ГЛАВА 30 ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Роль и место профилактики наследственной патологии в медицине

С 1990 г. ив течение всех последующих лет ухудшалось благосостояние российских граждан и соответственно ухудшались показатели общего здоровья населения, особенно детей. В расчете на 1000 населения в 2,5-3 раза упала рождаемость (до 8,6-10 человек) и в 2 раза выросла младенческая смертность: до 20-23,4% против 9-11% в развитых странах; в 4-20 раз выше нормальных значений вырос уровень общей детской смертности.

Необходимо признать, что значительную часть общей заболеваемости и смертности населения разных стран обусловливает наследственная патология. Огромное медицинское и социальное значение груза наследственной патологии (см. главу 17) состоит в том, что около 40% коечного фонда педиатрических клиник мира занимают больные с такой патологией, а структура общей смертности детей до 5 лет свидетельствует: из-за наследственной патологии умирает каждый второй ребенок.

В России каждый девятый-десятый новорожденный имеет такую патологию, в том числе 4,2-6,5% детей рождаются с генными болезнями, 2,5-3,5% детей - с ВПР, около 1% - с хромосомными синдромами и почти 1,5% - с МФЗ.

Больные с наследственной патологией требуют частой и продолжительной госпитализации, среди них много социально неприспособленных детей-инвалидов, нуждающихся в постоянной заботе и благотворительной помощи. О медицинской и социальной значимости груза наследственной патологии, огромных финансовых затратах, связанных с вынашиванием патологической беременности, рождением и медицинским обслуживанием детей-инвалидов, оказанием им и их семьям материальной и социальной поддержки можно судить по данным Минздравсоцразвития России, подготовленным на начало

2000 года (табл. 19).

Таблица 19. Груз больных с инвалидизирующей наследственной патологией и затраты, связанные с их медицинским и социальным обслуживанием в России

Примечание. * - данные в 4 раза занижены по сравнению с экспертными оценками ВОЗ. Другие разъяснения содержатся в тексте.

Как следует из данных этой таблицы, в России в расчете на 10 млн населения общее количество больных с инвалидизирующими заболеваниями составляет 162 тыс. человек (1,62%), ежегодно рождается еще 3600 таких больных. Общие затраты на медицинское обслуживание женщин, родивших этих детей, включая мониторинг в ходе беременности, декретный отпуск, лечение токсикозов, родовспоможение,

хирургическую помощь детям с ВПР и другие медицинские услуги, достигают 213 млн руб. в год, а общие затраты на социальную помощь детям-инвалидам и всем нуждающимся в такой помощи больным составляют 4 млрд руб. в год.

Если вспомнить, что указанные объемы затрат надо умножить на 14,3 (в России проживают 143 млн человек), то вполне очевидна необходимость постоянного внимания государства и органов здравоохранения и социальной защиты к укреплению и сохранению здоровья граждан и снижению указанных затрат. Безусловно, что главное место в проводимых на государственном уровне мероприятиях должна занять медикогенетическая профилактика или предупреждение рождения детей с наследственной патологией. Такая профилактика остается самым эффективным способом охраны геномного, протеомного и репродуктивного здоровья человека и генофонда человечества в целом.

В то же время в молекулярной медицине достигнуты определенные успехи по этиологической и патогенетической коррекции ряда МВ и МФЗ (см. главу 20). Но это только начало пути, и в ближайшие два-три десятилетия пока преждевременно говорить о применении медициной методов радикальной терапии наследственной патологии. Поэтому врачи по-прежнему применяют малоэффективные методы симптоматической или заместительной терапии. Вечный вопрос «Что делать?» сегодня решается медициной путем внедрения обязательных для применения врачами мероприятий по предупреждению развития наследственной патологии среди населения.

Главное внимание уделяется предупреждению проявления в последующих поколениях людей вновь возникающих мутаций, заболеваний, унаследованных от предыдущих поколений, и заболеваний, развивающихся на основе наследственной предрасположенности и отрицательного действия факторов внешней среды.

Основные направления и подходы

Выделяют два направления профилактики: генотипическое и фенотипическое. В рамках каждого направления имеются свои подходы.

Генотипическое направление

Генотипическое направление включает комплекс мероприятий по предотвращению передачи патологического гена или хромосомной мутации в ряду поколений. В числе подходов этого направления:

• планирование семьи на основе МГК (направлено на ограничение деторождения среди носителей мутаций);

•  искусственная внутриутробная элиминация аномального эмбриона и плода с помощью программы пренатальной (дородовой) диагностики;

•  устранение факторов возникновения новых мутаций (экологогенетический подход);

•  направленная коррекция патологического гена с помощью генотерапии (см. главу 20).

Рассмотрим основные подходы этого направления.

Первый подход является базовым видом профилактики - это МГК больных пробандов и членов их семей, отягощенных наследственной патологией (см. ниже).

Значительное продвижение в генотипическом направлении связано с созданием и внедрением программы ПД - это второй подход. Такая диагностика нацелена на внутриутробную оценку наследственного материала и фенотипа эмбриона и плода. Она основана на выявлении эмбрионов и плодов, имеющих генные, хромосомные и геномные мутации и/или ВПР. С этой целью применяется общая программа дородового обследования беременных, порядок проведения которой включает три обязательных их обращения в женскую консультацию, центр планирования семьи и репродукции или медико-генетическую консультацию.

•  Первое обращение - в 6-12 нед беременности. Проводят физикальное, гинекологическое и клинико-лабораторное обследования, УЗИ (для беременных, поставленных на учет в женской или медико-генетической консультации), инвазивную диагностику по показаниям (биопсия хориона с последующим генетическим анализом клеток плода) для беременных в возрасте 35 лет и старше, а также в случаях семейного носительства генной, хромосомной или геномной мутации.

•  Второе обращение - в 14-20 нед беременности. Проводят физикальное и клинико-лабораторное обследования, УЗИ (для всех беременных), скрининг на сывороточные маркеры ряда ВПР и хромосомных синдромов, инвазивную диагностику по показаниям (биопсия хориона, биопсия плаценты, кордоцентез, амниоцентез) с последующим генетическим анализом клеток плода.

•  Третье обращение - в 26-32 нед беременности. Проводят физикальное и клинико-лабораторное обследование, УЗИ (для всех беременных), инвазивную диагностику по показаниям с последующим генетическим анализом клеток плода.

Таким образом, по программе ПД применяется обязательная триада методов: УЗИ плода, скрининг на сывороточные маркеры и инвазивная диагностика с последующим генетическим анализом клеток плода. С их помощью можно с высокой точностью поставить диагноз и предотвратить рождение больного ребенка с БАР и МАР (65-70% случаев), хромосомными синдромами (80-85%) и МБ (более 50 нозологий).

Третий подход - это эколого-генетический подход, предусматривающий создание и внедрение системы, снижающей или полностью устраняющей воздействие на генотип организма человека факторов окружающей среды. Этот подход включает токсико-гигиеническое нормирование технологических процессов и продуктов их производства, контроль за распространенностью и использованием химических соединений, лекарственных препаратов, генетически модифицированных продуктов, пищевых добавок и других агентов (с обязательной проверкой на канцерогенную, мутагенную и тератогенную активность), а также создание специальных препаратов - антимутагенов.

Четвертый подход - это генно-инженерная коррекция патологического гена. Этот подход для большинства стран пока не вполне доступен, хотя и имеет определенные перспективы (см. главу 20).

Фенотипическое направление

Фенотипическое направление профилактики включает комплекс мероприятий, способствующих предупреждению развития симптомов и осложнений болезни, снижению ее тяжести; этиологический фактор не устраняется. В числе подходов этого направления выделяют профилактическое патогенетическое лечение - это первый подход, включающий ограничение или исключение определенных веществ из рациона питания, например, при галактоземии, гистидинемии, ФКУ и целиакии; добавление определенных веществ к рациону питания (АГС, оротикоацидурия и др.); возмещение несинтезируемых организмом веществ (гемофилия, сахарный диабет и др.). Следует отметить, что во многих странах профилактическое патогенетическое лечение является одним из самых реализуемых подходов. В них оно введено начиная с 1984 г. и базируется на массовом неонатальном скрининге («просеивании») на НБО биологического материала, полученного от новорожденных (см. главу 19).

В частности, за рубежом в числе скринируемых наследственных заболеваний находятся до 300 нозологий, включая: муковисцидоз

(частота в популяции 1 случай на 1,5-2 тыс. рождений); врожденный гипотиреоз (1:4,7-5000); недостаточность альфа-1-антитрипсина (1:5000); ФКУ (1:10000); гистидинемия (1:23 000); галактоземия (1:35-50000); лейциноз (1:90-120000); аргинин-янтарная ацидурия (1:300000); тирозинемия (1:900000); недостаточность аденозиндезаминазы (1:1 500000). В России тотальный неонатальный скрининг проводится только на пять НБО: АГС, врожденный гипотиреоз, галактоземия, муковисцидоз и ФКУ.

Второй подход - это устранение условий и факторов, способствующих экспрессии патологического гена (дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, порфирия и др.).

В России этот подход не нашел применения.

Третий подход - это периконцепционная профилактика врожденных болезней мультифакториальной природы. Цель такой профилактики - обеспечение оптимальных условий для созревания гамет, их оплодотворения, образования зиготы и зародышевых клеток, имплантации зародыша в слизистую оболочку матки и раннего развития зародыша.

Основные положения периконцепционной профилактики.

•  Беременность не должна быть случайной, она должна планироваться.

•  За 3-4 мес до зачатия супруги должны убедиться в хорошем состоянии своего психического и соматического здоровья и нормальной репродуктивной функции. С этой целью супруги заблаговременно проходят обследование у врачей-специалистов, задачей которых являются выявление и санация андрологической, гинекологической, психической и соматической патологии, а также выявление скрытых очагов инфекций, передаваемых половым путем.

•  За 2-3 мес до зачатия супруги проходят обязательное профилактическое лечение с применением препаратов поливитаминного комплекса на основе витаминов группы В и фолиевой кислоты, а также соблюдают режим сбалансированного питания, обогащенного продуктами с повышенным содержанием фолиевой кислоты: бобы, печень и почки крупного и мелкого рогатого скота, помидоры, шпинаты и др. У супруги такое лечение продолжается в течение I триместра беременности, а у супруга прекращается после зачатия. Считается, что такое комплексное лечение оптимизирует клеточный метаболизм, включая метаболизм зароды-

• шевых клеток, способствует созданию оптимальных условий для имплантации зиготы и развития эмбриона и плода. При наступлении беременности супруга продолжает наблюдаться врачами и проходит обследование по приведенной выше программе дородовой диагностики. Основные показания для периконцепционной профилактики следующие.

1. Наличие в семье риска развития ВПР, включая анэнцефалию, атрезии, дефекты невральной трубки, пороки сердца, расщелины губы и/или нёба и другие пороки мультифакториальной природы.

2. Случаи привычного невынашивания беременности или рождения детей со ЗВУР или врожденной гипотрофией.

3. Сахарный диабет и другие эндокринопатии у супругов.

4. Хроническая соматическая патология у одного из супругов.

5. Профессиональные вредности у одного из супругов или его контакт на производстве с загрязнителями, подпадающими под токсикогигиеническое нормирование.

С молекулярно-генетических позиций, периконцепционная профилактика - это попытка устранить условия и факторы, способствующие экспрессии патологических генов, а также повлиять на аддитивное (суммарное) действие генетических факторов и факторов окружающей среды, т.е. противостоять такому действию.

Молекулярные механизмы периконцепционного профилактического лечения до конца не ясны. Полагают, что действующим началом является фолиевая кислота (возможно, весь комплекс витаминов группы В), которая функционирует как кофактор ферментов, участвующих в биосинтезе нуклеиновых кислот. Фолиевая кислота включается в процесс доставки метиловых групп в цикл метилирования, который превращает гомоцистин в метионин (донор метильной группы).

Доказано, что многие витамины группы В (В₆, В₁₂) и сама фолиевая кислота взаимодействуют как друг с другом, так и с другими компонентами в ходе самых разных метаболических преобразований (путей). В России этот подход также не нашел применения, хотя он не требует больших финансовых затрат.

Основные виды и методы профилактики

Медико -генетическое консультирование

Первые упоминания о попытках не вполне осознанного вмешательства в генофонд человека относятся к глубокой древности.

Например, в древнегреческой Спарте пригодность новорожденных младенцев мужского пола к несению ими в дальнейшем воинской службы определялась выявлением у них каких-либо дефектов развития и в случае обнаружения последних младенцы сбрасывались со скалы. Таким образом, с помощью искусственного отбора уничтожался патологический генотип и фенотип, что не входило в противоречие с моралью существовавшего в Спарте рабовладельческого общества, хотя и не дало этому обществу ни одного выдающегося полководца.

На протяжении многих веков попытки МГК предпринимались в разных странах, и в первую очередь они касались вступающих в брак молодых людей. Например, в баварском городе Мюнхене в 1916 г. было подготовлено письменное обращение к таким молодым людям: «Тот, кто заключает брак, не разузнав, здоров он или болен, берет на себя большую ответственность не только перед своим супругом, но и перед потомством...».

В России первая медико-генетическая консультация была организована Сергеем Николаевичем Давиденковым в 1929 г. в возглавляемом им Институте нервно-психической профилактики. За рубежом, однако, считают, что система медико-генетической профилактики была впервые предложена Шелдоном Ридом в 1947 г., определившим ее как социальную службу помощи наследственно отягощенным семьям. В 1950 г. этим автором было опубликовано краткое руководство по генетическому консультированию. Первые медико-генетические консультации в условиях клинических учреждений зарубежных стран стали проводиться в американском штате Мичиган в 1940 г.

В настоящее время в мире насчитывается около 3000 медикогенетических консультаций.

Организация медико-генетической службы в России описана в Приложении II.

Рассмотрим основные ситуации и связанные с ними способы и показания к МГК.

Первая ситуация возникает, когда диагноз наследственного заболевания поставлен или известен из родословной семьи. При этом возможны два способа консультирования.

• В семье планируется рождение ребенка, и супруги хотят знать, каковы риск появления наследственной патологии и прогноз здоровья у будущего потомства - это проспективное консультирование (до наступления беременности или на ранних ее сроках).

Проспективное консультирование (как наиболее прогрессивное) проводится: при наличии кровного родства между супругами (например, браки между кузенами), неблагоприятном семейном анамнезе (болезни с поздним дебютом, психические и соматические заболевания), экзогенном воздействии вредных факторов (облучение, прием лекарств, профессиональные вредности, тяжелые инфекции).

• В семье родился больной ребенок, и родители хотят знать, каковы прогноз его здоровья и риск появления этой болезни у последующих детей - это ретроспективное консультирование (после рождения больного ребенка).

Вторая ситуация возникает как один из вариантов ретроспективного консультирования при первой ситуации: в родословной семьи имеется заболевание, но наследственный дефект только подозревается, и для уточнения диагноза требуется применение генетических методов исследования. Дополнительными показаниями для МГК являются: наличие аналогичных заболеваний или симптомов болезни у нескольких родственников в одной семейной родословной; отставание ребенка в физическом и умственном развитии; наличие БАР и МАР в сочетании с низким ростом, судорогами и другими симптомами; первичная аменорея у супруги и первичное бесплодие у одного из супругов (особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков); привычное невынашивание беременности; непереносимость пищевых продуктов и лекарственных препаратов; неблагоприятное течение беременности: ЗВУР плода, многоводие, угроза выкидыша.

Задачами МГК являются: постановка точного диагноза болезни, определение типа ее наследования и величины риска повторного появления данной патологии в семье, объяснение смысла генетического прогноза консультирующемуся пробанду, пропаганда медикогенетических знаний.

МГК проводится в три этапа. Первый этап - диагностика болезни. Врачу-консультанту важно убедиться, что диагноз наследственного или врожденного заболевания поставлен с максимальной точностью и полностью собраны клинико-генеалогические данные.

С этой целью проверяются полнота и исчерпывающий характер полученных данных, тщательно осматриваются все члены пораженной семьи. Такие меры необходимы для выявления у родственников больного пробанда симптоматики, нередко у него отсутствующей,

а также для того, чтобы исключить стертые и начальные формы болезни при выявлении доминантно наследуемых форм с низкой экспрессивностью или подозрении на новую мутацию. В случае необходимости применяются дополнительные методы обследования больного и его родственников. Второй этап - определение варианта и типа наследования болезни. Проводится на основе критериев наследования генов и признаков, изложенных в главе 4. Третий этап - оценка генетического риска болезни (прогноз потомства). Более подробно остановимся на этом этапе.

Оценка генетического риска наследственной патологии

Генетический риск выражает вероятность появления наследственной патологии у консультирующегося пробанда и его потомства. Риск оценивается по следующим критериям: низкий риск (если риск не достигает 5%, то противопоказаний к деторождению нет); средний риск (если риск равен 6-20%, то рекомендации по планированию семьи зависят от его величины и тяжести медицинских и социальных последствий болезни, а также возможности проведения пренатальной диагностики); высокий риск (если риск свыше 20%, то не рекомендуется дальнейшее деторождение в данной семье без обязательного применения методов ПД).

Способы определения и типы генетического риска

Существуют следующие способы определения и типы генетического риска болезни.

•  Теоретические расчеты, основанные на генетических закономерностях (расчеты менделевского риска). Такие расчеты применяются, если четко установлено моногенное наследование болезни.

•  Эмпирические данные, основанные на фактических наблюдениях (эмпирический риск). Данные таблиц эмпирического риска используются для анализа большинства МФБ и хромосомных синдромов.

•  Модифицированный генетический риск. Определение такого риска основано на том, что априорный менделевский риск может изменяться за счет дополнительных факторов. Например, при хорее Гентингтона, являющейся аутосомно-доминантным заболеванием с полной пенетрантностью, риск для сына мужчины, отец которого (дед консультирующегося пробанда) болел этим заболеванием, отсутствует, если сам мужчина не болел этим заболеванием и дожил до преклонного возраста, хотя при этом он

• имел высокий риск, равный 50%. Иными словами, в этом случае риск снижается по мере увеличения возраста здорового отца. Риск, оцениваемый по независимым данным. Определение такого риска основано на методах расчета, позволяющего снизить оценку теоретического (менделевского) риска. Например, при Х-сцепленной рецессивной миодистрофии Дюшенна-Беккера определение гетерозиготного носительства патологического гена у женщины до рождения ею ребенка позволяет оценить риск как 50% для ее будущего сына и отсутствие риска для ее будущей дочери, которая, однако, будет гетерозиготной носительницей патологического гена с вероятностью 50%.

Особенности консультирования при разных вариантах наследования

При консультировании МБ все ситуации можно условно разделить на три группы: генотипы родителей известны; генотипы определяются с большой долей вероятности; генотипы неизвестны. При этом первую и вторую группы можно рассматривать вместе, если при анализе родословной выявлен моногенный вариант наследования и установлены генотипы обоих родителей. Отдельно в первой группе оценка риска сводится к анализу простого менделевского наследования. Отдельно во второй группе вычисляется вероятность гетерозиготного носительства с учетом степени родства с больным пробандом, когда речь идет не о самих супругах, а о родственниках пробанда. Если во второй группе оценивается риск для сибсов (в случае новой мутации у больного пробанда), то вводятся данные о популяционной частоте мутирования (равна 2m), и величина повторного риска вычисляется по типам образующихся гамет исходя из частот появления возможных потомков. Отдельно в третьей группе (с неизвестными генотипами родителей) оценка риска проводится на основе определения вероятности принадлежности родителей к генотипам, с помощью которых можно было бы объяснить характер распределения заболевания и причины состояния здоровья уже родившихся детей.

В случае аутосомно-доминантного заболевания риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равен 50% (см. главу 4). При этом важное значение имеют: поздний и варьирующий возраст манифестации заболевания, неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность. В случае аутосомнорецессивного заболевания самая большая трудность состоит в том, чтобы убедиться, что это именно такой тип наследования. Обычно

анализируется изолированный случай при полном отсутствии генеалогических данных, т.е. только на основании одного диагноза. Для оценки генетического риска имеет значение кровное родство, которое подразумевает, но не доказывает аутосомнорецессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка равен 25% (см. главу 4), а в случае кровно-родственных браков между родителями больного пробанда в родословной наблюдается увеличение числа таких больных. Важно также иметь в виду генетическую гетерогенность в случае вступления в брак двух больных индивидов (например, возможность рождения здорового ребенка в семье глухонемых).

При консультировании по поводу Х-сцепленных заболеваний часто довольно трудно определить, новая это мутация или мать больного ребенка является носителем патологического гена. Вместе с тем, в случае Х-сцепленного доминантного заболевания у больного отца все дочери будут больны, а сыновья - здоровы; у больной матери равновероятно рождение больной дочери или больного сына; больные женщины будут встречаться в два раза чаще, чем больные мужчины. В свою очередь, в случае Х-сцепленного рецессивного заболевания больными являются мужчины-родственники больного пробанда по материнской линии; у больного отца все дочери будут здоровы и будут гетерозиготными носителями патологического гена.

Кроме того, в случае когда женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери - здоровы, при этом половина дочерей будут гетерозиготными носителями патологического гена.

При консультировании по поводу МФЗ обоснованный прогноз можно получить с помощью таблиц эмпирического риска, которые служат основой консультирования, хотя они и не столь универсальны для разных популяционных групп.

При таком консультировании степень риска зависит не только от правильности диагноза, но и от критериев, характерных для полигенного наследования (см. главу 4). В их числе: связь с величиной коэффициента наследования болезни; степень родства консультирующегося пробанда с больным родственником; тяжесть течения болезни; редко поражаемый пол; число больных родственников.

При консультировании хромосомных синдромов определение риска проводится с помощью таблиц эмпирического риска, где учитываются: семейные формы структурных перестроек хромосом, хро-

мосомный мозаицизм у одного из родителей, возможность повторения анеуплоидии при нормальных кариотипах у родителей.

При консультировании врожденных болезней врачу-консультанту следует руководствоваться генетическими (негенетическими) причинами их развития (см. главу 23).

При консультировании болезней с нетрадиционным вариантом наследования следует руководствоваться данными, изложенными выше (подходы к диагностике и лечению таких заболеваний, см. главы 21, 26-29).

Особенности генетического заключения

В целях достижения полного понимания консультирующимся пробандом смысла заключения врача-генетика следует учитывать: все мотивы, которыми руководствуются консультирующиеся лица (моральные, экономические и др.), интеллектуальный и образовательный уровень консультирующихся лиц, психологический климат в семьях консультирующихся лиц. Окончательное решение по планированию деторождения принимает только само консультирующееся лицо и его семья.

Пренатальная диагностика

ПД наследственной патологии имеет принципиальное значение для МГК, ибо только она позволяет перейти от вероятного к однозначному прогнозу здоровья потомства в семьях с отягощенной наследственностью и принять своевременные меры по прерыванию беременности аномальным плодом.

Проведение ПД целесообразно, если: имеется вероятность рождения ребенка с тяжелым моногенным или хромосомным заболеванием, комплексом БАР и МАР; риск рождения больного ребенка выше риска осложнений ПД; в распоряжении врача имеются точные диагностические тесты и необходимое оборудование; имеется письменное информированное согласие семьи на прерывание беременности в случае, когда диагностируется аномальный плод. Выделяют абсолютные и относительные показания к проведению ПД.

Абсолютные и относительные показания

Абсолютными показаниями служат: гетерозиготное носительство патологического гена у обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях или только у матери по генам, сцепленным с Х-хромосомой; возраст женщины старше 35-40 лет; наличие у роди-

телей моногенного доминантно наследуемого заболевания; рождение в прошлом ребенка с синдромом Дауна или другой хромосомной перестройкой, дефектами невральной трубки и ВПР; структурная перестройка хромосом (особенно наличие сбалансированных транслокаций и инверсий) у одного из супругов; пренатально диагностируемые моногенные заболевания (при наличии ДНК-маркеров), включая: АГС, альфа- и бета-талассемию, болезнь Тея-Сакса, гемофилию А и В, гликогенозы, гликолипидозы, миодистрофию Дюшенна-Беккера, миотоническую дистрофию, МВ, мукополисахаридозы, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, нейрофиброматоз I типа, ретинобластому, серповидноклеточную анемию, сцепленную с Х-хромосомой УО (СМБ), ФКУ, хорею Гентингтона.

Относительными показаниями служат: врожденные и наследственные эндокринопатии у беременной (врожденный гипотиреоз, сахарный диабет); инфекционные заболевания, проявившиеся в критические периоды беременности; осложненное течение беременности (ЗВУР плода, маловодие, многоводие, угроза выкидыша); прием лекарственных препаратов с возможным мутагенным и тератогенным эффектом; проведение рентгенодиагностических процедур, воздействие других источников ионизирующего излучения во время беременности.

Методы ПД разнообразны. Их применение зависит от срока беременности. Они подразделяются на инвазивные (вмешательство внутри организма) и неинвазивные (без вмешательства внутри организма). К первым методам относятся: амниоцентез, биопсия хориона, внутриутробная терапия и хирургия плода, искусственное осеменение спермой донора, кордоцентез, преимплантационная диагностика, фетоамниоскопия, фетоскопия. Ко вторым методам относятся: определение биохимических и иммунохимических маркеров, преклиническая диагностика, УЗИ, электро(эхо)кардиография. При проведении инвазивных процедур обязательно присутствие врача-лаборанта-генетика, которому в дальнейшем предстоит исследовать полученный от больного биологический материал.

Инвазивные методы

Амниоцентез. Проводится на сроках беременности до 12 нед и в 16-18 нед.

Анализируются: амниотическая жидкость (биохимический анализ, исследование уровней альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина, эстриола и 17-оксипрогестерона), культура

клеток плода (кариотип плода, биохимическая диагностика, ДНКдиагностика).

Биопсия хориона. Проводится в 8-10 нед беременности. Анализируются клетки и ткани хориона. Исследуется все то же, что и при амниоцентезе, кроме АФП.

Следует отметить, что проведение амниоцентеза и биопсии хориона связано с наименьшим риском для плода. Например, в Северной Америке эти методы применяют примерно у 8% беременных, выявляя геномные нарушения (трисомии по хромосомам 3, 18 и 21, X- и Y-хромосомам), более 100 НБО (болезнь Тея-Сакса, галактоземия, гипофосфатазия, гликогенозы II, III и IV типов, лейциноз, метилмалоновая ацидемия, ТКИД, цитруллинемия и др.).

Внутриутробная терапия и хирургия плода. Оба метода применяются во II триместре беременности. При их проведении осуществляется биопсия кожи плода (буллезный эпидермолиз) и биопсия плаценты. Кроме того, эти методы применяются для введения лекарственных препаратов и декомпрессии (при гидронефрозе и гидроцефалии плода).

Кордоцентез. Относится к старым и наиболее предпочтительным методам. Сущность метода состоит во взятии крови плода из сосудов пуповины под контролем УЗИ. Процедура кордоцентеза проводится на 20-22 нед беременности и может быть использована для внутриутробного лечения АГС.

Преимплантационная диагностика. Основана на возможностях экстракорпорального оплодотворения, суть которого заключается в оплодотворении яйцеклетки in vitro, получении зиготы на стадии 4 или 8 бластомеров, извлечении одного из бластомеров и замораживании остальных, получении ДНК и ее анализе на наличие генов конкретных наследственных заболеваний. В настоящее время возможна преимплантационная диагностика болезни Марфана (обусловлена мутацией в гене фибриллина) с использованием ПЦР с обратной транскрипцией (см. главу 19).

В случае нормальных результатов оставшиеся бластомеры размораживаются и помещаются в матку для дальнейшего развития беременности in vivo.

Неинвазивные методы

Определение маркеров. Сущность метода заключается в определении биохимических и иммунохимических маркеров: АФП, хорионического гонадотропина, 17-оксипрогестерона. Их концентрация в амнио-

тической жидкости плода и сыворотке крови беременной отражает состояние и развитие плода.

АФП - эмбриоспецифический белок, концентрация которого исследуется с целью выявления дефектов невральной трубки (анэнцефалия, spina bifida), дефектов передней брюшной стенки (отсутствие прямых мышц живота или синдром «кожи чернослива»), диагностики врожденного нефроза, омфалоцеле, поликистоза почек, пороков развития желудочно-кишечного тракта, а также синдрома Дауна (вместе с определением уровня супероксиддисмутазы). При пороках ЦНС концентрация АФП возрастает, при синдроме Дауна, наоборот, снижается. Широкий АФП-скрининг проводится в сроки 16-20 нед беременности.

В свою очередь, увеличение уровня хорионического гонадотропина указывает на угрозу прерывания беременности и синдром Дауна, уменьшение уровня эстриола - на синдром Дауна, а увеличение концентрации 17-оксипрогестерона свидетельствует о нарушении функции коры надпочечников (АГС).

Преклиническая диагностика. Подразумевает выявление гена заболевания до манифестации первых симптомов (например, в случаях диагностики альфа- и бета-талассемии). Основана на ДНК-диагностике (см. главу 19).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) - это самый распространенный метод ПД или метод первоначального выбора, ибо УЗИ назначается всем беременным, а при инвазивных методах обязательно применяется для их контроля. В плановом порядке УЗИ проводится во II и III триместрах беременности: первое исследование - в 18-22 нед; второе исследование - в 25-29 нед; третье исследование - в 32-36 нед. Третье УЗИ проводится с целью выбора врачом тактики ведения родов при беременности аномальным плодом, определения объема неотложной помощи больному ребенку после родов и решения вопроса о его переводе в отделение детской реанимации.

Кроме обязательных обследований, УЗИ может назначаться на сроках 12-14 нед беременности с целью внутриутробной диагностики дефектов невральной трубки, а в спорных случаях - в конце I триместра беременности.

С помощью УЗИ выявляются: агенезия желудка и почек, амелия, амниотические тяжи, атрезия кишечника, уретры и мочеточников, ахондроплазия, гастрошизис, гепатомегалия, гидронефроз, гидроцефалия, дефекты невральной трубки, диафрагмальная грыжа, клеточные гигромы, лимфангиомы, мало- и многоводие, микроцефалия,

омфалоцеле, полидактилия, поликистоз почек, пороки головного и лицевого черепа, наружных половых органов, пороки сердца, предлежание и отслойка плаценты, расщелины верхней губы, мягкого и твердого нёба, скелетная дисплазия, сиреномиелия, тератомы .

Электро(эхо)кардиография плода. Применяется для диагностики врожденных пороков сердца в III триместре беременности.

Другие методы профилактики

Диагностика гетерозиготных состояний

Необходимость определения гетерозиготного носительства патологических генов вытекает из правил диагностики МБ, наследуемых по рецессивному типу. Целью такой диагностики является идентификация семей, имеющих высокий риск рождения больных потомков, что крайне важно при решении вопросов планирования семьи.

Известны три класса гетерозиготных носителей, выявление которых имеет значение:

•  носители генов аутосомно-рецессивных заболеваний с высокой частотой проявления в некоторых этнических группах (бетаталассемия, болезнь Тея-Сакса, серповидноклеточная анемия и, возможно, МВ);

•  носители генов Х-сцепленных рецессивных заболеваний (гемофилия А и В, миодистрофия Дюшенна и Беккера);

•  носители генов аутосомно-доминантных заболеваний, выявляемых на преклинической стадии (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона).

Диагностика гетерозиготных состояний осуществляется с помощью популяционно-статистического метода, методов аналитической биохимии и молекулярно-генетических методов (см. главу 19). Такая диагностика предусматривает использование традиционного врачебного осмотра как самого пробанда, так и его больных и здоровых родственников (с целью выявления микропризнаков основного заболевания у родителей и сибсов больного пробанда). При этом следует помнить, что результаты врачебного осмотра нередко сложно трактовать, ибо начальные и стертые формы рецессивного заболевания могут давать одинаковую клиническую картину.

Диспансеризация

Диспансеризация больных с наследственной патологией - это система целенаправленных мероприятий, проводимых на всех

уровнях организации медико-генетической помощи населению и регулируемых нормативными и методическими документами Минздравсоцразвития России. В числе этих мероприятий:

•  отбор на основе диагностических программ контингентов больных и их семей, подлежащих диспансеризации;

•  определение организационных форм текущего наблюдения (частота наблюдения в зависимости от характера патологии, возраста и состояния больного);

•  определение объемов клинико-лабораторных и специальных методов исследования (осмотры врачами разных специальностей по показаниям);

•  определение комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, способствующих оптимальному развитию больных детей;

•  оказание медико-социальной помощи больному пробанду (профессиональная ориентация и социальная адаптация в зависимости от характера патологии, определение соответствия состояния здоровья критериям инвалидизации).

Система диспансеризации также предусматривает осуществление планового динамического наблюдения за ближайшими родственниками больных детей (родителями, сибсами), по отношению к которым применяется весь комплекс диагностических мероприятий и средств, способствующих раннему выявлению аналогичных заболеваний, определению гетерозиготного носительства генов болезни, проспективному и ретроспективному МГК.

Необходимой основой функционирования системы диспансеризации является преемственность наблюдения за больным пробандом на разных уровнях оказания специализированной помощи, особенно преемственность деятельности акушерской, педиатрической и медико-генетической служб. С этой целью разрабатываются новые формы медицинской документации, карты диспансерного наблюдения за больным ребенком и членами его семьи (генетический вкладыш в историю болезни, генетическая карта, карта фенотипа и др.), передаточный (этапный) эпикриз из детской поликлиники во взрослую, карты генетической информации для родителей, врачей и посетителей женских консультаций и родильных домов, извещающие о высоком риске рождения больного ребенка и т.п.

Реальной перспективой улучшения диспансерного наблюдения за семьями больных с наследственной патологией является создание региональных (федеральных) регистров на основе компьютерных баз

данных о состоянии здоровья больных пробандов и их ближайших родственников, а в дальнейшем - создание геномного и протеомного паспорта каждого больного индивида (см. главу 1).

Искусственное осеменение спермой донора

Применяется в семьях, в которых отмечается высокий риск развития заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием. Суть метода заключается в оплодотворении яйцеклетки спермой генетически здорового донора, получаемой из Банка спермы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Завершая обзор направлений, подходов, способов и видов профилактики наследственной патологии, следует отметить, что в развитых странах ее эффективность четко связана с уровнем перинатальной смертности детей, которая не должна превышать 17-18%, что объясняется не только выбором подходов (путей) профилактики, но и вниманием к ним со стороны государств этих стран. Совершенно ясно, что усилий одного только здравоохранения явно недостаточно (например, вопросы охраны окружающей среды медики решить не в состоянии).

Ясно также, что вопросы планирования семьи и репродукции надо решать не только путем запретов или, наоборот, разрешений на медицинские аборты, но также путем повышения эффективности контрацептивных препаратов. В первую очередь следует пропагандировать генетические знания среди населения и самих врачей, а также своевременно информировать их о возможностях молекулярной медицины по лечению и предупреждению наследственной патологии.