ГЛАВА 14 ОНТОГЕНЕЗ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ И ЕГО НАРУШЕНИЯ

ОБЩИЕ ДАННЫЕ

Клетки многоклеточного организма в ходе обмена веществ выделяют продукты метаболизма в окружающую их тканевую жидкость (кровь, лимфу, ликвор). Часть этих продуктов обладает биологической активностью, т.е. способностью регулировать (усиливать или ослаблять) различные молекулярные реакции. Эти вещества называются гуморальными факторами или гормонами, а органы (железы) и клетки, вырабатывающие (кринирующие) эти факторы, называются секреторными. Среди них имеются органы эндокринной (внутренней) и экзокринной (внешней) секреции, которые выделяют гормоны соответственно внутрь или наружу организма.

К эндокринной системе относятся: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа, паращитовидные железы, вилочковая железа, эпифиз, мозговая и корковая части надпочечников, гонады и другие железы. К экзокринной системе относятся потовые, слюнные, слезные, подъязычные, подчелюстные и другие железы. К органам со смешанной секрецией относятся поджелудочная железа и гонады (семенники и яичники).

Большинство эндокринных органов продуцируют одновременно несколько гормонов.

Единство эндокринной, экзокринной и нервной систем

Функционирование всех внутренних органов и эндокринных желез, а также кровеносных и лимфатических сосудов, контролируется вегетативной нервной системой, которая их иннервирует и с помощью специфических посредников (нейромедиаторов) регулирует происходящие в них энергетические, трофические и метаболические процессы. Координирующая роль в этой регуляции принадлежит гипоталамусу - специфическому образованию, локализованному в межуточном мозге (диэнцефальная область) и объединяющему ряд самостоятельных морфофункциональных компонентов головного

мозга. В свою очередь, этот орган входит в состав высшего вегетативного центра мозга - лимбической макросистемы (см. главу 13).

Под контролем гипоталамуса находится гипофиз, который нередко называют мозговым придатком или промежуточным звеном (посредником) между нервной и эндокринной системами, что позволяет считать его центральным эндокринным органом, вырабатывающим множество гормонов, стимулирующих развитие и рост организма через слаженную работу всех эндокринных и экзокринных желез, внутренних органов и сосудов. Тропные гормоны гипофиза избирательно активируют щитовидную железу, глюкокортикоидную функцию коры надпочечников и гонады. Вместе с тем, нервная система может самостоятельно воздействовать на нижестоящие эндокринные и экзокринные органы, минуя гипофиз - по афферентным путям нейронов.

Помимо тропных гормонов гипофиза, во все периферические железы поступают другие его гормоны (см. ниже), под действием которых регулируется функционирование периферических эндокринных органов, и их гормоны также разносятся с током крови по всему организму. При этом одна их часть поступает в гипоталамус, где инициирует выработку новых рилизинг-факторов, тем самым замыкая старый и одновременно начиная новый круг регуляторных молекулярных событий. Другая часть гормонов поступает (параллельно с передачей нервных импульсов через межнейронные сети и синапсы) во все внутренние органы и ткани, где регулирует их функционирование.

Таким образом, система нейроэндокринной регуляции путем активного функционирования внутренних органов, эндокринных и экзокринных желез и сосудов базируется на принципе прямой и обратной связи и общем (для всех участников происходящих молекулярных реакций) механизме связи между центральными и периферическими отделами вегетативной нервной системы.

Основные эндокринные железы, их гормоны, ткани-мишени и функции

В табл. 8 приведены основные эндокринные железы, их гормоны, ткани-мишени и функции.

Таблица 8. Эндокринные железы, их гормоны, ткани-мишени и функции (по В. Эллиот, Д. Эллиот, 2002)

Продолжение табл. 8

ХАРАКТЕРИСТИКА ОНТОГЕНЕЗА ЭНДОКРИННЫХ

ОРГАНОВ И ИХ ГОРМОНОВ

Онтогенез большинства эндокринных и экзокринных желез начинается с секреторных клеток - производных эпителия, которые приобретают способность выделять (кринировать) гормоны. Вместе с тем, секреторной способностью обладают клетки другого происхождения: нейросекреторные клетки гипоталамуса, клетки глии (эпендима субкомиссурального отдела мозга и эпифиза), клетки мозговой части надпочечников и параганглиев, клетки мезенхимы гонад (интерстициальные клетки) и плаценты.

Гипоталамус

Гипоталамусу принадлежит роль главного регуляторного центра лимбической системы головного мозга и координационного центра системы периферических эндокринных и экзокринных желез. Гипоталамус производит рилизинг-факторы, к которым относятся: либерины, статины (соматостатин), ТТРГ. Этот орган объединяет ряд собственных структур и структуры других образований мозга.

К собственным структурам - ядрам - относятся: супраоптическое и супрахиазматическое (находятся под хиазмой зрительных нервов), переднее, паравентрикулярное, преаркуатное, вентромедиальное и дорсомедиальное ядра. К другим структурам гипоталамуса относятся: комплекс мамиллярных ядер, аденогипофизотропная зона (см. ниже аденогипофиз) и преоптическая область мозга.

Аксоны нейронов гипоталамуса идут от ядер его передней доли к ножке гипофиза и через нее проходят к задней доле гипофиза, где заканчиваются нервными окончаниями в гемокапиллярных синапсах, отсутствующих в передней доле гипофиза (нервные окончания в нее не входят).

Клетки супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса не участвуют в продукции аденогипофизотропных факторов. Их производство обеспечивает базальная часть гипоталамуса в составе аркуатного, вентромедиального, инфундибулярного ядер серого бугра. Поражение гипоталамуса обусловливает нарушения функционирования гипофиза.

Гипофиз

У зародыша на 4 нед развития из эпителия крыши ротовой полости выступает гипофизарный карман, который растет по направлению к основанию мозга. Одновременно с ним в межуточном мозге образуется зачаток в виде воронки. Далее передняя стенка этого зачатка дает начало передней доле гипофиза, часть задней стенки зачатка остается тонкой и превращается в промежуточную часть гипофиза, а другая часть зачатка преобразуется в заднюю долю гипофиза - это ножка гипофиза, состоящая из нейроглии.

В гипофизе выделяют переднюю и заднюю доли, а также промежуточную и туберальную части. При этом 3 из 4 образований (кроме задней доли) входят в состав аденогипофиза - они происходят из эпителия. Задняя доля происходит из межуточного мозга, поэтому ее называют нейрогипофизом. Передняя доля гипофиза производит: АКТГ

(стимулирует глюкокортикоидную функцию коры надпочечников); ТТГ, который избирательно активирует ЩЖ; ФСГ (стимулирует рост яичников и выработку эстрогенов, а в семенниках - сперматогенез); ЛГ (вызывает овуляцию, образование желтых тел и продукцию ими прогестина, а также стимулирует секрецию молока в грудных железах и активирует продукцию мужских половых гормонов в семенниках); ФСГ и ЛГ объединены общим названием - гонадотропные гормоны; СТГ или гормон роста. Задняя доля гипофиза производит: АДГ, контролирующий реабсорбцию воды, что приводит к уменьшению диуреза и увеличению концентрации мочи (при дефиците АДГ развивается несахарный диабет); вазопрессин, обладающий сильным сосудосуживающим действием, способствующий повышению артериального давления крови; окситоцин, близкий по химическому составу к вазопрессину, но специфически действующий на миометрий (стимулирует сокращение матки) и усиливающий лактацию (так же как пролактин). Промежуточная часть гипофиза производит МЦСГ или интермедин. Он увеличивает объем пигментных клеток (меланофоров), контролирует окраску кожных покровов тела, адаптацию клеток сетчатки глаз к сумеречному зрению, а также участвует в активации коры надпочечников.

Эпифиз

Эпифиз, или шишковидная железа, расположен в борозде между передними буграми четверохолмия. В эмбриогенезе эпифиз - это выпячивание крыши межуточного мозга (эпендимы III желудочка). Из этого же источника, но кзади от эпифиза - на нижней поверхности задней комиссуры (как ее утолщение) - закладывается субкомиссуральный орган (входит в состав эпифиза).

В эпифизе вырабатываются гормоны, выделяемые в эпиталамическую область III мозгового желудочка. Это серотонин и меланотонин, являющиеся производными триптофана - аминокислоты, которая сначала превращается в серотонин, а из него в мелатонин (вызывает уменьшение объема пигментных клеток). Мелатонин является антагонистом МЦСГ, вырабатываемого в промежуточной части гипофиза. Эпифиз также угнетает гонадотропную функцию передней доли гипофиза (особенно ЛГ), а в случае блокады этой функции наступает преждевременное половое созревание (см. главу 16). Развитие эпифиза продолжается до 7-летнего возраста, после чего начинается инволюция, сопровождающаяся появлением «мозгового песка» в виде фосфатов и кальцинатов со следами магния.

Тимус

Тимус, или вилочковая железа - это густо инфильтрированный лимфоцитами микроэпителиальный орган (см. главу 15). Сквозного тока лимфатической жидкости через ткань тимуса нет, т.е. это «слепой» орган. Лимфатические сосуды тимуса представлены капиллярной сетью, начинающейся в междольковых соединительнотканных септах. Тимус развивается из четырех зачатков III и IV пар жаберных карманов. На 6-8-й нед беременности эти зачатки становятся дольчатыми и в них врастают соединительнотканные перегородки с кровеносными сосудами. Одновременно в дольках тимуса происходит дифференцировка на мозговую и корковую части (последняя обильно инфильтрирована лимфоцитами). Приблизительно с 10 нед беременности начинается дифференцировка секреторных клеток железы и исчезает типичная эпителиальная структура. Формирование тимуса завершается к концу 16 нед беременности, когда в мозговом веществе появляются слоистые эпителиальные тельца Гассаля (их количество и размеры с возрастом увеличиваются). Корковое вещество долек тимуса инфильтрировано малыми лимфоцитами (основная масса), нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками. Здесь же присутствуют гемоцитобласты - источники лимфоцитов, а иногда встречаются очаги экстрамедуллярного лимфопоэза.

Мозговое вещество тимуса содержит небольшое количество лимфоцитов, многоядерных клеток слияния, крупных светлых клеток и способных к фагоцитозу макрофагов (как в корковом веществе).

Максимального развития тимус достигает в детском возрасте. Этот период совпадает с периодом быстрого роста тела ребенка. После полового созревания рост железы замедляется, и уже к 25 годам жизни начинается возрастная инволюция. С этого возраста прекращается рост тела (чему способствует эффект снижения уровня СТГ и уменьшается количество лимфоцитов в корковой части тимуса.

От необратимой возрастной инволюции следует отличать обратимую акцидентальную инволюцию тимуса, вызываемую действием инфекций, интоксикаций, черепно-мозговыми травмами и голоданием. По-видимому, в ее основе лежит нарушение баланса между корковой и мозговой частями паренхимы тимуса. Вилочковая железа тесно связана с корой надпочечников, поэтому при развитии надпочечниковой недостаточности тормозится акцидентальная инволюция тимуса, а при гиперсекреции коры надпочечников она, наоборот, ускоряется (механизм обратной связи).

Тимус продуцирует тимулин, тимопоэтин, альфа- и бета-тимозин, стимулирующий лимфопоэз в лимфатических органах. При действии этих гормонов усиливается дифференцировка лимфатических органов и клеток, способность к антителообразованию. Одновременно стимулируется пролиферация клеток эпителия тимуса, которые внедряются в окружающую соединительную ткань, способствуя инволюции железы (см. главу 15).

Щитовидная железа

Зачаток ЩЖ появляется на 3-4 нед беременности как выпячивание вентральной стенки глотки между I и II парами жаберных карманов у основания языка. Из этого выпячивания формируется щитовидно-язычный проток, который превращается в эпителиальный тяж, растущий вниз вдоль передней стенки.

К 8 нед развития дистальный конец эпителиального тяжа раздваивается (на уровне III-IV пар жаберных карманов) и из него начинают формироваться правая и левая доли ЩЖ, располагающиеся спереди и по бокам трахеи, поверх щитовидного и перстневидного хрящей гортани.

Проксимальный конец эпителиального тяжа в норме атрофируется, и от него остается только перешеек, связывающий доли ЩЖ. В зачаток ЩЖ врастают ультимобранхиальные тельца или К-клетки, которые в дальнейшем будут секретировать тиреокальцитонин.

Специфическая деятельность секреторных клеток железы появляется уже на стадии зародыша: они активно поглощают радиоактивный йод. ЩЖ иннервируется симпатическими волокнами, отходящими от верхних ганглиев шейного пограничного ствола и ганглиев сонного сплетения, - они стимулируют функциональную активность клеток железы. Парасимпатические волокна идут от блуждающего нерва и заканчиваются в интрамуральных ганглиях паренхимы железы - они тормозят ее активность. Кроме того, к ЩЖ идут волокна языкоглоточного и подъязычного нервов (II и III пары черепно-мозговых нервов), исходящие из центральных отделов вегетативной нервной системы (см. главу 13).

Щитовидная железа начинает функционировать на 6-8 нед беременности, о чем свидетельствует появление тиреоглобулина в сыворотке крови плода. На 10 нед ЩЖ приобретает способность захватывать йод, а к 12 нед в ней начинается секреция тиреоидных гормонов и запасание коллоида в фолликулах. Начиная с 12 нед в сыворотке

плода постепенно увеличивается концентрация ТТГ, тиреоглобулина, общего и свободного Т₄ и Т₃, и так продолжается до 36 нед, когда уровни этих гормонов достигают уровней взрослого организма.

В организме ЩЖ регулирует обмен веществ, осуществляет терморегуляцию, усиливает дифференцировку нейронов мозга (ее гормоны избирательно накапливаются в диэнцефальной области), а также рост скелета (эндохондриальное окостенение).

Влияние тиреоидных гормонов на рост и дифференцировку разных тканей, органов и систем организма трудно переоценить. Им принадлежит первостепенная роль в формировании и функциональном созревании нервной системы плода, новорожденного и ребенка первого года жизни. В последние годы было установлено, что из 20 тыс. генов генотипа человека, участвующих в формировании ЦНС, примерно 200-300 генов регулируются гормонами ЩЖ, и это именно те гены, которые непосредственно влияют на развитие структуры и функций ЦНС. Следует отметить, что в ходе нейроонтогенеза были выделены три критических периода, связанных с участием гормонов ЩЖ. Наиболее ответственным является первый триместр беременности, в котором происходит закладка и созревание нервных элементов с участием материнских тиреоидных гормонов.

Первый критический период длится от момента зачатия до начала синтеза тиреоидных гормонов ЩЖ плода. Он определяется влиянием материнских гормонов в течение 10-12 нед внутриутробной жизни плода, когда происходит закладка нейронов ствола и полушарий головного мозга. При этом гормоны материнской ЩЖ начинают реализовывать свои эффекты на плод до формирования зрелой плаценты и фетальной ЩЖ.

Второй критический период приходится на время продукции гормонов ЩЖ плода, начиная со второго триместра беременности и до момента рождения ребенка. В этом периоде наблюдается прогрессирующее созревание нервных клеток, формируются их аксоны и дендриты, закладываются синаптические связи между ними (передний мозг и ствол), созревают клетки мозжечка. При всех процессах установлено прямое стимулирующее участие не только зародышевых, но и материнских тиреоидных гормонов.

Третий критический период или время окончательного формирования ЦНС, длится в течение первых 6 мес постнатальной жизни. В этот период продолжается формирование нейроглии (глиогенез), заканчивается миелинизация аксонов и дендритов нейронов

(см. главу 13). Все эти процессы требуют наиболее полноценного обеспечения организма новорожденного гормонами ЩЖ, как вырабатываемыми им самим, так и поступающими к нему с молоком матери.

ЩЖ вырабатывает следующие гормоны: тироксин, монойодтирозин, дийодтирозин и трийодтиронин. В их состав входит йод. Эти гормоны образуют совместно с белками сложный гликопротеидный комплекс - тиреоглобулин, который в виде коллоида накапливается в фолликулах железы. Коллоид содержит большое количество йода и РНК. Кроме того, в ЩЖ вырабатывается не содержащий йода тиреокальцитонин, который вызывает снижение концентрации в крови ионов Са²+ и является антагонистом паратиреоидного гормона, повышающего уровень кальция. Гормоногенез в ЩЖ начинается с окисления йодита (поступает с кровотоком), преобразующегося в атомарный йод (J₂). Один атом йода соединяется с тирозином, давая начало монойодтирозину, а второй атом йода превращает тирозин в дийодтирозин. Далее идет комплексация образовавшихся продуктов в трийодтиронин или Т₃ (одна молекула монойодтирозина + две молекулы дийодтирозина) и тетрайодтирозин, или Т₄ (две + две молекулы дийодтиронина). После завершения гормоногенеза эти комплексы включаются в состав тиреоглобулина, чему способствует наличие РНК. Топографически ЩЖ соприкасается с паращитовидными железами и имеет с ними общую иннервацию и васкуляризацию.

Паращитовидные железы

ПЩЖ являются парным органом и имеют крайне важное значение - без них организм нежизнеспособен. Причиной гибели служит дефицит или полное отсутствие ионов Са²⁺, что приводит к перевозбуждению нервно-мышечной системы, вызывает судороги, тетанию и смерть.

У зародыша ПЩЖ развиваются одновременно с вилочковой железой из зачатков жаберных карманов, поэтому их называют бранхиогенными железами. Сначала (примерно на 16-18 день беременности) на стенках воронкообразно расширенной глоточно-кишечной трубки появляются 5 пар слепых мешковидных выступов - глоточных карманов. На 6 нед беременности от концов зачатков III и IV пар жаберных карманов обособляются по два эпителиальных выроста: вентральный (зачаток тимуса) и дорсальный (зачаток ПЩЖ).

В свою очередь, V пара жаберных карманов дает начало ультимобранхиальным тельцам - источникам К-клеток в ЩЖ.

ПЩЖ вырабатывают два не содержащих йода гормона: первый - паратиреоидный гормон, состоящий из капель (глыбок) липидов, жиров и гликогена. При дефиците в крови ионов Са²⁺ эти глыбки увеличиваются в объеме, и в ПЩЖ начинает вырабатываться второй паратиреоидный гормон - кальцитонин (см. выше ЩЖ). При этом заметно возрастает количество ацидофильных клеток, что является признаком старения секреторных клеток (появление дегенеративных форм).

Надпочечники

Надпочечники являются парными органами. В каждом надпочечнике две части: корковая и мозговая. Они имеют разное происхождение и строение, но в ходе филогенеза объединились в единый орган. Мозговая часть производит адреналин и норадреналин. Корковая часть производит стероидные гормоны: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.

Минералокортикоиды (альдостерон) влияют на водно-солевой обмен (контролируют уровень натрия в крови), усиливают воспалительные процессы и способствуют образованию коллагена.

Глюкокортикоиды (кортикостерон, гидрокортизон, кортизон) стимулируют фосфорилирование, влияют на обмен углеводов и повышают сопротивляемость организма к воздействиям факторов окружающей среды. Их избыток ведет к массовому распаду лимфоцитов, вызывая лимфопению и эозинопению. Одновременно глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров, ослабляют фагоцитоз, подавляют образование коллагена и, следовательно, воспалительную реакцию и формирование рубцовой ткани. Совместно с андрогенами глюкокортикоиды относятся к адренокортикоидным гормонам, источником которых служит холестерин. Корковая часть развивается на 5 нед беременности как выпячивание целодермального эпителия (мезотелия) по обе стороны корня брыжейки. Из них образуются интерреналовые тела, являющиеся не только зачатками корковой части надпочечников, но и гонад, что объясняет химическое сродство между адренокортикальными и половыми гормонами. Особенностью формирования железистых клеток коры надпочечников является строение их митохондрий. Внутренняя мембрана митохондрий образует кристы в виде трубочек, находящихся в

пучковой зоне коры. В них протекает синтез стероидных гормонов. Здесь же локализованы ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в прегнинолон, секреция которого усиливается под влиянием АКТГ гипофиза.

В коре надпочечников выделяют клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, каждая из которых обладает относительной автономностью. В них вырабатываются гормоны, различающиеся как по химическим, так и по физиологическим характеристикам. Продуктами клубочковой зоны являются минералокортикоиды - их производство идет в малодифференцированных клетках, расположенных под капсулой между пучковой и сетчатой зонами. Пучковая зона производит глюкокортикоиды, а сетчатая зона - стероиды, которые по действию схожи с половыми гормонами.

Немного позже начала развития корковой части развивается мозговая часть надпочечников. При этом из эмбриональных структур спинного мозга к будущим симпатическим ганглиям мигрируют нейробласты, которые дифференцируются в симпатобласты и хромаффинобласты. Симпатобласты - это будущие симпатические ганглии и параганглии (аортальные и брюшные, солнечного сплетения, пограничного симпатического ствола, каротидных телец, почек, матки, семенников). Хромаффинобласты - это будущие хромаффинные клетки.

На 6 нед беременности часть хромаффинобластов перемещается к интерреналовым телам и, внедряясь в них, образует мозговое вещество надпочечников. С этого момента хромаффинобласты производят адреналин.

Между хромаффинными клетками расположены окончания аксонов симпатических нейронов. Таким образом, для мозговой части надпочечников характерно невральное происхождение, т.е. это измененные симпатические ганглии. Угнетение функций коры и мозговой части надпочечников ведет к надпочечниковой недостаточности, гормональным, метаболическим, неврологическим, сердечно-сосудистым нарушениям, а также нарушениям развития и функционирования репродуктивных органов.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа (ПЖ) - это орган со смешанной экзокринной и эндокринной функцией. В первом случае она вырабатывает панкреатический сок, содержащий ряд специфических

ферментов, расщепляющих жиры, белки и углеводы (амилаза, карбоксилаза, липаза, трипсин, химотрипсин и др.). Во втором случае в ней вырабатываются 3 гормона: инсулин , регулирующий углеводный обмен (превращает глюкозу в гликоген) и жировой обмен; глюкагон (превращает гликоген в глюкозу) и липокаическая субстанция, при дефиците которой развивается жировое перерождение печени, так как эта субстанция поддерживает уровень липидов в крови.

ПЖ развивается на 3-4 нед беременности из дорсального и двух вентральных выпячиваний средней (туловищной) части кишечной трубки, которые внедряются в мезодермальную оболочку и прорастают в спинную брыжейку. В дальнейшем из дорсальной закладки формируются тело и хвост железы, а из вентральной - основная часть железы (головка и выводной проток).

Дифференцировка островков секреторных клеток железы начинается на 4 нед и продолжается до 5 мес беременности. Эти островки (их число 0,2-1,8 млн) дифференцируются на 3-м месяце развития и созревают к моменту рождения. Среди них выделяют: периферические бета-клетки - 70%, центральные ацидофильные А-клетки - 20%, переходные ацидоостровковые клетки (содержат зимоген и другие гранулы) - их 5%, а также C- и D-клетки - 5%. ПЖ иннервируется окончаниями блуждающего нерва и симпатических нервов, а ее секреторные островки иннервируются поверхностными сплетениями (нервно-инсулярными комплексами). Нарушения эндокринной и экзокринной функций ПЖ ведет к сахарному диабету (см. главу 22) и муковисцидозу (см. главу 21).

Гонады

Гонады или половые железы вырабатывают гормоны, осуществляющие эндокринную и генеративную функции (первая создает условия для второй). Их онтогенез как основных участников репродуктивного процесса и связанные с ними нарушения дифференцировки пола, а также мужское и женское бесплодие, описаны в главе 16.

Секреторные железы и клетки других систем и внутренних органов

Экзокринной, эндокринной или смешанной функциями обладают секреторные железы и клетки железистых тканей других систем

и внутренних органов. Среди них: иммунная система (см. главу 15); кожная ткань (см. ниже); печень, вырабатывающая соматомедины, или инсулиноподобные фактора роста: IGFI и IGFII, для которых тканями-мишенями служат ткани самой печени и костная ткань; пилорические железы желудка (вырабатывают компоненты желудочного сока); клетки железистых тканей слизистых оболочек: амниона (см. ниже), тонкого кишечника (вырабатывают компоненты кишечного сока), органов дыхания (компоненты слизи), плаценты (см. ниже), почек, простаты (см. главу 16) и пупочного канатика (см. ниже).

Секреторные клетки кожной ткани

Кожная ткань (кожа) - это уникальная многофункциональная система, обладающая барьерной, нейроэндокринной и иммунной функциями, защитными ферментативными функциями (системы свертывания крови и детоксикации с участием цитохрома Р₄₅₀), терморегулирующей, выделительной и, вероятно, другими, пока еще мало изученными функциями, обеспечивающими, с одной стороны, взаимодействие с внешней средой, а с другой стороны - взаимодействие с внутренней средой организма.

По происхождению кожная ткань имеет общий зародышевый источник с нервной тканью (эктодерма), что во многом объясняет наличие сочетанных поражений кожи и нервной системы, а также внутренних органов и кровеносных сосудов (и те, и другие происходят из мезодермы) при ряде нейрокожных заболеваний и факоматозов (эктомезодермальных дисплазий). Кожа - это важный экзокринный орган, через потовые железы которого выводится избыточная внутриклеточная и межклеточная жидкость и «шлаки» организма (до 200 вредных и частично полезных микроэлементов), при этом осуществляется теплообмен.

Кожа - это важный эндокринный и иммунный орган, антигенпрезентирующие клетки которого способны к медиаторной активности Т- и В-лимфоцитов; ее белые отростчатые эпидермоциты самостоятельно продуцируют такие медиаторы, а тучные клетки дермы вырабатывают антитела. Ведущую роль в осуществлении эндокринной функции, безусловно, играют креатиноциты, вырабатывающие эпидермальный тимоцит-активирующий фактор (ETAF), обладающий хемотаксической активностью к гранулоцитам, стимулирующий пролиферацию фибробластов кожи и выработку интерлейкина-1 антигенпрезентирующими клет-

ками с развертыванием активации Т-хелперов и В-лимфоцитов (см. главу 15).

Кроме того, креатиноциты стимулируют синтез тимопоэтина и тимических факторов.

Показано, что анатомическое сходство креатиноцитов кожи с клетками кортикального эпителия тимуса допускает возможность миграции в кожу и постоянного пребывания в ней недифференцированных лимфоцитов (здесь они окончательно дифференцируются). В частности, такой механизм лежит в основе формирования злокачественных Т-клеточных лимфом кожи, а возможно, и саркомы Капоши при СПИДе.

Плацента, амнион и пупочный канатик

Плацента включает зародышевую и материнскую части. Первая часть образована ворсинчатым хорионом, вторая происходит из слизистой оболочки матки. В зародышевой части выделяют хориальную пластинку и хориальные (якорные) ворсинки.

Функции плаценты: снабжение кислородом, трофическая, защитная (от микробов, вирусов и токсинов), секреторная (вещества, близкие к ЛГ), резервная (депо углеводов, витаминов, минеральных солей и др.).

Амнион вырабатывает околоплодные воды, обеспечивающие плоду необходимую (оптимальную) окружающую среду, предохраняющую его от механических повреждений, а также от проникновения со стороны матки вредных веществ. Последняя функция обеспечивается за счет изменяющейся вязкости основного вещества амниона - рыхлой волокнистой соединительной ткани амниотической оболочки.

Пупочный канатик образуется из мезенхимы, находящейся в зародышевой ножке и желточном стебельке, а также из желточного мешка и аллантоиса с растущими к нему сосудами. Желточный стебелек, желточный мешок и аллантоис быстро редуцируются (в пуповине новорожденного обнаруживаются только их остатки). Поверхность канатика покрыта амниотической оболочкой. В состав канатика входят две пупочные артерии, одна пупочная вена, нервная и соединительная ткань. В соединительной ткани канатика много высокополимерной гиалуровой кислоты (вартонов студень), обеспечивающей его упругость.

ОСНОВНЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ

Нарушения функционирования желез внутренней секреции - это эндокринопатии. Они обусловлены неотделимыми друг от друга гормональными и метаболическими нарушениями, имеющими прямое отношение к энергетическим превращениям, межмолекулярным взаимодействиям, синтезу и распаду химических молекул. Такого рода нарушения постоянно происходят в течение жизни организма во всех его клетках, тканях, органах и системах при участии многочисленных посредников: белков-ферментов, гормонов, нейрогормонов, трансмиттеров, медиаторов и других веществ.

В одних случаях - это временное отражение морфофункциональной незрелости или нарушение гомеостаза в системе мать-плацента- плод, наблюдаемое у матери при предшествующих беременности соматических заболеваниях, включая эндокринопатии.

В других случаях - это временные или транзиторные нарушения, связанные с физиологической адаптацией новорожденного к новым условиям внешней среды.

В третьих случаях - это стойкие наследственные и врожденные нарушения при эндокринопатиях. Рассмотрим основные нарушения.

Антенатальные гормональные и метаболические нарушения

Во внутриутробном периоде у плода активны все железы внутренней секреции. Они формируются (и обучаются навыкам функционирования) под контролем генов материнской эндокринной системы, но непосредственно контролируются тропными гормонами гипофиза самого плода, сверяющего свои действия с действиями материнского организма в системе плод-плацента-мать (см. главу 12).

Первые проявления активности метаболизма в аденогипофизе зародыша заметны с 7-8 нед беременности. В 10-12 нед его активность усиливается (что совпадает по времени с ранним фетальным периодом), а при сроках 13-19 нед активность аденогипофиза снижается и затем снова возрастает, так как в это время завершается структурная дифференцировка фетального аденогипофиза (15-17 нед).

Максимальная активность аденогипофиза приходится на 26-35 нед беременности. Далее опять наступает угасание активности метаболических процессов, так как идет подготовка к родам, сопровождающаяся постепенно нарастающей физиологической гипоксией.

Во внутриутробном онтогенезе материнский аденогипофиз увеличивается вдвое за счет развития клеток беременности - лактофоров или пролактинсекретирующих клеток, развивающихся из хромофобных клеток. При этом в задней доле материнского гипофиза активируются питуициты.

Таким образом, плод развивается в условиях перестройки функций материнского гипофиза и появления новой эндокринной железы - плаценты. В это время в крови беременной повышается концентрация пролактина, соматотропного и тиреостимулирующего гормонов, окситоцина и вазопрессина.

В конце III триместра беременности в крови плода снижается уровень СТГ и увеличивается уровень прогестерона. В материнской крови соответственно увеличиваются концентрации гормонов плода - АКТГ, эстрогена и ХГ - и благодаря этому снижаются уровни материнских гормонов - АКТГ, ФСГ и ЛГ.

Следовательно, для оценки гормональных функций плода важное значение имеет оценка гормонального статуса матери, так как в конце беременности плацентарный барьер становится проницаемым для многих гормонов. Именно поэтому нарушения эндокринных функций у беременных являются факторами риска развития у плода и новорожденного перинатальной патологии, включая эндокринопатии.

Транзиторные гормональные и метаболические нарушения в раннем постнатальном онтогенезе

Неонатальный период жизни новорожденного по характеру изменений концентрации в его крови основных гормонов можно разделить на три фазы.

Первая фаза (первые 2-3 ч жизни) - в это время наблюдаются высокие концентрации материнских и плацентарных гормонов, входящих в «материнский коктейль» (прогестерон, эстриол и кортизол), и гормонов плода (тироксин, трийодтиронин, тиротропин и соматотропин) - см. главу 12.

Вторая фаза. Приходится на конец 1-3 суток. В это время в крови снижается концентрация материнских и плацентарных гормонов и одновременно растет концентрация гормонов новорожденного, особенно трийодтиронина (Т₃) и тетрайодтирозина (Т₄).

Третья фаза. Приходится на 4-6 сутки. В это время наблюдается значительное снижение уровней материнских и плацентарных

гормонов (эстриола - в 50 раз, кортизола - в 9 раз) и происходит стабилизация уровней тиреоидных гормонов.

Рассмотрим основные эндокринные нарушения неонатального периода жизни организма.

Для адаптации новорожденного к новым условиям окружающей среды необходима нормальная легочная вентиляция, которую может обеспечить только зрелая легочная ткань, активно синтезирующая под влиянием гормонов коры надпочечников специфическое вещество - сурфактант.

Синдром дыхательной недостаточности

У беременных с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) наблюдается дефицит стероидных гормонов, поэтому для детей, рожденных от таких матерей, крайне высока вероятность проявления синдрома дыхательной недостаточности (СДН), развивающегося из-за незавершившейся дифференцировки альвеолярного эпителия и слабой выработки сурфактанта.

Кроме того, с СДН тесно связана гипофизарная и надпочечниковая недостаточность у беременной с сахарным диабетом, изосерологической несовместимостью, длительным поздним токсикозом, недоношенной или переношенной беременностью. У таких беременных в крови также значительно снижена концентрация фосфолипидов (коррелирует с концентрацией сурфактанта).

Синдром гормонального криза

В неонатальном периоде у 60% новорожденных может развиться синдром гормонального криза (СГК). Проявлениями этого клинического синдрома являются: генитальный криз, миниатюрная возмужалость, «малый пубертат» и другая симптоматика, которая считается закономерной временной реакцией гормонзависимых органов новорожденного в ответ на резкое изменение для него гормональной ситуации, связанной с лишением эстрогенов, уровень которых до этого нарастал.

Вместе с тем, суммарное действие тироксина, инсулина, андрогенов проявляется активацией пролактина. СГК может сохраняться в течение первых двух недель жизни в виде нагрубания молочных желез, гиперпигментации и отека половых органов, гипертрихоза и даже младенческих угрей.

Транзиторный гипотиреоз у недоношенных детей

У 85% недоношенных детей встречается транзиторный гипотиреоз (ТГ), проявление которого связано со степенью недоношенности

(сроком беременности) и задержки психомоторного развития и при этом не поддается коррекции тиреоидными гормонами. Причинами ТГ у новорожденного могут быть:

•  антитиреоидная терапия тиреотоксикоза у матери;

•  воздействие избытка йода на плод или новорожденного - в этом случае развивается транзиторный гипотиреоз Вольфа-Чайкова.

Возможные причины:

•  передозировка йодсодержащих препаратов при лечении беременной, амниография с йодсодержащими контрастными препаратами, обработка шейки матки йодсодержащими веществами (например, при преждевременном разрыве плодных оболочек), прижигание культи пуповины йодсодержащими препаратами;

•  трансплацентарный перенос материнских тиреоблокирующих антител;

•  йодная недостаточность у матери, проживающей в эндемичном по йоду регионе, - в этом случае у новорожденного отмечается задержка развития;

•  снижение уровня гормонов ЩЖ в случае рождения ребенка женщиной, имевшей ФПН (см. выше), нарушение плацентарного кровообращения и оксигенации плода, ведущее к преждевременным родам, внутриутробной гипотрофии и недоношенности.

Тиреоидные гормоны матери проходят в кровь плода через плаценту, поэтому, например, для Т₄, повышение его концентрации в сыворотке новорожденных до 50% может быть обусловлено гормоном материнского происхождения.

Таким образом, материнские тиреоидные гормоны участвуют в регуляции развития плода еще до созревания у него гипоталамогипофизарно-тиреоидной системы. Более того, материнские гормоны защищают плод от гипотиреоза вплоть до родов (но не обеспечивают нормальную концентрацию Т₄ в крови плода).

Существует и другой механизм внутриутробной защиты от гипотиреоза - это ускоренное превращение Т₄ в Т_з за счет повышения активности 6-дейодиназы в головном мозге плода.

Для детей с патологическим течением внутриутробного периода характерно высокое содержание ТТГ сразу после рождения ребенка и запоздалое исчезновение (снижение) у него адаптационного подъема - синдром нарушения ранней постнатальной адаптации. В частности, у большинства таких детей транзиторные нарушения проходят к концу второй недели жизни, а иногда (при выраженной

форме ФПН) гормональный статус нормализуется к концу первого месяца жизни. В отличие от транзиторного гипотиреоза у недоношенных детей, такой гипотиреоз у доношенного плода встречается редко, хотя и может быть обусловлен агенезией или дисгенезией ЩЖ, наследственными дефектами синтеза тиреоидных гормонов, аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у матери (из-за проникновения тиреоблокирующих антител через плаценту), лечением тиреотоксикоза у матери антитиреоидными средствами или радиоактивным йодом.

Наличие гипотиреоза у плода можно определить, измеряя содержание ТТГ, Т₄ и Т_з в пуповинной крови.

ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ГИПОТЕРИОЗ

Врожденный гипотиреоз (ВГ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм болезней ЩЖ у детей, сопровождающуюся нарушениями формирования скелета, задержкой развития психоневрологических функций и другой симптоматикой, которые поддаются коррекции, если лечение начать в первые 3 мес жизни ребенка.

При некомпенсированном ВГ у детей резко нарушается формирование скелета (запоздалое окостенение и закрытие эпифизарных щелей, задержка прорезывания зубов), выявляются брахицефалия, прогнатизм, широкое лицо, плоский нос, глубоко запавшая переносица и другая симптоматика. ВГ выявляется у новорожденных, в дальнейшем он может сопровождаться или не сопровождаться диффузным тиреотоксическим зобом (ДТЗ), кретинизмом (УО), нанизмом (низкорослость в сочетании с аномалиями развития пола) и микседемой (слизистый отек).

Приобретенный гипотиреоз выявляется в любом возрасте и сопровождается аплазией или гипоплазией тиреоидной ткани.

Врожденный и приобретенный гипотиреоз делится на:

•  первичный, при котором патологический процесс развивается непосредственно в ЩЖ; его частота - 1:3500 новорожденных;

•  вторичный или гипофизарный - это деструктивные процессы в гипофизе, которые ведут к нарушениям синтеза ТТГ и, как правило, являются следствием опухолей (хромофобная аденома, краниофарингиома) или сосудистых нарушений; его частота 1:25 000; как известно, под влиянием ТТГ гипофиза происходит протеолитическое расщепление коллоида - тиреоглобулина и освобождение Т₄ и Т₃;

•  третичный - это повреждение гипоталамуса, продуцирующего

ТТРГ; его частота 1:250 000.

Вторичный и третичный гипотиреоз часто сопровождается выпадением гонадотропной и реже - адренокортикотропной функций гипофиза. В случае генетически обусловленных дефектов нарушается биосинтез тиреоидных гормонов. При этом гормоны Т₃ и Т₄ влияют на различные метаболические процессы в клетках и тканях, онтогенетическое развитие центральной и периферической нервной системы, рост и дифференцировку клеток, тканей, формирование скелета, а также оказывают на них «каллоригенное» действие (способствуют выделению энергии в виде тепла).

Общие причины (суммарно генетические и негенетические) гипотиреоза: аплазия, гипоплазия, дисгенезия и эктопия ЩЖ (см. главу 17); нарушение синтеза, секреции или периферического метаболизма тиреоидных гормонов.

Генетические причины гипотиреоза следующие.

•  Дисгенезия ЩЖ (характерна для 80-90% случаев первичного ВГ). Чаще всего (две трети случаев) встречается эктопическое расположение железы, реже - гипоплазия или аплазия. И хотя все случаи дисгенезии ЩЖ спорадические, предполагается, что дисгенезия может быть следствием аутоиммунного тиреоидита у плода. Эта гипотеза подтверждается наличием цитотоксических антитиреоидных антител в сыворотке крови новорожденных с первичным гипотиреозом.

•  Генетические дефекты синтеза, секреции и периферического метаболизма тиреоидных гормонов выявляются у 3-10% новорожденных с гипотиреозом. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

•  Дефекты рецепторов ТТГ на клетках железы; встречаются редко. Еще реже встречается ситуация, когда сами рецепторы ТТГ нормальные, но фермент аденилатциклаза после связывания ТТГ с рецептором не активируется - это пострецепторный дефект.

•  Нарушение транспорта йода; встречается редко. Этот дефект обусловлен неспособностью йодного насоса клеток ЩЖ - тироцитов - захватывать йодиды из крови, переносить их через мембрану и концентрировать в цитоплазме.

•  Недостаточность йодидпероксидазы (тиреопероксидазы) - самый частый дефект синтеза тиреоидных гормонов. Ген тиреопероксидазы локализован на коротком плече хромосомы 2 (2р16.1). Из-за недостаточности этого фермента йодит не окисляется до

нейтрального йода, йод не связывается с остатками тирозина в тиреоглобулине, и потому не образуются предшественники тиреоидных гормонов - монойодтирозин и дийодтирозин.

•  Нарушения образования Т₄ или Т_з; встречаются редко.

•  Дефекты тиреоглобулина или процесса его гидролиза; встречаются редко. Ген тиреоглобулина локализован на хромосоме 8 (8q24). Структурные дефекты тиреоглобулина или недостаточность протеаз, гидролизующих тиреоглобулин, нарушают отщепление Т₄ и Т_з от молекулы тиреоглобулина и их поступление в кровь.

•  Недостаточность 5'-дейодиназы; встречается редко. Нарушение дейодинирования монойодтирозина и дийодтирозина в тироцитах препятствует повторному использованию йода ЩЖ.

Таким образом, наблюдается гетерогенность генетических причин ВГ. В настоящее время идентифицирован ряд точковых мутаций, проявляющихся как генокопии ВГ; часть генов картирована на аутосомных хромосомах. Например, одна из форм первичного ВГ («классическая форма») обусловлена мутацией гена, локализованного в 8q24.3.

Формы незобного гипотиреоза обусловлены мутациями генов в хромосомах 1 (1р13.1) и 14 (14q31). Йодтиреоидазная недостаточность ЩЖ связана с сегментом 2р16.1 (см. выше), а резистентность к тиреоидному гормону - с сегментом 3р25.3. Одна из форм болезни, обусловленная нарушением связывания в железе органического йода и сочетающаяся с глухотой, получила название синдром Пендреда.

Фенокопией ВГ является эндемический зоб, обусловленный дефицитом неорганического йода, поступающего в организм с пищей и водой. Эта фенокопия встречается в дефицитных по йоду (эндемичных) регионах разных стран.

Отдельно выделяют внутритиреоидные и внетиреоидные молекулярные нарушения (генетические и биохимические).

Внутритиреоидные:

•  снижение чувствительности рецепторов тиреоидной ткани к

ТТГ;

•  нарушение транспорта йода;

•  сниженная активность тиреоидной пероксидазы, в том числе замедление превращения I^- в I+ и замедление конденсации или сниженное образование перекиси водорода;

•  аномалии тиреоглобулина, в том числе нарушения: синтеза белка, секреции фолликулов, резорбции, резистентности к действию протеаз;

•  недостаточность внутритиреоидной дейодиназы и связанные с ней потери моно- и дийодтирозина с мочой.

Внетиреоидные:

•  снижение секреции и неэффективность ТТГ;

•  нарушение процессов транспорта гормонов щитовидной железы;

•  нарушение дейодирования с образованием Т₃ в периферических тканях;

•  сниженная чувствительность тканей-мишеней к Т₃ и Т₄.

•  избыточная потеря Т₃ и Т₄ из-за повышения скорости их метаболизма и экскреции.

Клинические симптомы врожденного и приобретенного гипотиреоза (помимо указанных выше признаков некомпенсированного гипотиреоза) проявляются как симптомы поражения ЦНС: замедление психической реакции в ответ на внешние раздражители, снижение способности концентрировать внимание, ухудшение памяти, вялость, сонливость, апатичность. Редко развиваются нарушение сна, повышенная возбудимость, беспокойство, но постоянны гипорефлексия, невралгии, нарушения обоняния и вкуса, парестезии.

Также отмечаются одутловатость и отеки лица и конечностей, грубый и хриплый голос, брадикардия и глухость тонов сердца, снижение систолического давления крови, анемия, замедленное дыхание, снижение аппетита, слабая перистальтика кишечника и запоры, сухость кожных покровов, ломкость и выпадение волос. Отставание в психическом развитии ведет к тяжелой идиотии. С возрастом становятся заметными задержка развития половых желез и склонность к атеросклеротическим изменениям. Специфический симптом - микседема или слизистый отек. Это экстрацеллюлярное накопление жидкости в разных тканях и органах (кожа, скелетная мускулатура, перикард и др.), а также мукополисахаридов, повышающих гидрофильность тканей.

Проблемы клинической диагностики и лечение врожденного гипотиреоза

Клиническая диагностика ВГ затруднена в первые 3 мес жизни ребенка. В этот период точная диагностика ВГ возможна не более чем в одной трети случаев (из-за скудности клинических проявлений), тогда как вероятность ДНК-диагностики ВГ в это время составляет

100%.

И хотя гипотиреоз не всегда является результатом врожденных дефектов метаболизма, его массовый неонатальный скрининг вполне возможен. Программы диагностики на первом этапе обследования (см. главу 18) - это просеивающие массовые скрининг-программы. С их помощью определяют сниженный уровень Т₄ в сыворотке крови, что обусловлено дефицитом связывающего этот гормон белка (либо гипопитуитаризмом). Вместе с тем, вероятно, что этот дефект вовсе не влияет на тиреоидную функцию ЩЖ.

Помимо гипотиреоза данный тест выявляет гипофизарную недостаточность. Иногда на первом этапе одновременно определяют уровень ТТГ, но и этот тест дает сбои, и поэтому он менее надежен.

Одновременное выявление уменьшения концентрации Т₄ в сочетании с высоким уровнем ТТГ подтверждает диагноз ВГ и является прямым показанием к клиническому обследованию новорожденного. Если выявляется низкий уровень Т₄, а уровень ТТГ соответствует норме, то следует провести повторное их определение на новой фильтровальной бумаге.

При поздней диагностике и несвоевременном лечении ВГ больные дети становятся инвалидами - у них существенно снижены возможности обучения и социальной адаптации.

С организационной точки зрения, здесь необходимо строгое соблюдение последовательности этапов массового скрининга и ряда других требований, включая:

•  тщательное пропитывание дисков на бланке с двух сторон;

•  исследование элюата крови из диска, имеющего индивидуальный штрих-код, с помощью РИА или ИФА с последующем повторным исследованием в случае положительной пробы (свыше 20 Ме/л);

•  обязательное подтверждение диагноза эндокринологом в условиях специализированного диспансера;

•  индивидуальный подбор дозы препаратов с учетом клинической и генетической гетерогенности ВГ: 80-90% случаев врожденной гипоили аплазии ЩЖ и 10-20% случаев наследственных аутосомно-рецессивных дефектов синтеза гормонов ЩЖ;

•  гормональный контроль адекватности заместительной терапии;

•  медико-генетическое консультирование семьи с оценкой генетического риска для следующего ребенка в данном браке;

•  диспансерное наблюдение и лечение больных детей и других членов семьи;

•  формирование регистра на всех выявленных больных с ВГ.

Соблюдение последовательности всех этапов и требований массового скрининга дает возможность ранней диагностики этого заболевания у 100% больных, в том числе у 90% больных детей еще на доклинической стадии.

В то же время, при отсутствии массового скрининга диагноз ВГ в ранней стадии ставится не более чем у 10% больных детей. К сожалению, массовый скрининг в России стал более или менее организованным только в последние годы.

Недостаточная организация работы по проведению массового скрининга новорожденных на ВГ приводит к поздней его диагностике и ранней инвалидизации больных детей.

Лечение ВГ проводится левотироксином в дозе 50 мкг ежедневно.

Если у беременной диагностируется диффузный токсический зоб или рак щитовидной железы, то лечение проводится радиоактивным йодом, начиная с 8-10 нед беременности. В этом случае I¹³¹ проходит через плаценту и начинает поглощаться ЩЖ плода, разрушая ее. При этом I¹³¹ может вызывать другие заболевания плода, например стеноз трахеи и гипопаратиреоз.

Лечение гипотиреоза и нефротического синдрома проводится йодидом и йодтирозином (при их потере с мочой на фоне недостаточного питания).

Лечение транзиторного первичного гипотиреоза проводится антитиреоидными средствами.

Для лечения диффузного токсического зоба у беременной применяют тионамиды (например, пропилтиоурацил), которые проходят через плаценту и блокируют синтез тиреоидных гормонов у плода.

Вместе с тем, гипотиреоз у новорожденных наблюдается даже при приеме матерью низких доз пропилтиоурацила (200-400 мг в сутки). Поскольку тионамиды быстро метаболизируются и выделяются из организма, такой гипотиреоз проходит через 1-2 нед после рождения.

Дефицит йода у матери - самая частая причина гипотиреоза у новорожденного в районах с недостатком йода в воде и пище, районах, где встречается эндемический зоб. Если ребенок не получает достаточного количества йода с пищей, гипотиреоз сохраняется и ведет к кретинизму - необратимым нарушениям физического и психического развития.

Различают две клинические формы эндемического кретинизма, которые определяются длительностью и тяжестью постнатального

гипотиреоза:

•  неврологическая форма: задержка психического развития, атаксия, нарушения походки, пирамидные симптомы, нарушения слуха и речи вплоть до глухонемоты; задержка роста наблюдается не всегда; при этой форме клинические признаки гипотиреоза часто отсутствуют или слабо выражены;

•  гипотиреоидная форма: задержка психического развития, неврологические расстройства, задержка роста и зоб; клинические признаки гипотиреоза четко выражены.

Врожденный гипотиреоз и женское бесплодие

Врожденный гипотиреоз у женщин часто приводит к ановуляторным циклам и бесплодию (см. главу 16). Поэтому частота ВГ у беременных не превышает 0,3%.

Вместе с тем, беременность у женщин, страдающих врожденным гипотиреозом, почти в 50% случаев заканчивается самопроизвольным выкидышем, который можно предотвратить заместительной терапией левотироксином, вводя его в амниотическую полость (250-500 мкг ежедневно вплоть до родов) - этот препарат уменьшает размеры зоба у плода и нормализует концентрации Т₄ и ТТГ в пуповинной крови.

ВРОЖДЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) приводит к недостаточности фермента 21-гидроксилазы, что обусловливает развитие адреногенитального синдрома (АГС), проявляющегося в трех клинических вариантах. Самая частая форма - это сольтеряющая (классическая) форма. Кроме нее, выделяют простую вирилизирующую форму и антенуированную (неклассическую) форму.

Поражаются оба пола. Манифестация АГС приходится на неонатальный период. Частота в популяции составляет у европеоидов

1: 10 000-1: 18 000.

Первичный молекулярный дефект - это точковые мутации структурного гена CYP21 (микросомальный цитохром Р₄₅₀ с21), контролирующего синтез 21-гидроксилазы. В результате наблюдается недостаточность этого фермента в коре надпочечников. Ген болезни картирован на хромосоме 6 (6р21.3) между аллелями HLA B и HLA D

в области расположения класса III HLA-комплекса гистосовместимости. Кроме того, сольтеряющая форма ассоциируется с аллелем HLA Bw60 и гаплотипами: HLA-A3, Bw47, DR7.

Наряду с геном CYP21 выделен псевдоген CYP21P - оба они находятся в тандемной дупликации с генами, кодирующими компоненты комплемента C4A-CYP21P и С4В-CYP21, что создает предпосылки для нереципрокного спаривания и неравного кроссинговера между сестринскими хроматидами в мейозе и ведет к дупликации гена (или его участка) в одной хроматиде и делеции гена в другой хроматиде (см. главу 5). Тип наследования АГС - аутосомнорецессивный.

Основные клинические и биохимические критерии диагностики

А. При сольтеряющей форме АГС:

•  «сомнительные» гениталии по мужскому типу у девочек при женском кариотипе: гипертрофия клитора, сращение больших половых губ, губно-мошоночные складки, в которых не пальпируются яички - это женский псевдогермафродитизм; паспортный пол не соответствует биологическому полу (см. главу 16);

•  преждевременное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу у мальчиков и девочек;

•  адреналовый криз; начинается с 3-12 нед жизни ребенка с его отказа от приема пищи; сопровождается рвотой, дегидратацией, спастической диареей, судорагами, летаргией и развитием гипотрофии, нередко переходит в шоковое состояние с остановкой сердца и синдромом внезапной смерти. При соответствующей терапии адреналовый криз с возрастом постепенно проходит;

•  первичная аменорея у девушек;

•  натрийурез, гипонатриемия и гипохлоремия;

•  гиперкалиемический ацидоз;

•  увеличение активности ренина в плазме;

•  у младенцев обоих полов гиперпигментация наружных гениталий;

•  высокое содержание 17-гидрооксипрогестерона в плазме крови и 17-кетостероидов в моче.

Б. При простой вирилизирующей форме АГС:

•  «сомнительные» гениталии у девочек при женском кариотипе и нормальные гениталии у мальчиков;

•  преждевременное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу у мальчиков и девочек: оволосение лобка (6 мес - 2 года жизни), оволосение подмышечных впадин (2-4 года), оволосение лица (8-14 лет), низкий тембр голоса (8-12 лет); у мальчиков иногда наблюдается эрекция в младенческом и даже раннем детском возрасте;

•  несоответствие костного возраста и роста паспортному возрасту; низкорослость у взрослых: у женщин рост 140-150 см, мужчин

145-155 см;

•  аменорея у девушек при отсутствии соответствующего лечения;

•  высокое содержание 17-гидроксипрогестерона в плазме и 17-кетостероидов в моче.

В. При неклассической форме АГС:

•  манифестация болезни в пубертатном периоде только у девочек;

•  недоразвитие молочных желез у девушек;

•  первичная и/или вторичная аменорея и поликистоз яичников;

•  оволосение по мужскому типу, включая оволосение лица;

•  высокое содержание 17-гидроксипрогестерона в плазме и 17-кетостероидов в моче.

Гетерогенность АГС. Помимо перечисленных выше вариантов синдрома, встречаются:

•  недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы - мутации структурного гена, локализованного на 1р13 (1% всех случаев);

•  недостаточность 11-бета-гидроксилазы или гипертензионная ВГКН в результате мутации структурного гена CYP11B1 митохондриального цитохрома Р₄₅₀ с11; ген картирован на 8q21-q22 и тесно сцеплен с геном CYP11B2, контролирующим синтез альдостеронсинтетазы (без неравного кроссинговера и делеций гена CYP11B1 - 5% всех случаев);

•  недостаточность 17-альфа-гидроксилазы в результате мутации структурного гена CYP17 микросомного цитохрома Р₄₅₀ с17, контролирующего синтез 17-альфа-гидроксилазы и 17, 20-лиазы; приводит к их недостаточности в коре надпочечников и гонадах; ген картирован на 10q24.3 - это крайне редкая форма синдрома;

•  недостаточность холестеролдесмолазы или липоидная ВГКН - предполагаются мутации структурного гена CYP1^ митохондриального цитохрома Р₄₅₀ scc, вызывающие сочетанную недостаточность 20-гидроксилазы, 22-гидроксилазы, 20,22-десмолазы в

коре надпочечников, яичниках, тестикулярных клетках Лейдига и плаценте (доказано только на экспериментальных моделях животных); характеризуется этнической принадлежностью (немцы, швейцарцы и японцы).

Патогенетические механизмы АГС. Связаны с блокадой 21-гидроксилазы, что ведет к нарушению гидроксилирования 17-гидроксипрогестерона, изменяющего синтез 11-деоксикортизола - это предшественник кортизола в метаболическом пути биосинтеза глюкокортикоидов, т.е. патогенез АГС связан с недостаточностью глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом нарушается конкурентная ингибиция кортизолом АКТГ, который синтезируется в передней доле гипофиза и контролируется гипоталамическим кортикотропин-рилизинг-гормоном, который также служит объектом конкурентной ингибиции кортизолом. При сольтеряющей форме АГС продукция кортизола практически не происходит. При отсутствии кортизола АКТГ непрерывно стимулирует синтез цитохромов Р₄₅₀, вовлеченных в синтез кортизола, что ведет к увеличению продукции предшественников кортизола: 17-гидрооксипрогестерона и прогестерона*, а также 17-гидрооксипрегненолона и продукта альтернативного пути метаболизма 17-гидроксипрогестерона - 21-деоксикортизола. При этом 17-гидрооксипрогестерон вызывает выведение ионов натрия и задержку ионов калия, что сопровождается потерей воды и изменением состава электролитов.

Для компенсации гиповолемии увеличивается поступление в кровь ангиотензина (вырабатывается в печени) и включается ренинангиотензин-альдостероновая система, регулирующая биосинтез минералокортикоидов. При этом юкстагломерулярные клетки почек освобождают ренин, который расщепляет ангиотензин с образованием мягкого сосудосуживающего ангиотензина I.

После этого ангиотензин-конвертирующий фермент (которым, например, богаты эндотелиальные клетки сосудов легких) отщепляет С-терминальный дипептид от ангиотензина I, продуцируя ангиотензин II, обладающий более сильным сосудосуживающим действием и стимулирующий секрецию альдостерона корой надпочечников.

Гиперсекреция АКТГ сопровождается повышенным выбросом в кровь меланоцитстимулирующего гормона, что ведет к гиперпигментации наружных гениталий.

* При простой вирилизирующей форме АГС оба эти предшественника накапливаются и метаболизируются через шунт биосинтетического пути андрогенов.

Кроме того, через метаболический путь биосинтеза половых гормонов стимулируется синтез андрогенных предшественников и тестостерона, не требующий 21-гидроксилирования.

Простая вирилизирующая форма АГС сопровождается только избыточной секрецией андрогенов: андростендиона, дигидроэпиандростерона и его сульфатированного конъюгата, синтезируемого в печени и коре надпочечников. При этом андростендион под действием 17-кетостероидредуктазы обратимо превращается в тестостерон, что определяет андрогенный эффект, а именно внутриутробную вирилизацию девочек с женским кариотипом между 6-10 нед беременности и постнатальную вирилизацию обоих полов.

У плодов мужского пола тестикулярные андрогены обеспечивают нормальную маскулинизацию, но их гиперпродукция в младенческом и раннем детском возрасте создает анаболические условия для преждевременного созревания костной ткани. У плодов женского пола гиперсекреция андрогенов тормозит формирование гипоталамогипофизарной системы, участвующей в регуляции метаболизма половых гормонов.

Лечение АГС: флудрокортизон в дозе 0,05-0,2 мг/сут плюс добавление в пищу поваренной соли или хлорида натрия до 2 г/сут. По показаниям проводятся реанимационные мероприятия с целью коррекции водно-электролитных нарушений.

Корректируют рост и «сомнительные» гениталии глюкокортикоидами, гидрокортизоном (в АКТГ-подавляющих дозах), преднизолоном, а также хирургическим путем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для онтогенеза эндокринной и экзокринной систем особое значение имеют общие с нейроонтогенезом молекулярно-генетические механизмы, обеспечивающие регуляцию экспрессии генов, контролирующих работу нейросекреторных клеток головного мозга и клеток периферических эндокринных желез, а также регулирующих нейроэндокринное влияние на соответствующие гены и их комплексы.

Механизмы регуляции экспрессии генов указывают на прямую и обратную нейроэндокринную связь, соответствующую текущим потребностям организма, условиям окружающей среды и индивидуальному отражению (запечатлению) действия факторов среды в коре больших полушарий мозга. Свидетельством такой связи служат

генетически детерминированные формы поведения человека, зависящие от уровня возбуждения ЦНС (страх, испуг, оборона, бегство, погоня и др.).

Кроме того, показана тесная корреляционная связь между экспрессией генов (содержанием мРНК) в нейронах, синтезом гормонов и уровнем метаболизма в клетках эндокринных и экзокринных желез при возбуждении и торможении нервной системы. Соответствующими примерами служат: сенсорная стимуляция, обучение, длительная тренировка, физическое напряжение и другие воздействия на ЦНС, повышающие ее возбудимость и увеличивающие экспрессию генов в нервной ткани и синтез гормонов в эндокринных и экзокринных железах. Иными словами, нервное возбуждение влияет на активность генов и всего генотипа, и его медиаторами являются специфические индукторы генной активности, или гормоны. В качестве одного из заключительных примеров рассмотрим эмоциональный стресс. В общем виде эта реакция приводит к ускоренному привлечению энергетических ресурсов организма при внезапно возникших (кризисных для него) ситуациях, требующих быстрой адаптации. Стрессовый сигнал поступает из анализаторных отделов мозга в гипоталамус, от него идет в гипофиз, который мгновенно реагирует выбросом в кровь собственных гормонов. Далее идут разные молекулярные пути (эндокринные оси), зависящие от внезапности и мощности воздействия факторов среды, обусловливающие быструю (или медленную) стимуляцию генной активности (через гормоны щитовидной железы, гормоны надпочечников и СТГ) в клетках и тканях рабочих органов и вызывающие адекватные ответные реакции.

Проведенные в последние годы молекулярно-генетические исследования свидетельствуют, что действие гормонов человека ведет к изменениям генной экспрессии в его нейронах, в которых нарушается частота рекомбинаций, экспрессивность и пенетрантность генов, наблюдается индукция доминантных аллелей генов, т.е. активность генома нервной системы существенно возрастает, и, что особенно важно, эти изменения наследуются.

Таким образом, между активностью мозговой ткани и активностью экспрессирующихся в ней генов существует прямая и обратная связь, и ключевая роль здесь принадлежит стрессовым механизмам регуляции наследственной изменчивости.

В целом эмоциональный стресс модифицирует (интегрирует) генный, биохимический, биофизический, гормональный, метаболиче-

ский, нервный и психический уровни функционирования организма, и наблюдаемая при этом генетическая и биохимическая изменчивость структур и функций головного мозга влияет на индивидуальную изменчивость психического состояния и поведения человека. Следовательно, молекулярно-генетические причины и механизмы различий в индивидуальной психике человека заключаются в особенностях строения и функционирования его генотипа. Например, люди с наследственно обусловленным снижением уровня моноаминоксидазы (МАО), эндофинов и половых гормонов склонны к рисковому поведению, т.е. у них можно обнаружить генетически обусловленные индивидуальные психологические особенности. Данное научное направление получило название - биохимия мозга. Эта наука изучает общие закономерности метаболизма, происходящие в ЦНС и эндокринной системе. Несомненно, что биохимии (протеомике) мозга как науке принадлежит ближайшее будущее.