Оглавление

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
ГЛАВА 12 БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

ГЛАВА 12 БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, А.К. Стародубцев

Учитывая, что дженерики или воспроизведённые препараты (препараты, содержащие одно и то же ЛС в дозе и, лекарственной форме, аналогичной оригинальному препарату) составляют значительную часть рынка ЛС и их количество постоянно возрастает, вопросам оценки эффективности и безопасности при их регистрации уделяют большое внимание как в Российской Федерации, так и за рубежом. Поскольку дженерики содержат известное действующее вещество, то после их введения в организм в случае, если это вещество достигнет места действия в нужное время и в определённом количестве, эффект будет ожидаемым для этого препарата в этой дозе. Таким образом, для препаратов системного действия наиболее важна скорость и степень всасывания ЛС в системный кровоток, т.е. определение их относительной биодоступности и биоэквивалентности по отношению к оригинальному или ранее зарегистрированному ЛС. Относительное количество ЛС, достигающее системного кровотока, называют степенью всасывания, а скорость, с которой этот процесс происходит, - скоростью всасывания.

Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Исследования биоэквивалентности проводят для любых препаратов, при условии, что их действие опосредовано поступлением ЛС в системный кровоток при приёме внутрь (за исключением растворов), а также для трансдермальных терапевтических систем, ректальных и вагинальных суппозиториев.

Оценку биоэквивалентности проводят на здоровых добровольцах. Исключение составляют случаи, когда даже однократный приём может причинить потенциальный вред человеку или исследование затруднено в силу фармакокинетических особенностей препарата (например, очень длительный период полувыведения). В этих случаях исследование проводят на пациентах или крупных видах животных.

Как любое клиническое исследование, оценку биоэквивалентности на добровольцах проводят в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», правилами GCP (Good Clinical Practice) и с соблюдением этическим норм.

Исследование биоэквивалентности осуществляют по открытой pандомизиpованной пеpекpёстной схеме. Часть испытуемых получает сначала исследуемый препарат, а затем, спустя определённое время (обычно 7-14 дней), - препарат сравнения, остальные принимают препараты в обратном порядке. Не имеет особого значения, какой препарат испытуемый получает первым. Минимальное количество добровольцев составляет восемнадцать человек, что определено статистическими требованиями к обработке результатов. Большее количество испытуемых необходимо для сравнения ЛС, обладающих значительной внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических параметров.

После введения ЛС через определённые промежутки времени проводят забор крови у добровольца. Его время определяют особенности фармакокинетики препарата, период достижения максимальной концентрации и период полувыведения ЛС. Выбор времени забора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой: не менее двух - для фазы первоначального возрастания концентрации, не менее пяти - для фазы её снижения. Как и в любом фармакокинетическом исследовании, схему отбора проб определяет форма кривой «концентрация-время»: чем сложнее форма, тем чаще нужно отбирать пробы. Их подвергают первичной обработке и до анализа хранят, как правило, в замороженном состоянии.

Общая продолжительность наблюдения за концентрацией при однократном приёме ЛС должна быть в четыре раза больше периода его полувыведения. Определение концентрации ЛС в крови проводят с помощью хроматографических и некоторых других физико-химических методов с различными типами детекции, отвечающих требованиям, предъявляемым к исследованиям такого рода. В случаях обнаружения в крови пролекарства (изменённое состояние ЛС, не

обладающее фармакологической активностью), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Изучение биодоступности ЛС или его активного метаболита (если изучаемый препарат - пролекарство) основано на сравнении значений фармакокинетических параметров исследуемого препарата и препарата сравнения. При этом вычисляют индивидуальные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) как в пределах длительности наблюдения за концентрацией ЛС (AUG), так и в пределах от 0 до ∞ (AUC∞), максимальную концентрацию (Cmax) и время её достижения (tmax) для каждого препарата. Значения параметров Cmax и tmax оценивают по наибольшему из измеренных значений концентрации и соответствующему времени наблюдаемого максимума. Величину AUCt рассчитывают методом обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCo определяют по формуле:

где Ct - концентрация ЛС в последней пробе; kel -константа элиминации.

Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При достаточной длительности наблюдения (AUCt >80% AUC∞) для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при AUCt <80%, - значения AUC∞.

Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных значений AUCt или AUCoo, f (относительная степень всасывания), Cmax (для любых лекарственных форм), Cmax/AUCt или Cmax/AUC∞ (для обычных форм - скорость всасывания, для форм пролонгированного действия - продолжительность периода времени, в течение которого концентрация препарата превышает 75% Cmax).

В тех случаях, когда получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения препарата невозможно (ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода), а также, когда интраиндивидуальная вариабельность концентрации ЛС при однократном введении выше, чем при его длительном приёме, оценку биоэквивалентности препаратов проводят после их многократного введения.

Полученные результаты подвергают статистической обработке, которая основана на предположении о логнормальном распределении параметров AUC, Cmax и Cmax/AUC и нормальном распределении остальных параметров (за исключением tmax). При логнормальном распределении сравнение средних значений параметров для исследуемого препарата и препарата сравнения проводят на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строят для отношений соответствующих средних значений. После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализируют с помощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметрический метод).

Для обычной рандомизированной перекрёстной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, влияющие на вариабельность данных:

•  различия между препаратами;

•  различия между испытуемыми (межиндивидуальные различия);

•  последовательность приёма препаратов;

•  периоды исследования.

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении доверительных интервалов соответствующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считают биоэквивалентными, если границы оценённого доверительного интервала для AUCt, AUCoo и AUCτ,ss (равновесная концентрация) составляют 80-125%. Для показателей Cmax, Cmax/AUCt, Cmax/AUC∞, и Cmax/AUCτ,ss, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%.

Статистическое сравнение также может быть выполнено проверкой двумя односторонними тестами.

Анализ параметра tmax следует проводить непараметрическим методом. В этом случае рассчитывают двусторонние доверительные интервалы.

Таким образом, исследование биоэквивалентности - самостоятельный вид клинических исследований, достаточно трудоёмкий и требующий чёткого исполнения протокола. В исследовании должны участвовать специалисты различного профиля: врач, химик-аналитик и фармакокинетик. Результаты проведённого исследования, как правило, достоверно отражают эффективность и безопасность дженерика, по сравнению с препаратом, который уже применяют в медицинской практике.

Литература

Методические рекомендации МЗ и СР по проведению биоэквивалентности. - М., 2004.

Bioequivalence Assessment. Methods and Applications / Ed. V.W. Steinijans // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - Vol. 30. - 1992. - P. 1-66.

Investigation of Bioavailability and Bioequivalence - Commission of the European Communities. - 1991. - P. 1-20.

In vivo bioequivalence guidances - U.S. Pharmacopeia 29.

Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, London. - 2001. - P. 1-18.

Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001.

Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August 2000.

Schuirmann D.J. A comparison of the two one-side tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1987. - Vol. 15. - P. 657-680.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с

LUXDETERMINATION 2010-2013