пролонгированных, - более высокие значения пиковых концентраций у обычных, форм препарата. Пролонгированные формы теофиллина (вентакс¤, теотард¤, диффумал 24¤, дурофилин¤, ретафил¤, теопэк, уни-дур¤, теодил¤) поддерживают концентрацию в крови препарата до 12 ч. Рекомендуемая суточная доза составляет 300-600 мг, при этом оптимальным считают приём 1/3 дозы утром и 2/3 суточной дозы вечером. Максимальная концентрация теофиллина при использовании в утренние часы достигается через 2 ч, а при приёме в вечерние часы - через 6 ч после приёма, так как метаболизм теофиллина ночью существенно замедлен. Существуют и препараты теофиллина 24-часового действия - тео¤, унифилр, эуфилонг¤. Однократные режимы дозирования также эффективны, однако при этом отмечены большие колебания концентраций теофиллина в сыворотке крови. Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только через 3-4 дня лечения.

Теофиллин требует лекарственного мониторинга. Ограничение в его использовании связано с трудностями дозирования и с необходимостью индивидуализировать дозу, так как известна его высокая фармакокинетическая вариабельность.

Однако и на сегодняшний день использование перорального ТФ не потеряло своей актуальности. Так, при лечении ХОБЛ крайне тяжелой степени и при обострении ХОБЛ ТФ(МВ) используют вместе с β2-адреномиметиками, м-холиноблокаторами и пероральными глюкокортикостероидами (уровень доказательности А) (GOLD, 2006). В терапии БА ТФ используют как альтернативу β2-адреномиметикам в комбинации с низкой и средней дозой ингаляционных кортикостероидов, а также в комбинации с β2-адреномиметиками, антилейкотриеновыми препаратами и с высокой дозой ингаляци-

онных кортикостероидов (уровень доказательности В) (GINA, 2006; Expert panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma 2007).

Литература

Белоусов В.Б., Моисеев В.С., Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. - 1993. - С. 221-224.

Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2003. - С. 304-307.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - 2004.

Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - 1999. - С. 212-214.

Пальцев М.А., Кукес В.Г., Фисенко В.П. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. - М., 2004. - С. 41, 96.

Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и лёгких и противовоспалительная терапия. - 1998. - С. 667-671.

Bauer L.A. Applied Clinical pharmacokinetics. McGRAW-HILL. - 2001. - P. 687-741.

Barnes P.J. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. PMID: 16267358 [PubMed - indexed for MEDLINE].

Barnes P.J, Adcock I.M, Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases. PMID: 15738302 [PubMed -

indexed for MEDLINE].

Expert panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma 2007.

GINA, 2006. GOLD, 2006.

Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. - 2003. - P. 346-347.

Taburet A.M., Schmit B. Pharmacokinetic optimisation of asthmatreatment// Clin. Pharmacokinet. - 1994, May. - Vol. 26. - ? 5. - P. 396-418.

Su Y.M., Cheng T.P., Yeh T.W. et al. Influence of morning or evening administration on absorption of theophylline. PMID: 10677921 [PubMed -

indexed for MEDLINE].

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с

LUXDETERMINATION 2010-2013