Оглавление

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с
ГЛАВА 8 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

ГЛАВА 8 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

А.К. Стародубцев, М.Л. Максимов

Во всех высокоразвитых странах мира в настоящее время происходит стремительное старение населения. По прогнозам Организации Объединённых Наций, к 2025 году число людей старше 60 лет достигнет 1,2 млрд человек. В России в 1998 году насчитывали около 30 млн людей пенсионного возраста, что составляло в среднем 20% от численности всего населения, и с годами число таких людей будет увеличиваться. Это потребует дальнейшего развития гериатрической фармакологии - раздела клинической фармакологии, изучающего принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у пожилых, а также пути повышения устойчивости организма таких людей к нежелательному воздействию ЛС.

В среднем у одного пациента старше 60 лет обнаруживают 4-5 различных заболеваний, что закономерно увеличивает потребление таким пациентом разнообразных ЛС и увеличивает вероятность взаимодействия препаратов. Риск возникновения побочных эффектов у больных старше 60 лет в 2-3 раза выше, чем у молодых

людей и пациентов среднего возраста. Следует особо подчеркнуть, что наибольшее число смертельных исходов, связанных с нерациональной фармакотерапией, приходится на возрастную группу 80-90 лет. Это связано с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В некоторых случаях в возникновении побочных эффектов ЛС может быть повинен и сам пожилой больной: перепутал ЛС, принял лишнюю дозу, сочетал ЛС с употреблением алкоголя и т.д. У пациентов старше 60 лет частота ошибок при приёме ЛС составляет около 60% и значительно увеличивается при приёме более чем трёх препаратов. Большинство таких ошибок потенциально более серьёзны для пожилых людей, чем для молодых и лиц среднего возраста.

Функциональные способности большинства основных систем и органов постепенно снижаются в среднем после 45 лет. Для фармакологов и клиницистов наиболее важно ослабление выделительной функции почек. По некоторым данным, после 20 лет функции почек снижаются примерно на 1% ежегодно.

Способность печени метаболизировать ЛС не снижается с возрастом. Активность системы цитохрома Р-450 остаётся неизменной. Однако у пожилых чаще встречают болезни, влияющие на функции печени, например, хроническая сердечная недостаточность и др. Некоторые авторы отмечают, что сокращение перфузии органов, ответственных за метаболизм и элиминацию ЛС, влияет на фармакокинетические параметры внутривенных болеутоляющих средств, увеличивая продолжительность их действия. Фактически все обезболивающие препараты в некоторой степени снижают функциональное состояние миокарда. Снижение сократительной функции сопровождается более низкой перфузией тканей, удлиняет время, необходимое для транспортировки препаратов к тканям, что может изменить время достижения максимального эффекта.

Изменения ЦНС также характерны для лиц пожилого возраста. Отмечено уменьшение мозгового кровотока приблизительно на 30%, снижение потребления кислорода нейронами на 36% и корковой нейронной плотности на 30% при сравнении пациентов 20- и 80-летнего возраста.

Возрастные изменения лёгочной системы затрагивают фармакокинетические параметры ингаляционных лекарственных форм препаратов. Отмечают несоответствие изменений вентиляции и перфузии: повышается вентиляция в верхушках лёгких, в то время как в

базальных отделах - снижается, при этом увеличивается перфузия и физиологическое мёртвое пространство.

Низкая масса тела у пожилых пациентов также служит дополнительным фактором риска развития нежелательных лекарственных реакций, в том числе токсических.

8.1. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Особенности всасывания ЛС у пожилых людей. С возрастом отмечают прогрессирующую гипокинезию желудка и кишечника, уменьшение всасывающей поверхности кишечника, снижение скорости кровотока в мезентериальных сосудах. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному опорожнению желудочного содержимого и соответственно к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки, снижением секреторной функции и кровотока в пищеварительном тракте.

У пожилых лиц часто (в 50% случаев) отмечают ахлоргидрию, при этом может изменяться растворимость и степень ионизации ЛС (например, СГ, антибиотиков). Хотя это прямого влияния на абсорбцию не оказывает, так как всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, но снижение кислотности может обусловливать уменьшение растворимости некоторых ЛС, например, тетрациклинов, что опосредованно снижает их биодоступность. Особенно это может касаться препаратов, от которых ожидают быстрого начала действия (типа аналгезирующих и снотворных средств). Абсорбция большинства ЛС, проникающих посредством диффузии, остаётся практически не изменённой в пожилом возрасте, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывающихся путём активного транспорта (кальций, железо, витамины и др.), может быть снижен.

Пресистемный метаболизм в слизистой оболочке кишечника и в печени может сильно повлиять на биодоступность некоторых препаратов. Такие лекарства имеют высокий коэффициент очищения в печени (обычно >70%), и это ограничивает биодоступность данных ЛС приблизительно до 30%. Исследования показали, что биодоступ-

ность лидокаина, верапамила и лабеталола увеличивается у лиц старшего возраста и зависит от повышенного печёночного клиренса в ходе метаболизма первичного прохождения.

Биодоступность также можно регулировать пресистемным метаболизмом при участии цитохрома P-450 3A4 тонкой кишки и гликопротеина-Р, белка-переносчика, расположенного на апикальной части поверхностного столбчатого эпителия тонкой кишки и других тканей. Исследование печени и проксимальных образцов тонкой кишки у хирургических пациентов открыло гораздо более высокое содержание и CYP3A4 и гликопротеина-Р в энтероцитах, выделенных из слизистой двенадцатиперстной или тонкой кишки, чем в парных образцах ткани печени. Высокое содержание гликопротеина-Р на апикальной поверхности энтероцитов поддерживает теорию о том, что белок-переносчик может работать вместе с CYP3A4 для контроля пероральной биодоступности ЛС. Ограниченные данные не подтверждают влияние возраста на функции гликопротеина-Р. Биодоступность циклоспорина, субстрата CYP3A4, не зависела от возраста в группе уремических больных. Грейпфрутовый сок, ингибитор интестинальной экспрессии белка CYP3A, усиливает биодоступность фелодипина у пожилых лиц (в возрасте 70-83 лет) с 2,9-кратным увеличением средней AUC и 4-кратным усилением Cmax. Это позволяет предположить, что пресистемная активность CYP3A4 сохраняет свою роль в ограничении биодоступности таких веществ, как фелодипин у лиц пожилого возраста.

Предположение, что старение влияет на роль энтеральной активности гликопротеина-Р и тем самым изменяет биодоступность, исследовали с помощью фексофенадина, субстрата гликопротеина-Р. Фексофенадин назначали 12 молодым (22-35 лет) и 12 пожилым (65-76 лет) здоровым мужчинам и женщинам до и после 6-дневного курса перорального приёма 600 мг рифампицина®. Пероральный клиренс фексофенадина не зависел ни от возраста, ни от пола. Тем не менее, рифампицин®, индуктор CYP3A4 и регулятор гликопротеина-Р, заметно повышал пероральный клиренс фексофенадина у всех групп. Поскольку содержание деалкилированного метаболита азациклонола фексофенадина, метаболизированного цитохромом CYP3A4, составило не более 0,5% от изначальной дозы препарата, был сделан вывод, что активация CYP3A4 мало влияет на пероральный клиренс фексофенадина. Таким образом, определяющим фактором повышенного перорального клиренса, обусловленного

рифампицином®, стала сниженная пероральная биодоступность из-за индуцирования экскреторного интестинального транспорта, регулируемого гликопротеина-Р. Предполагают, что на активность гликопротеин-Р оказал влияние не возраст пациентов, а рифампицин®. Интерпретация этих данных усложнена из-за сведений, полученных в ходе последующих исследований, продемонстрировавших, что фексофенадин также является субстратом для слизисто-кишечных полипептидных переносчиков органических ионов, способствующих поглощению ЛС слизистой оболочкой и ингибирующихся соками, например, грейпфрутовым, что приводит к снижению пероральной биодоступности фексофенадина. Также были проведены исследования in vitro, которые показали, что грейпфрутовый сок ингибирует полипептидные переносчики органических ионов в большей степени, чем гликопротеин-Р. В совокупности, но основе этих данных, можно предположить, что биодоступность фексофенадина в большей степени может зависеть от переносчиков, чем от гликопротеина-Р. Очевидно, что необходимо дальнейшие изучение влияния процесса старения на белки-переносчики.

Абсорбция ЛС также зависит от физико-химических свойств и от кишечной среды. Например, фенитоин не растворим в воде и ему необходима щелочная среда и достаточный объём воды для полного растворения и абсорбции. При изучении 56 пожилых пациентов, принимавших одинаковую дозу ЛС и находящихся на домашнем уходе, концентрация фенитоина после нескольких последовательных измерений была довольно разная. Эти различия, возможно, связаны с изменениями абсорбции, с различиями в захвате жидкости и скорости моторики кишечника. Хотя эта версия не может быть верной, так как необходимы значительные отклонения всасывания жидкости для влияния на растворение фенитоина, но другого очевидного объяснения не существует. В любом случае различия в концентрации ЛС напоминают о том, что единичные измерения концентрации ЛС или исследование фармокинетики при введении единичной дозы не могут прогнозировать постоянные концентрации у пожилых больных людей. Это утверждение требует дополнительного исследования и анализа.

Трансдермальный приём ЛС стал особенно важным методом доставки ЛС именно для пожилых пациентов. При чрескожной абсорбции требуется не только диффузия ЛС через роговой слой, но и его попадание в микроциркуляторное русло, а затем и в системный кровоток. Существует множество факторов в морфологии и

в функциях кожи, способных повлиять на проникновение ЛС. Сюда входит усыхание рогового слоя, изменения активности сальных желёз и липидного состава внешних слоёв кожи и уплощение дермоэпидермального соединения с уменьшением количества дермальных капиллярных петель. Системное исследование при помощи веществ, меченных радиоактивным изотопом, показало непостоянный эффект влияния возраста на трансдермальный транспорт (в зависимости от физико-химических свойств препарата). Более липофильные вещества, включая тестостерон и эстрадиол, подвергались меньшей абсорбции вне зависимости от возраста с большей степенью выведения через кожу. И наоборот, более гидрофильные вещества, включая бензойную кислоту, ацетилсалициловую кислоту и кофеин, абсорбировались лучше, меньше выводились через кожу, и у молодых людей абсорбция шла эффективнее, чем у пожилых. В другом исследовании трансдермальной фармакокинетики фентанила у оперированных больных концентрацию фентанила в плазме измеряли при помощи радиоиммуноанализа проб крови, полученных во время 72-часового периода нанесения пятна ЛС и в течение 30 ч после удаления пятна. Средний полупериод (время, за которое после нанесения пятна концентрация в плазме удваивается) составил 4,2 ч у группы молодых людей и 11,1 ч у группы пожилых людей. Средние значения Cmax составили 1,9 нг/мл и 1,5 нг/мл у группы молодых и пожилых людей соответственно. Не наблюдали разницы в периоде полувыведения после удаления пятна или в AUC, вплоть до бесконечности. Таким образом, с возрастом абсорбция ЛС может проходить труднее, особенно для водорастворимых веществ и Tmax может увеличиваться. Количество исследований, специально изучавших влияние старения на чрескожный транспорт ЛС, невелико и по ним нельзя сделать чётких выводов.

Сейчас некоторые препараты применяют трансбуккально, что позволяет добиться более быстрой абсорбции и снижения метаболизма первого прохождения, по сравнению с пероральными формами для проглатывания. Этот способ приёма особенно эффективен для снятия болевого синдрома у раковых больных, нуждающихся в быстром обезболивании. Фентанил применяют именно для этих целей. Влияние старения на абсорбцию через слизистую рта оценивали у молодых (18-40 лет) и пожилых (60-75 лет) людей. Показатели абсорбции были схожи у обеих групп. Это позволяет предположить, что такой путь абсорбции не претерпевает изменений с возрастом.

Уменьшение всасывания лекарств наблюдают и при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.

Особенности распределения ЛС у пожилых людей. При старении наблюдают уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15%. Этот факт, наряду со снижениями кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это имеет для тех ЛС, у которых лимитирующим фактором служит величина органного кровотока. При назначении пожилым пациентам ЛС в стандартных дозах может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови и к развитию побочных эффектов. Снижение скорости распределения большинства препаратов происходит из-за уменьшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выброса.

Возраст пациента может повлиять на объём распределения (Vd) из-за соответствующих изменений жировой ткани, увеличивающейся с возрастом и безжировой массы тела, уменьшающейся с возрастом. Жирорастворимые препараты (хлордиазепоксид, диазепам, лидокаин) распределяются в жировых тканях и имеют относительно повышенный Vd у пожилых людей. На характер распределения ЛС, помимо накопления жира, может влиять снижение мышечной массы и уменьшение содержания воды в тканях. При этом водорастворимые препараты (соталол, феназон, этанол) лучше распределяются в безжировых тканях и имеют сниженный Vd у пожилых людей.

Возрастные изменения Vd имеют важное клиническое значение. Объём распределения Vd зависит от клиренса (Cl) и периода полувыведения (T1/2) следующим образом:

Из формулы следует, что Vd влияет на период полувыведения. Например, у пожилых людей Vd диазепама увеличен, и хотя системный клиренс не меняется, но период полувыведения значительным образом увеличивается, потенциально удлиняя время действия препарата. Эти лишний раз напоминает о том, что увеличение периода

полувыведения препарата может быть связано с изменением Vd и не обязательно приведёт к снижению степени выведения.

Так как Vd - определяющий фактор плазменной концентрации при срочном дозировании, он же является и основным фактором выбора НД препарата, поэтому НД дигоксина снижена для пожилых людей из-за меньшего Vd. Эффект скорее связан со снижением мышечной массы. Приём больших доз этанола приводит к повышенной плазменной концентрации у пожилых людей, что отчасти связано с пониженным Vd. Это даёт логическое обоснование для дополнительной предосторожности при лечении пожилых людей с уже ослабленными нервно-мышечными функциями.

Препараты, циркулируя в крови, связываются с разной степенью с белками. ЛС кислого характера связываются с альбумином, а щелочные ЛС связываются с а1-кислым гликопротеином. Изменение процесса связывания ЛС приводит к значительным изменениям концентрации несвязанного препарата. С возрастом происходят важные, хотя и небольшие, изменения содержания альбумина в сыворотке крови, приводящие к снижению связывания некоторых ЛС (дифлюнизал, салицилат, напроксен) с последующим повышением концентрации несвязанного препарата у пожилых людей. Изменения, происходящие у здоровых пожилых людей, незначительны и не имеют большого клинического значения. Тем не менее, у пожилых пациентов часто отмечают значительное снижение уровня альбумина, которое происходит при острых тяжёлых заболеваниях, при постоперационном состоянии и при недостаточном питании, наряду с гиперкатаболическим состоянием, что приводит к повышению уровня несвязанных препаратов, хотя общие концентрации могут быть снижены. В таком случае предпочтительнее измерять концентрации свободного препарата, так как общая концентрация может быть посчитана неверно.

У здоровых людей уровень а1-кислого гликопротеина с возрастом плавно повышается, но при текущих воспалительных процессах эта возрастная разница становится меньше. С некоторыми ЛС (празозин) не возникает значительных изменений, но связывание лидокаина с возрастом повышается. В недавних исследованиях максимальная связывающая способность лидокаина была больше у пожилых людей, но сродство не претерпевало значительных изменений с возрастом, однако концентрация связывающего белка была повышена. При остром заболевании концентрация белка возрастает, что приводит к повышению общего плазменного уровня связанного основного

вещества. Более того, повышенная плазменная концентрация лидокаина после острого инфаркта миокарда может отражать большую степень связывания с а1-кислым гликопротеином. Таким образом, связывание некоторых ЛС может быть повышено у пожилых людей, но острые заболевания способны оказать гораздо более глубокий эффект (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств

Особенности метаболизма ЛС у пожилых пациентов. Как уже было сказано выше, способность печени метаболизировать препараты не снижается с возрастом. Однако к 90-летнему возрасту печёночный кровоток снижается в среднем на 40%. Снижение кровоснабжения печени, её белковообразовательной и дезинтоксикационной функций обуславливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у пожилых. Отмечено уменьшение метаболического клиренса некоторых препаратов на 20-40% (амиодарон, амитриптилин, фентанил, нифедипин, варфарин и верапамил), тогда как для других (диазепам, целекоксиб, диклофенак), очевидно независящих от активности фермента CYP Р-450, данный показатель остаётся неизменным. С другой стороны, в старости снижается способность печени восстанавливаться после повреждений, вызванных, в частности, алкоголем или вирусным гепатитом, что должно вести к осторожности дозирования препаратов, которые выводятся в основном печенью. Метаболическую функцию печени может нарушать и серьёзный дефицит питания, часто встречающийся у пациентов пожилого возраста.

Наиболее комплексное исследование влияния старения на содержание в печени микросомальных монооксигеназ проводили на здоровых донорских тканях. Ткани из 54 образцов печени от добровольцев в возрасте от 9 до 89 лет получали для анализа содержания микросомального белка и цитохрома Р-450, а также активности НАДФ-Н-цитохром-С-редуктазы. Не обнаружено возрастных изменений в содержании ферментов или их активности. При изучении содержания цитохрома Р-450 и клиренса феназона у 226 добровольцев, которым сделали биопсию печени и клиническую оценку состояния, было отмечено значительное повышение содержания цитохрома Р-450 и клиренса феназона у людей старше 70 лет, по сравнению с молодыми. Результаты исследования навели на мысль о возрастных изменениях метаболизма ЛС притом, что всем добровольцам была выполнена биопсия печени для диагностических целей, и пациенты имели незначительные, хотя и равносильные, гистопатологические отклонения.

Логическое продолжение этих исследований - изучение различий в возрастном влиянии на содержание и активность отдельных человеческих изоферментных цитохромов. В одном из исследований изучали in vitro ферментный метаболизм на образцах печени от 60 добровольцев (30 европеоидов и 30 японцев). В этом исследовании изоферменты цитохрома Р-450 включали 1A2, 2A6, 2B6, 2C, 2D6, 2E1 и 3A, а активность монооксигеназ определяли при помощи 13 типичных субстратов цитохрома Р-450 и 9 проканцерогенов. Каких-либо очевидных изменений содержания и активности цитохрома Р-450 у людей в возрасте 12-73 лет показано не было. Так как исследование было несколько ограничено в масштабах и не включало изучение тканей очень пожилых людей, то эксперимент не подтверждает какихлибо возрастных изменений в активности изоферментных цитохромов. Принимая во внимание этические и логические соображения по поводу такого рода исследований, использующих здоровых стариков, можно предположить, что не будут проводить каких-либо крупных исследований по данному вопросу.

Несоответствие между полученными данными о сниженном метаболизме ЛС у пожилых людей (особенно зависящий от кислорода метаболизм) и недостаточное количество изменений содержания или активности ферментных метаболизаторов приводят к альтернативной трактовке результатов. Предположено, что старение связано с печёночной синусоидальной псевдокапилляризацией, приводящей к замедлению диффузии и метаболизма ЛС. Исследования на крысах Fischer-344 продемонстрировали возрастную псевдокапилляри-

зацию синусоидального эндотелия печени, проявившуюся в виде снижения пористости, утолщения эндотелия и развития базальной пластинки. Иммуно-гистохимические исследования показали значительные изменения экспрессии коллагена. Анализ in vitro путём спектроскопии магнитного резонанса выявил тот факт, что старение связано с изменениями высокоэнергетических фосфатов и других метаболитов, наряду с гепатоцитарной гипоксией. Таким образом, старение приводит к изменениям синусоидального эндотелия, ограничивающих доступ кислорода и других субстратов для метаболизма ЛС. Кислородное повреждение ткани (предположительный механизм старения), индуцированное в печени крысы при помощи пероксида водорода, привело к 14%-ному снижению захвата кислорода и к уменьшению внутреннего клиренса пропранолола (фаза I - этап окисления продуктов метаболизма), в большей степени, чем у морфина (фаза II - этап конъюгации продуктов метаболизма) 57%±14% против 34±7%. Эти данные поддерживают идею о том, что ограничение поступления кислорода приводит к снижению метаболизма ЛС в печени, главным образом на его окислительной стадии. Существенно, что псевдокапилляризация в печени также происходила в печени павианов и других видовживотных, а также людей.

Другие клинические исследования in vivo метаболизма ЛС продемонстрировали, что период полувыведения феназона был увеличен у пожилых людей. Феназон - хороший выбор для неспецифического испытания первой печёночной стадии метаболизма ЛС, так как он не обладает большим сродством к белкам, его элиминация ограничена физиологическим объёмом, и он почти полностью метаболизируется системой цитохромов Р-450, являясь субстратом, как минимум, для шести ферментов, включая CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C18, и др. Дальнейшие исследования более трёхсот добровольцев из Национального Института Старения в Балтиморе продемонстрировали, что хотя старение и влияло на выведение феназона, сущест-вовали значительные различия в степени выведения, только 3% из которых можно было объяснить возрастом. Курение также влияет на степень выведения феназона и может быть смешивающим фактором при изучении вопросов старения и метаболизма ЛС. Таким образом, исследования метаболизма именно феназона позволили сделать множество важных наблюдений. Несмотря на то, что степень метаболизма ЛС зависит от возраста, смешивающие факторы, такие, как курение, оказали существенное влияние, а общее значение возраста было нивелировано.

Почти все исследования фармакокинетики и старения перекрестны и сравнивают людей различных возрастов. Возможно, любая предполагаемая возрастная разница может происходить из-за разницы поколений, но никак не от процесса старения. Необходимы длительные повторные обследования для установления подлинных последствий старения.

Влияние старения на выведение ЛС отдельными изоферментными цитохромами во многих случаях крайне сложно изучать, так как отдельное ЛС может быть субстратом для более чем одного фермента. Последние литературные обзоры предоставляют некоторую оценку возрастной зависимости отдельных путей метаболизма. Становится ясным, что степень выведения может быть понижена для субстратов цитохромов CYP1A2 и 2CI9, снижена или оставлена на прежнем уровне для субстратов CYP3A4, 2A, и 2C9, и не изменена для субстратов CYP2D6. Существует различие во влиянии старения на клиренс ЛС, являющихся субстратами для отдельных изоферментов цитохрома Р-450, входящих в классы изоферментов или находящихся между ними.

Особенности выведения ЛС у пожилых. Выделительная функция почек с возрастом снижается. Почечный кровоток у больных старше 70 лет в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста. Снижаются уровни клубочковой фильтрации, секреции канальцев и почечного кровотока, увеличивается фильтрационная фракция, повышается реабсорбция. Сокращение почечной элиминации ЛС в пожилом возрасте приводит к увеличению уровня ЛС в плазме. Таким образом, снижение почечной функции связано с увеличением неблагоприятных лекарственных реакций.

Ориентировочная коррекция дозы препарата, для которого известна только доза для взрослых пациентов молодого возраста, может быть сделана с использованием формулы Кокрофта-Гаульта, применимой к пациентам в возрасте от 40 до 80 лет:

Для женщин результат нужно умножить на 0,85. У пожилых людей даже нормальный уровень креатинина не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек.

Учитывая неполноценность печёночного метаболизма и снижение выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30-50%.

Для экскреции летучих препаратов важно состояние лёгких. В связи с понижением респираторных возможностей (максимального объёма вдоха, жизненной ёмкости лёгких) и учащением случаев воспалительных лёгочных заболеваний в этой возрастной группе, им не показана ингаляционная анестезия, и более приемлемым будет использование парентеральных средств.

8.2. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

В большинстве случаев при коррекции дозы ЛС с учётом изменения фармакокинетических параметров необходимо анализировать дополнительные данные о чувствительности к ЛС. Кроме его концентрации в месте действия величина эффекта ЛС зависит от количества рецепторов в эффекторном органе, способности клеток к ответу при связывании молекулы ЛС с рецептором, к контррегулирующим процессам, которые сохраняют функциональное равновесие. Таким образом, вместе с изменением фармакокинетических параметров у пожилых необходимо учитывать и изменение фармакодинемических характеристик. Изменение чувствительности к препарату предполагает коррекцию плазменного уровня ЛС. Возрастные изменения фармакодинамических параметров также включают изменения гомеостатических механизмов.

У пожилых людей, наряду с уменьшением количества рецепторов в органах-мишенях, одновременно отмечается функциональное истощение и снижение реактивности последних. Это способствует развитию труднопрогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, СГ, глюкокортикостероидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых гипотензивных ЛС, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых анксиолитиков, противопаркинсонических и противосудорожных ЛС.

Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствует также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной сис-

теме пожилых людей. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к β-адреноблокаторам и α-адреномиметикам. Отмечено также повышение чувствительности к антипсихотическим средствам, вызывающим спутанность сознания, гипотонию и задержку мочеиспускания. Применение нитратов и прокаинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. Меняется с возрастом и чувствительность к наркотическим анальгетикам. В результате при их введении у пожилых людей значительно быстрее, чем у молодых, наступает угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

8.3. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Пожилой возраст можно назвать непредсказуемым фактором риска для фармакотерапии, что может повлиять на адекватность медикаментозной терапии. Дозы ЛС, которые обычно предписывают для молодых пациентов и людей среднего возраста, могут быть слишком высокими для старых людей также важно признавать гетерогенность реакции на ЛС у пожилых. Именно поэтому нет никаких универсальных правил для назначения ЛС больным пожилого возраста. Скорее, доза должна быть определена индивидуально, особого внимания заслуживает коррекция доз при пониженной массе тела, а также учитывается снижение почечной элиминации у конкретного пациента.

Был предложен список «неподходящих лекарств», содержащий препараты, назначения которых следует избегать у пожилых пациентов, включая амитриптилин, дизопирамид, доксепин, метилдопа, пентазоцин, алкалоиды белладонны и тиклопидин. Выбор препарата - важный фактор, влияющий на вероятность неблагоприятного события, связанного с приёмом ЛС.

Потребность в медикаментозном лечении должна быть внимательно оценена у гериатрических пациентов; количество одновременно принимаемых препаратов должно быть уменьшено на столько, на сколько это возможно. Препараты, ухудшающие когнетивные функции, могут привести пациента к социальной изоляции. Важно помнить о таких

побочных реакциях, как ортостатическая гипотензия и обморок, возбуждение или сонливость, мочегонный и слабительный эффекты, которые могут влиять на качество жизни пожилого пациента.

Вопрос о назначении того или иного ЛС должен решаться лишь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь при этом нижеследующими принципами

(табл. 8.2).

Таблица 8-2. Рекомендации по применению некоторых групп препаратов у пожилых пациентов

Необходимо учитывать повышенную чувствительность пожилых людей к ЛС (особенно к СГ, к гипотензивным средствам, к анксиолитикам, антидепрессантам), а также состояние психики больного и условия, в которых он живёт.

•  Необходимо строго индивидуализировать режим дозирования ЛС. В самом начале лечения ЛС назначают в дозах, уменьшенных примерно в 2 раза, по сравнению с таковыми для больных среднего возраста, и только постепенно повышая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, тоже ниже дозы ЛС, назначаемого пациентам среднего возраста.

•  Способ приёма ЛС должен быть как можно проще для пациента. По возможности следует избегать назначения жидких лекарственных форм, так как из-за ослабленного зрения и дрожания рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозировке. Кроме того, отсутствие чёткого контроля герметичности флакона может привести к изменению концентрации ЛС, его загрязнению или порче.

•  В стационаре медперсонал особое внимание должен уделять контролю своевременного приёма назначенных ЛС, так как пожилые люди нередко забывают принять ЛС вовремя или, наоборот, принимают его повторно, не дожидаясь назначенного времени. Необходимо подробно написать все рекомендации, чтобы больной мог уточнить необходимые сведения в написанной инструкции. В некоторых случаях, помимо названия препарата, следует указать «мочегонное средство» или «снотворное». Писать следует разборчиво и большими буквами.

•  Пожилой возраст служит фактором риска опасных взаимодействий ЛС, поэтому таким больным следует с особой осторожностью и тщательностью комбинировать ЛС. Начинать лечение следует с низких доз, осторожно увеличивая дозировку при необходимости. Предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям.

•  Следует выбирать легко проглатываемые лекарственные формы и как можно более простую терапию (например, с приёмом ЛС один раз в день).

ВЫВОДЫ

Фармакокинетика - сложный процесс, зависящий от многих факторов: конституции пациента, работы органов и ферментных систем, поэтому не вызывает удивления тот факт, что влияние старения на

фармакокинетику достаточно сложное и зависит в итоге от действия на указанные индивидуальные особенности. Некоторые процессы, например, всасывание, не зависят от возраста, в то время как другие, например, фильтрация препаратов почками, с возрастом обычно замедляются. Влияние возраста на такие фармакокинетические параметры, как элиминация препаратов системой обмена веществ - индивидуально, объяснение этому факту пока нет. Последние исследования дают представление о влиянии старения на механизмы транспорта в различных тканях, включая тонкую кишку и почки. Если влияние старения на фармакокинетику рассматривать не только с точки зрения геронтологии, но и в клиническом контексте, то становится ясно, что влияние патологии отдельных органов (болезни почек, печени) или общего состояния больного (психологический стресс или старческая слабость) может значительно перевешивать любое влияние старения. По причине определённых опасений, в большинство фармакокинетических геронтологических исследований не включают пациентов старше 85 лет, что значительно ограничивает знание фармакокинетики этого возраста.

Литература

Berkow R., Flethcher A.J. et al. The Merck Manual. Of Diagnosis and Therapy. - Rahway, N.J., 1992.

Bertram G. Katzung. Базисная и клиническая фармакология: Пер. // под ред. Э.Э. Звартау - М.; СПб., 1998.

Crome P. What's different about older people // Toxicology. - 2003. - Vol. 92. - P. 49-54.

Cusack B.J. Pharmacokinetics in older persons // Am. J. Geriatr. Pharmacot. - 2004. - Vol. 4. - ? 2.

Fulop T. Jr et al. Body composition in elderly people // Gerontology. - 1985. - Vol. 31. - P. 6-14.

Grehame-Smith D.G., Aronson J.K. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Пер. А.Я. Ивлевой. - М.: Медицина, 2000.

Mihai R, Peter S.A. Pharmacokinetics in the elderly // Best Practice and

Research Clinical Anaesthesiology. - 2003. - Vol. 17. - ? 2. - P. 191-205.

Muravchick S. Body composition, metabolism, and applied pharmacokinetic // Geroanaesthesia: Principles for Management of the Elderly Patient. - 1st ed. / Ed. S. Muravchick. - St Louis, MO: Mosby-Year Book, 1997. -

P. 149-181.

Turnheim K. 1998. Drug dosage in the elderly // Drugs Aging. - 1998. - Vol. 13. - P. 357-379.

Turnheim K. Drug therapy in the elderly // Exp. Gerontol. - 2004. -

Vol. 39.

Turnheim K. When drug therapy gets old: pharmacokinetics and pharmaco-

dynamics in the elderly // Exp. Gerontol. - 2003. - Vol. 38. - P. 843-853.

Vestal R.E. Aging and pharmacology // Cancer. - 1997. - Vol. 80. -

P. 1302-1310.

Weir et al. // J. Clin. Hypertens. - 2006. - Vol. 8, suppl. A. - P. 102

(P-232).

Wessel J.A. et al. Age trends of various components of body composition and functional characteristics in women aged 20-69 years // Ann. N.Y. Acad.

Sci. - 1963. - Vol. 110. - P. 608-622.

Wynne H.A., Cope L.H, Mutch E. et al. The effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man // Hepatology. - 1989. -

Vol. 9. - P. 297-301.

Wynne H.A. et al. The effect of age on the affinity of microsomal monooxygenase enzymes for substrate in human liver // Age Ageing. - 1988. -

Vol. 17. - P. 401-405.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. - 432 с

LUXDETERMINATION 2010-2013